專利名稱：基于易吸濕性輔料的固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種藥物制備技術(shù)領(lǐng)域的制劑，具體是一種基于易吸濕性輔料的 固體制劑。
背景技術(shù)：
藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定性系指藥物在體外的穩(wěn)定性。 藥物若分解變質(zhì)，不僅可使藥效降低，有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對保 證制劑安全有效是非常重要的。藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，其降解反應(yīng)也不一樣，水解和氧 化是藥物降解的兩個(gè)主要途徑。其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)在某些藥物中也有發(fā)生。水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要包括酯類(包括內(nèi)酯)、酰 胺類(包括內(nèi)酰胺)等。鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸、鹽酸丁卡因、普魯本辛、硫酸阿托品的 水解屬于酯類藥物的水解；辛伐他汀、硝酸毛果蕓香堿的水解屬于內(nèi)酯的水解，這類藥物由 于酯分子中的氧負(fù)電性比碳大，故酰基被極化，親核性試劑0H_反應(yīng)，使反應(yīng)發(fā)生。巴比妥類、對乙酰氨基酚的水解屬于酰胺類藥物的水解，這類藥物水解后生成酸 和胺。固體制劑作為藥物制劑的一種又有其特點(diǎn)系統(tǒng)不均勻性，如片劑、膠囊劑，每片 之間含量不完全相同，因而分析結(jié)果難以重現(xiàn)；這些劑型又是多相系統(tǒng)，常包括氣相(空氣 和水)、液相(吸附的水分)和固相，當(dāng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，這些相的組成和狀態(tài)都能夠發(fā)生變化。 特別是水分的存在，對實(shí)驗(yàn)造成很大的困難，因水分對穩(wěn)定性影響很大。這些特點(diǎn)對于含易 水解藥物固體制劑的穩(wěn)定性來說更為不利。經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的檢索發(fā)現(xiàn)，中國專利公告號(hào)為CN1951501A，公告日為2006年 9月29日，記載了一種“可防止水解的鹽酸甲氯芬酯藥物組合物”，該技術(shù)包括活性成分鹽 酸甲氯芬酯、藥用輔料、潤滑劑以及穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑能夠使藥物保持弱酸性。但是上述防 止鹽酸甲氯芬酯水解的方法若推廣至其它固體制劑則存在以下問題在酸性條件，某些藥 物水解會(huì)加速，因?yàn)樗釋τ谒饩哂写呋饔?，就起不到防止固體制劑中易水解藥物水解 的作用。中國專利公告號(hào)為CN 1994296A，公告日為2007年7月11日，專利名稱為一種 含有辛伐他汀的藥物制劑，該專利提及如下內(nèi)容一種含有辛伐他汀的藥物制劑，通過添加 占制劑總量9 %-12 %的有機(jī)酸作為酸性pH調(diào)節(jié)劑，可使藥物制劑水溶液的pH較佳地處于 2. 5-3. 2范圍。通過同抗氧劑等其它輔料合并應(yīng)用可有效抑制辛伐他汀的氧化過程，制得穩(wěn) 定性較現(xiàn)有制劑更佳的藥物制劑。但是上述辛伐他汀制劑的制備仍存在至少三點(diǎn)不足① 沒有考慮藥物由于水解而引起的含量下降；②采用的是濕法制粒、壓片工藝，該工藝主要需 參與制粒、烘干，而辛伐他汀原料對熱不穩(wěn)定，采用該工藝會(huì)引起含量下降；③在制粒過程 中大量使用了有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑的揮發(fā)可能對藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種基于易吸濕性輔料的固體制劑，利用添加易吸濕性輔料的方法可以解決這一問題，減少易吸濕性藥物與水分的接觸，從而 降低固體制劑中易水解藥物的水解。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明的組分及含量為活性成分1 10%、 易吸濕性輔料0. 1 60%、抗氧劑0. 1 2.0%、賦形劑40 75%、崩解劑2 10%、粘合 劑1 10%和潤滑劑0. 