專(zhuān)利名稱(chēng)：一種伊潘立酮藥物口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥配制品技術(shù)領(lǐng)域，具體為伊潘立酮口服制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著社會(huì)的發(fā)展，人們的生活工作的壓力越來(lái)越大，越來(lái)越多的人受到精神類(lèi)疾病的困擾，給社會(huì)以及家庭帶來(lái)極大地負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球約有4億人患有不同程度的精神類(lèi)疾病，這種疾病已經(jīng)成為世界十大疾病種類(lèi)之首。精神類(lèi)疾病已經(jīng)和心腦血管、呼吸系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤一樣，成為我國(guó)幾大高發(fā)病癥之一。據(jù)調(diào)查了解，我國(guó)精神病患者約有1600萬(wàn)人，精神類(lèi)疾病的發(fā)病率在國(guó)內(nèi)呈上升趨勢(shì)，每年約有25萬(wàn)人死于自殺。精神分裂癥是精神疾病中患病率最高的一種，城市的發(fā)病率明顯高于農(nóng)村。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)精神分裂癥患病率達(dá)6. 55%，患者有780萬(wàn)之多。精神分裂癥是一種以精神活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)環(huán)境相脫離，認(rèn)知過(guò)程、情感過(guò)程、意志過(guò)程互不協(xié)調(diào)、相互分裂的特征性癥狀為突出表現(xiàn)，并且伴有幻覺(jué)、妄想、緊張綜合征等在一定程度上也反映“分裂”特征的其他癥狀的精神病?？咕穹至寻Y藥物(下稱(chēng)抗精分藥物)的市場(chǎng)經(jīng)過(guò)多年的開(kāi)發(fā)，已經(jīng)相當(dāng)成熟。2006年，抗精分藥物在全球市場(chǎng)的銷(xiāo)售額達(dá)162億美元，成為全球第五大治療藥物類(lèi)別。目前，抗精神病用藥的“非典型化”日趨明顯，截至2008年，全球共有13只非典型抗精神病藥物上市，其中有7只已在中國(guó)上市，分別是已上市多年的氯氮平和新近上市的帕潘立酮，以及奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齊拉西酮。在我國(guó)，近年來(lái)非典型抗精神病藥物已成為臨床一線(xiàn)用藥，利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑和齊拉西酮五大品種的銷(xiāo)售額已占國(guó)內(nèi)抗精神病處方藥物市場(chǎng)的95%，這5大品種在2008年均跨入“重磅炸彈” 級(jí)別，2008年全球年銷(xiāo)售額分別達(dá)46. 9億、34. 4億、44. 5億、21. 5億和10. 1億美元。在國(guó)內(nèi)，5大品種樣本醫(yī)院銷(xiāo)售總額也達(dá)到2. 876億元，占抗精神病藥市場(chǎng)的96. 6%，而5大品種2008年73. 6%的年增長(zhǎng)率也成為抗精神病藥物高速增長(zhǎng)的首要因素。不過(guò)，盡管藥物的安全性已大幅提高，但現(xiàn)有的非典型精神病藥物依然存在一些問(wèn)題，如很難根治疾病、需要長(zhǎng)期甚至終身服藥、對(duì)于重度精神疾病藥物效果欠佳、停藥容易復(fù)發(fā)等等，因此，業(yè)界期待精神病藥物新劑型、新靶點(diǎn)等的研究能有更大的突破。伊潘立酮(Iloperidone)是治療精神分裂癥的第一個(gè)基因靶向性藥物，伊潘立酮進(jìn)行了 35個(gè)III 期臨床研究，總數(shù)超過(guò)3000人，III期臨床研究證實(shí)伊潘立酮有很好的療效。開(kāi)發(fā)此藥將帶來(lái)良好的經(jīng)濟(jì)效益和市場(chǎng)前景。伊潘利酮是介于白色或類(lèi)白色的結(jié)晶性粉末，結(jié)構(gòu)式如下r^o、分子式=C24H27FN2O4,分子量426. 48，不能溶于水，極微溶于0. lmol/1鹽酸，易溶解于氯仿，乙醇，甲醇，乙腈。由于伊潘立酮的化學(xué)性質(zhì)限定了伊潘立酮不能立即起效，溶出比較難以解決，極大地限制了伊潘立酮生物利用度，目前上市的制劑為在美國(guó)上市的普通片劑，規(guī)格分別為lmg、ang、^ig、6mg、8mg、10mg、iaiig，發(fā)明人經(jīng)過(guò)對(duì)上市制劑進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn)該制劑溶出非?？欤梢?jiàn)國(guó)外已經(jīng)解決了溶出困難這一難題，針對(duì)國(guó)內(nèi)的原料藥，發(fā)明人通過(guò)嘗試，根據(jù)國(guó)外上市制劑的輔料是乳糖一水和物、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂，采取羥丙甲纖維素，濕法制粒，進(jìn)行普通的工藝壓片，外觀良好，但是根本無(wú)法達(dá)到其溶出快的要求?？赡?chē)?guó)外上市制劑已經(jīng)采取了特殊的工藝，只是根本未體現(xiàn)出來(lái)。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮镃N201010184547. 3 (名稱(chēng)一種伊潘立酮藥物組合物及其制備方法，申請(qǐng)人北京德眾萬(wàn)全醫(yī)藥科技有限公司，中請(qǐng)日2010年5月27日)的專(zhuān)利申請(qǐng)文件中也提到為了改善溶出效果，提到了微粉化處理伊潘立酮原料的方法增加溶出，限定的伊潘立酮原料粒徑范圍為75微米以下，也就是200目以下。經(jīng)發(fā)明人實(shí)驗(yàn)，一般的粉碎都可以達(dá)到200目以下這個(gè)粒徑，采取專(zhuān)利申請(qǐng)CN201010184547. 3中的方法，將粒徑微粉化至75微米以下，并且按照專(zhuān)利申請(qǐng)文件中體現(xiàn)的最佳實(shí)施例進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，對(duì)結(jié)果進(jìn)行了考察，即使是在制劑中加入了助溶劑，結(jié)果并沒(méi)有達(dá)到上市制劑相應(yīng)的溶出效果，而且該發(fā)明的溶出檢測(cè)方法同美國(guó)FDA網(wǎng)上注明的方式不 致，所以溶出釋放結(jié)果同上市制劑不能表現(xiàn)為一致性，專(zhuān)利申請(qǐng)CN201010184547.3中的溶出考察方法采用溶劑量更多，幾乎為美國(guó) FDA網(wǎng)上表明的美國(guó)上市制劑溶出檢測(cè)方法中溶劑的一倍，而且轉(zhuǎn)速更快，因此專(zhuān)利申請(qǐng) CN201010184547. 3的溶出結(jié)果盡管在其專(zhuān)利中體現(xiàn)比較好，但是如果在同等檢測(cè)條件下比較根本無(wú)法與上市制劑溶出曲線(xiàn)一致，而且經(jīng)本發(fā)明證實(shí)，其相對(duì)上市制劑溶出曲線(xiàn)更慢。為了達(dá)到和國(guó)外上市制劑接近的溶出效果，發(fā)明人采取了對(duì)原料伊潘立酮進(jìn)行特殊處理的方式，利用高壓氣流粉碎對(duì)原料藥進(jìn)行了氣流粉碎的方式，同時(shí)篩選出一個(gè)最合適的粒徑分布，使伊潘立酮原料藥粒徑分布更小，然后按照普通的制劑工藝制粒壓片或者灌膠囊，從而極大地解決了這一難題，在不加任何助溶劑的情況下，經(jīng)過(guò)同國(guó)外上市制劑對(duì)比，達(dá)到了和上市制劑最接近的釋放效果，溶出曲線(xiàn)接近，使生物利用度大大提高，在臨床應(yīng)用上達(dá)到了和上市制劑接近的效果。本發(fā)明的工藝簡(jiǎn)單，易于放大，適合規(guī)?；a(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種溶出釋放快，制備工藝簡(jiǎn)單，適合精神分裂病人服用的藥物制劑，主要為片劑以及硬膠囊，克服了溶出釋放慢、生物利用度低的問(wèn)題，不僅溶出迅速，生物利用度高，而且適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明所述伊潘立酮藥物口服制劑包含90%粒徑在25微米以下，99%粒徑在45 微米以下的伊潘立酮。
本發(fā)明中所述伊潘立酮藥物口服制劑的劑型為片劑或硬膠囊。本發(fā)明中所述的伊潘立酮藥物口服制劑的成分和質(zhì)量配比為伊潘立酮0. 2% 20%、填充劑10 96%崩解劑0. 1 10%、潤(rùn)滑劑0 3%、助流劑0 3%、粘和劑0 10%。進(jìn)一步地，所述填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、羥丙纖維素中的一種或者幾種的組合物。所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、富馬酸硬脂酸、滑石粉中的一種或者兩種。所述助流劑為微粉硅膠。所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的組合物。所述粘和劑為羥丙甲纖維素、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉中的一種。本發(fā)明所述伊潘立酮藥物口服制劑的溶出完全時(shí)間為30秒 15分鐘。目前伊潘立酮世界范圍內(nèi)上市的制劑為普通片劑，在美國(guó)上市的是商品名為 “FANAPT“的普通圓片，規(guī)格分別為lmg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg。經(jīng)過(guò)本發(fā)明人對(duì)上市12mg規(guī)格制劑進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn)，該上市制劑的溶出非常迅速，2分鐘就能達(dá)到60%釋放，15 分鐘就能達(dá)到完全溶出，在臨床應(yīng)用上有很好的療效，而這些好的療效和該上市制劑的溶出迅速、生物利用度高有很大的關(guān)系。單純地依靠輔料的幫助完全不能解決溶出緩慢的問(wèn)題，為了解決這一問(wèn)題，我們采用了將伊潘立酮原料通過(guò)高壓氣流粉碎進(jìn)行微粉化，并且篩選出最合適的粒徑分布范圍90%在25微米以下，99%在45微米以下，從而極大的改善了制劑的溶出以及溶出速度。然后按如下的工藝進(jìn)行操作將處理過(guò)的微粉化原料稱(chēng)取處方量，再加入處方量的填充劑、崩解劑混合均勻，加入粘和劑進(jìn)行濕法制粒，再加入處方量的潤(rùn)滑劑、助流劑混合均勻后進(jìn)行壓片或者灌膠囊，在壓片的工藝中也可采取不制顆粒直接壓片，在制備顆粒的過(guò)程中也可采取崩解劑內(nèi)外分加的方式進(jìn)行壓片。經(jīng)本發(fā)明人查詢(xún)，中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN201010184547. 3中為了改善溶出效果，也提到了微粉化處理伊潘立酮原料的方法增加溶出，其限定的伊潘立酮原料粒徑范圍為75微米以下，也就是200目以下。