5 3%。所述的活性成分包括鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸、鹽酸丁卡因、辛伐他汀、普魯本 辛、硫酸阿托品、氯霉素、青霉素、巴比妥、對乙酰氨基酚、維生素B或安定等。所述的易吸濕性輔料為甘露醇、山梨醇、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚維酮、海藻酸鈉或檸檬酸中的 一種或多種；優(yōu)選山梨醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或檸檬酸中的一種或多種。所述的賦形劑為乳糖、白糖、麥芽糖、甘露醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、玉米淀粉、大米淀 粉、小麥淀粉、微晶纖維素、粉末纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素、羧 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、滑石、輕質(zhì)硅酸酐或磷酸鈣中的一種或其組合；優(yōu)選出選自 糖、淀粉、纖維素、乳糖、白糖、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素 或低取代度羥丙基纖維素中的一種或其組合。所述的崩解劑為結(jié)晶纖維素、粉末纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基 纖維素、羥丙基纖維素鈣、玉米淀粉、α化淀粉、部分α化淀粉、羥丙基淀粉、羥甲基淀粉鈉 或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或其組合。所述的粘合劑為甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素、結(jié)晶纖維、α化淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈淀粉、糊精、阿拉伯膠 或明膠中的一種或其組合。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬化油、蔗糖脂肪酸酯或聚乙二醇中的一種 或其組合。所述的固體制劑為片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑。本劑量條件下添加易吸濕性輔料中的一種或幾種對固體制劑中易吸濕性藥物能 產(chǎn)生明顯的保護(hù)作用，使固體制劑中易吸濕性藥物的水解明顯降低。
具體實(shí)施例方式下面對本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明，本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行 實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施 例。實(shí)施例1本實(shí)施例組分及其質(zhì)量百分比為辛伐他汀5%、ΒΗΑ0. 5%、乳糖60. 5%、微晶纖 維素28%、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5%以及硬脂酸鎂1%。其中辛伐他汀的量是5mg、10mg、20mg或40mg。本實(shí)施例制備方法包括以下步驟(1)稱取BHA放入玻璃研缽中，逐漸加入乳糖采用倍研法混合均勻，并過60目篩得 到混合料①；(2)然后稱取處方量的辛伐他汀放入玻璃研缽中，然后加入上述混合料①采用倍
4研法混合，得到混合料②；(3)稱取與上述混合料②等量的乳糖，與混合料②混合均勻，并過20目篩得到混 合料③；(4)將混合料③與剩余的乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉于混合機(jī)中混合 均勻，再加入硬脂酸鎂混合均勻，壓制成片。實(shí)施例2本實(shí)施例組分及其質(zhì)量百分比為辛伐他汀5. 1%, ΒΗΑ0. 3%、乳糖59. 7%、微晶 纖維素30. 8%、山梨醇5. 2%以及硬脂酸鎂0. 9%。其中辛伐他汀的量是5mg、10mg、20mg或40mg。本實(shí)施例制備方法包括以下步驟(1)稱取BHA放入玻璃研缽中，逐漸加入乳糖采用倍研法混合均勻，并過60目篩得 到混合料①；(2)然后稱取處方量的辛伐他汀放入玻璃研缽中，然后加入上述混合料①采用倍 研法混合，得到混合料②；(3)稱取與上述混合料②等量的乳糖，與混合料②混合均勻，并過20目篩得到混 合料③；(4)將混合料③與剩余的乳糖、微晶纖維素、山梨醇于混合機(jī)中混合均勻，再加入 硬脂酸鎂混合均勻，壓制成片。