經(jīng)發(fā)明人實(shí)驗(yàn)證實(shí)，一般的粉碎都可以達(dá)到200目以下這個(gè)粒徑， 而采取CN201010184547. 3中的方法，將粒徑微粉化至75微米以下，并且按照專(zhuān)利中體現(xiàn)的最佳實(shí)施例進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，即使是在制劑中加入了助溶劑，結(jié)果并沒(méi)有達(dá)到上市制劑相應(yīng)的溶出效果(見(jiàn)附表1)。而且經(jīng)發(fā)明人證實(shí)，將原料微粉化，若以粒徑分布90%在25微米以上的伊潘立酮原料制備的制劑，即使加入助溶劑，也同樣不能達(dá)到同已上市制劑接近的溶出速率。為了達(dá)到同上市制劑相似的溶出效果，本發(fā)明將原料進(jìn)行了特殊高壓氣流化處理，并且篩選了粒徑范圍為90%為25微米以下，99%在45微米以下的伊潘立酮作為制劑的活性成分。為了證實(shí)本發(fā)明中制得的伊潘立酮口服制劑能達(dá)到理想的效果，對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)的主要依據(jù)為溶出釋放的考察。經(jīng)發(fā)明人查詢(xún)，在美國(guó)上市的片劑，通過(guò)在FDA網(wǎng)上的申報(bào)資料顯示，該制劑的溶出方法為根據(jù)中國(guó)藥典2010版版第二部附錄XC溶出測(cè)定法第二法，以500ml，0. INHCl為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，其中規(guī)格在4mg以下的以 100ml, 0. INHCl為溶出介質(zhì)轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，分別在2分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘取樣進(jìn)行溶出曲線(xiàn)的考察。由于CN201010184547. 3中各個(gè)實(shí)施例溶出檢測(cè)方法為以900ml，0. INHCl為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分，溶劑更多，轉(zhuǎn)速度更快，盡管在此檢測(cè)方法中能基本釋放，但是按照美國(guó)上市制劑的檢測(cè)方法就顯得有些慢了。為了盡可能的與上市制劑一致，本發(fā)明人購(gòu)買(mǎi)了上市制劑“FANAPT”12mg規(guī)格的圓片進(jìn)行對(duì)比，通過(guò)對(duì)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施例同上市制劑以及中國(guó)專(zhuān)利CN201010184547. 3 中溶出最迅速的實(shí)施例6以及CN201010184547. 3中該發(fā)明人參照上市制劑處方的實(shí)施例 1以進(jìn)行了溶出曲線(xiàn)的對(duì)比。結(jié)果見(jiàn)附表1。同時(shí)對(duì)片劑的外觀以及膠囊外觀、顆粒流動(dòng)性、含量均勻度進(jìn)行了綜合考察，按以下標(biāo)準(zhǔn)確定外觀的好壞外觀主要從表面光潔度、碎脆度等來(lái)綜合考慮優(yōu)為++++、良為+++、一般為++、差為+結(jié)果表明本發(fā)明組合物外觀能達(dá)到要求，并且極大的改善了伊潘立酮口服制劑的溶出速率，經(jīng)過(guò)對(duì)比溶出曲線(xiàn)和上市制劑基本一致，比中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN201010184547. 3 中體現(xiàn)的各個(gè)實(shí)施例的溶出更迅速，使得藥物在體內(nèi)迅速起效，讓臨床效果變得更好。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于25微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料1. 2克、一水乳糖220克、微晶纖維素110克、交聯(lián)聚維酮12克混合均勻，加入5%羥丙甲纖維素適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂2克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片，壓力控制在4. 5kg 10kg，每片約:350mg。硬度:7.2kg外觀++++實(shí)施例2將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于25微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料1. 2克、淀粉150克、微晶纖維素180克、羧甲基淀粉鈉18克混合均勻，加入濃度為10%淀粉漿適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂4克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片，壓力控制在4. 5kg 10kg，每片約:356mg。硬度5.8kg外觀+++實(shí)施例3將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于25微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料0. 6克、乳糖60克、微晶纖維素100克、交聯(lián)聚維酮3克混合均勻，加入濃度為5% (W/V)羥丙甲纖維素水溶液適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂4克混合均勻，壓片，壓力控制在4. 5kg 10kg，每片約 170mg。硬度9·Ikg外觀++++實(shí)施例4
將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于25微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料1. 2克、羥丙纖維素100克、 微晶纖維素110克、淀粉10克、交聯(lián)聚維酮10克混合均勻，加入濃度為5% (W/V)聚維酮乙醇溶液，適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂6克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片，壓力控制在4. 5kg 10kg，每片約236mg。硬度6·5kg外觀+++實(shí)施例5將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于25微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料1. 2克、甘露醇20克、淀粉20 克、微晶纖維素180克、交聯(lián)聚維酮12克混合均勻，加入濃度為5% (W/V)羥丙甲纖維素水溶液適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂2克、微粉硅膠2克混合均勻， 壓片，壓力控制在4. 5kg 10kg，每片約239mg。硬度6.4kg外觀++實(shí)施例6將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于5微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料1. 2克、淀粉20克、微晶纖維素250克、交聯(lián)聚維酮10克混合均勻，加入濃度為5% (W/V)羥丙甲纖維素適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂2克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片，壓力控制在 4. 5kg 10kg，每片約 286mg。硬度6.Okg外觀++實(shí)施例7將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于25微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料1. 2克、一水乳糖220克、微晶纖維素110克、交聯(lián)聚維酮12克混合均勻，加入濃度為5% (W/V)羥丙甲纖維素水溶液適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入滑石粉6克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片，壓力控制在4. 5kg 10kg，每片約35ang。硬度6.7kg外觀+++實(shí)施例8將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于25微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料0. 1克、乳糖2克、微晶纖維素30克、交聯(lián)聚維酮1克混合均勻，加入適量水或者乙醇作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂0. 16克、微粉硅膠0. 16克混合均勻，壓片，壓力控制在4. 5kg 10kg，每片約35mg。硬度6. 5外觀+++
實(shí)施例9將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于25微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料0. 1克、一水乳糖100克、微晶纖維素50克、交聯(lián)聚維酮5克混合均勻，加入濃度為5% (W/V)羥丙甲纖維素水溶液適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂1克、微粉硅膠1克混合均勻，灌膠囊， 每粒約158mg。外觀+++實(shí)施例10將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于25微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料1. 2克、淀粉220克、微晶纖維素110克、交聯(lián)聚維酮12克混合均勻，混合均勻后干法制顆粒，再加入硬脂酸鎂2克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片，壓力控制在4. 5kg 10kg，每片約348mg。硬度5·8kg外觀++實(shí)施例11將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于25微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料1. 2克、淀粉50克、微晶纖維素210克、交聯(lián)聚維酮5克混合均勻，混合均勻后加入硬脂酸鎂10克、微粉硅膠5克混合均勻，直接壓片，壓力控制在4. 5kg 10kg，每片約282mg。硬度6·7kg外觀++實(shí)施例12將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于25微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料1. 2克、一水乳糖220克、微晶纖維素110克、交聯(lián)聚維酮4克混合均勻，加入濃度為5%羥丙甲纖維素適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入交聯(lián)聚維酮3g、硬脂酸鎂2克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片， 壓力控制在4. 