實(shí)施例3本實(shí)施例組分及其質(zhì)量百分比為辛伐他汀4. 8%、ΒΗΑ0. 4%、乳糖58. 6%、微晶 纖維素30%、微晶纖維素30%、檸檬酸5. 2%以及硬脂酸鎂1%。其中辛伐他汀的量是5mg、10mg、20mg或40mg。本實(shí)施例制備方法包括以下步驟(1)稱取BHA放入玻璃研缽中，逐漸加入乳糖采用倍研法混合均勻，并過60目篩得 到混合料①；(2)然后稱取處方量的辛伐他汀放入玻璃研缽中，然后加入上述混合料①采用倍 研法混合，得到混合料②；(3)稱取與上述混合料②等量的乳糖，與混合料②混合均勻，并過20目篩得到混 合料③；(4)將混合料③與剩余的乳糖、微晶纖維素、檸檬酸于混合機(jī)中混合均勻，再加入 硬脂酸鎂混合均勻，壓制成片。實(shí)施例4本實(shí)施例組分及其質(zhì)量百分比為辛伐他汀4. 9%、ΒΗΑ0. 5%、乳糖58. 5%、微晶 纖維素25. 1 %、檸檬酸2%、山梨醇8%以及硬脂酸鎂1 %。其中辛伐他汀的量是5mg、10mg、20mg或40mg。本實(shí)施例制備方法包括以下步驟(1)稱取BHA放入玻璃研缽中，逐漸加入乳糖采用倍研法混合均勻，并過60目篩得 到混合料①；(2)然后稱取處方量的辛伐他汀放入玻璃研缽中，然后加入上述混合料①采用倍
5研法混合，得到混合料②；(3)稱取與上述混合料②等量的乳糖，與混合料②混合均勻，并過20目篩得到混 合料③；(4)將混合料③與剩余的乳糖、微晶纖維素、檸檬酸及山梨醇于混合機(jī)中混合均 勻，再加入硬脂酸鎂混合均勻，壓制成片。實(shí)施例5本實(shí)施例組分及其質(zhì)量百分比為辛伐他汀5. 1%, ΒΗΑ0. 3%、乳糖60. 3%、微晶 纖維素25 %、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5. 1 %、山梨醇3. 3 %以及硬脂酸鎂0.9%。其中辛伐他汀的量是5mg、10mg、20mg或40mg。本實(shí)施例制備方法包括以下步驟(1)稱取BHA放入玻璃研缽中，逐漸加入乳糖采用倍研法混合均勻，并過60目篩得 到混合料①；(2)然后稱取處方量的辛伐他汀放入玻璃研缽中，然后加入上述混合料①采用倍 研法混合，得到混合料②；(3)稱取與上述混合料②等量的乳糖，與混合料②混合均勻，并過20目篩得到混 合料③；(4)將混合料③與剩余的乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及山梨醇于混合 機(jī)中混合均勻，再加入硬脂酸鎂混合均勻，壓制成片。比較例本實(shí)施例組分及其質(zhì)量百分比為辛伐他汀5%、ΒΗΑ0. 5%、乳糖65. 5%、微晶纖 維素28%以及硬脂酸鎂1%。其中辛伐他汀的量是5mg、10mg、20mg或40mg。本實(shí)施例制備方法包括以下步驟(1)稱取BHA放入玻璃研缽中，逐漸加入乳糖采用倍研法混合均勻，并過60目篩得 到混合料①；(2)然后稱取處方量的辛伐他汀放入玻璃研缽中，然后加入上述混合料①采用倍 研法混合，得到混合料②；(3)稱取與上述混合料②等量的乳糖，與混合料②混合均勻，并過20目篩得到混 合料③；(4)將混合料③與剩余的乳糖、微晶纖維素于混合機(jī)中混合均勻，再加入硬脂酸鎂 混合均勻，壓制成片。試驗(yàn)例取實(shí)施例1、2、4及比較例1中的的辛伐他汀片，至于稱量瓶中，將稱量瓶放置在干 燥器內(nèi)，在25°C相對濕度90 士 1 %條件下放置十天，在第1天、5天、10天采用高效液相色譜 法分別檢測辛伐他汀片劑中辛伐他汀水解產(chǎn)物辛伐他汀酸的含量。(1)在實(shí)驗(yàn)第1天和第5天，實(shí)施例1、2、4的辛伐他汀片劑與比較例1相比辛伐他 汀水解產(chǎn)物辛伐他汀酸含量差別很小(< 0. 05% )；(2)在第10天實(shí)施例1、2、4的辛伐他汀片劑與比較例1相比，辛伐他汀酸含量明 顯降低，特別是實(shí)施例4和2的辛伐他汀片劑中辛伐他汀酸的含量與比較例1中辛伐他汀酸的含量相比降低了 25%和29%，實(shí)施例1的辛伐他汀片劑中辛伐他汀酸含量與比較例1 中辛伐他汀酸含量相比降低了 10%。 通過試驗(yàn)實(shí)施例1說明在本發(fā)明方法劑量條件下添加易吸濕性輔料中的一種或 幾種對固體制劑中易吸濕性藥物能產(chǎn)生明顯的保護(hù)作用，使固體制劑中易吸濕性藥物的水 解明顯降低。
權(quán)利要求