5kg 10kg，每片約339mg。硬度7·5kg外觀+++實(shí)施例13將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于25微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料1. 2克、一水乳糖220克、微晶纖維素110克、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10克混合均勻，加入濃度為10% (W/V)淀粉漿適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂4克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片，壓力控制在4. 5kg 10kg，每片約346mg。硬度6·3kg外觀++++實(shí)施例14將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于15微米，99%以上
8小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料1. 2克、乳糖3克、微晶纖維素40克、交聯(lián)聚維酮1克混合均勻，加入濃度為5% (W/V)羥丙甲纖維素作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂0. 16克、微粉硅膠0. 16克混合均勻，壓片，壓力控制在 4. 5kg IOkg,每片約 46mg。硬度9.Okg外觀++實(shí)施例I5將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于25微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料1. 2克、一水乳糖200克、淀粉20克、微晶纖維素110克、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10克混合均勻，加入濃度為5% (W/V)羥丙甲纖維素水溶液適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入滑石粉4克、富馬酸硬脂酸1克、微粉硅膠1克混合均勻，壓片，壓力控制在4. 5kg 10kg，每片約346mg。硬度6·6kg外觀++++實(shí)施例I6將伊潘立酮原料經(jīng)過(guò)氣流粉碎，使粒徑分布范圍90%以上小于5微米，99%以上小于45微米，備用。按1000片量稱(chēng)取處理過(guò)的伊潘立酮原料0. 1克、乳糖3克、微晶纖維素30克、交聯(lián)聚維酮3克混合均勻，加入乙醇作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入富馬酸硬脂酸0. 32克混合均勻，壓片，壓力控制在4. 5kg 10kg，每片約38mg。硬度6·7kg外觀++++附表1溶出釋放考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種活性成分為伊潘立酮的藥物口服制劑，其特征在于，該制劑包含90%粒徑在25 微米以下的伊潘立酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊潘立酮藥物口服制劑，其特征在于，伊潘立酮的粒徑99% 小于45微米。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的伊潘立酮藥物口服制劑，其特征在于，其劑型為片劑或硬膠
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的伊潘立酮藥物口服制劑，其特征在于，所述制劑的成分及質(zhì)量配比為伊潘立酮0.2% —20%、填充劑10 96%崩解劑0. 1 10%、潤(rùn)滑劑0 3%、 助流劑0 3 %、粘和劑0-10 %。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的伊潘立酮藥物口服制劑，其特征在于，該制劑溶出完全時(shí)間為30秒 15分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一權(quán)利要求所述的伊潘立酮藥物口服制劑，其特征在于，其制備工藝如下先將伊潘立酮經(jīng)過(guò)氣流粉碎等方式進(jìn)行微粉化，經(jīng)過(guò)檢測(cè)，使粒徑達(dá)到所述要求后備用，然后稱(chēng)取處方量的伊潘立酮，以及處方量的其他輔料完成后續(xù)的工藝。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥配制品技術(shù)領(lǐng)域，具體為伊潘立酮藥物口服制劑及其制備方法。伊潘立酮的口服制劑由伊潘立酮、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑和粘和劑組成，其中伊潘立酮通過(guò)特殊處理達(dá)到超細(xì)的粒徑，90％在25微米以下，99％在45微米以下，分布較窄，極大的增加了藥物制劑的溶解性、穩(wěn)定性、溶出以及溶出速度，不用加任何助溶劑，就能有效迅速地釋放，使藥物的生物利用度大大提高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P25/18GK102462679SQ201010544950
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月15日
發(fā)明者丁仲杰, 梅照豐, 車(chē)大慶, 阮建山 申請(qǐng)人:浙江九洲藥物科技有限公司