一種基于易吸濕性輔料的固體制劑，其特征在于，其組分及含量為活性成分1～10％、易吸濕性輔料0.1～60％、抗氧劑0.1～2.0％、賦形劑40～75％、崩解劑2～10％、粘合劑1～10％和潤滑劑0.5～3％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于易吸濕性輔料的固體制劑，其特征是，所述的活性成分 包括鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸、鹽酸丁卡因、辛伐他汀、普魯本辛、硫酸阿托品、氯霉素、 青霉素、巴比妥、對乙酰氨基酚、維生素B或安定。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于易吸濕性輔料的固體制劑，其特征是，所述的易吸濕性 輔料為甘露醇、山梨醇、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低 取代羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚維酮、海藻酸鈉或檸檬酸中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的基于易吸濕性輔料的固體制劑，其特征是，所述的易吸濕 性輔料為山梨醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或檸檬酸中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于易吸濕性輔料的固體制劑，其特征是，所述的賦形劑為 乳糖、白糖、麥芽糖、甘露醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、玉米淀粉、大米淀粉、小麥淀粉、微晶纖維 素、粉末纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維 素鈣、滑石、輕質(zhì)硅酸酐或磷酸鈣中的一種或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的基于易吸濕性輔料的固體制劑，其特征是，所述的賦形劑 為糖、淀粉、纖維素、乳糖、白糖、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維 素或低取代度羥丙基纖維素中的一種或其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于易吸濕性輔料的固體制劑，其特征是，所述的崩解劑為 結(jié)晶纖維素、粉末纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基纖維素鈣、 玉米淀粉、α化淀粉、部分α化淀粉、羥丙基淀粉、羥甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中 的一種或其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于易吸濕性輔料的固體制劑，其特征是，所述的粘合劑為 甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結(jié)晶纖維、 α化淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈淀粉、糊精、阿拉伯膠或明膠中的一種或其組I=I O
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于易吸濕性輔料的固體制劑，其特征是，所述的潤滑劑為 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬化油、蔗糖脂肪酸酯或聚乙二醇中的一種或其組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于易吸濕性輔料的固體制劑，其特征是，所述的固體制劑 為片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑。
全文摘要
一種藥物制備技術(shù)領(lǐng)域的基于易吸濕性輔料的固體制劑，其組分及含量為活性成分1～10％、易吸濕性輔料0.1～60％、抗氧劑0.1～2.0％、賦形劑40～75％、崩解劑2～10％、粘合劑1～10％和潤滑劑0.5～3％。本發(fā)明利用添加易吸濕性輔料的方法可以解決這一問題，減少易吸濕性藥物與水分的接觸，從而降低固體制劑中易水解藥物的水解。
文檔編號(hào)A61K47/12GK101978953SQ201010501550
公開日2011年2月23日 申請日期2010年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月11日
發(fā)明者沈園園, 郭冬薇, 郭圣榮, 陳偉巒 申請人:上海交通大學(xué)