專利名稱：：多潘立酮口崩片及其制法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及多潘立酮口崩片及其制法和質(zhì)量控制方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。技術(shù)背景多潘立酮為外周多巴胺受體激動(dòng)藥，已得到廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者的認(rèn)可，臨床上主要用于胃排空延緩、胃食道反流、食道炎引起的消化不良癥、上腹部脹悶感、腹脹、上腹疼痛、噯氣、胃腸脹氣、惡心、嘔吐、口中帶有或不帶有胃內(nèi)容物反流的胃燒灼感；但對(duì)于治療功能性、器質(zhì)性、感染性、飲食性、放射性治療或化療所引起的惡心、嘔吐，用多巴胺受體激動(dòng)劑(如左旋多巴，溴隱亭等)治療帕金森氏癥所引起的惡心和嘔吐等臨床病例時(shí)，臨床反應(yīng)有相當(dāng)多的病例在用溫水送服后，立即引起嘔吐反射，使剛服下的藥又重新嘔吐出來(lái)，造成劑量不準(zhǔn)，影響療效，臨床醫(yī)生只好用止吐針進(jìn)行治療，給藥既不方便，又使患者受痛苦。多潘立酮口崩片的開發(fā)，解決了這個(gè)問題。由于給藥時(shí)無(wú)需溫開水送服，不會(huì)引起嘔吐反射，使患者給藥方便，又免遭打針之苦。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種療效好、崩解迅速、服藥方便，起效迅速、副作用低的多潘立酮口崩片及其制法和質(zhì)量控制方法。本發(fā)明由多潘立酮、填充劑、矯味劑、崩解劑、助流劑和潤(rùn)滑劑制成，按照重量份計(jì)，多潘立酮10g、甘露醇76g、低取代羥丙基纖維素10g、甜菊甙0.25g、滑石粉3g、硬脂酸鎂0.7g。其中，甘露醇為填充劑和矯味劑，低取代羥丙基纖維素為崩解劑，甜菊甙為矯味劑，滑石粉、硬脂酸鎂為助流劑和潤(rùn)滑劑。其制備方法如下甘露醇、低取代羥丙基纖維素、甜菊甙過(guò)篩混勻，備用；多潘立酮用等量遞增法與上述混合物過(guò)篩混勻，制軟材，制粒，干燥，整粒；滑石粉、硬脂酸鎂與上述所制顆粒充分混勻，壓片，即得。具體的將多潘立酮和所有輔料先分別過(guò)100目篩，備用；稱取處方量的甘露醇、低取代羥丙基纖維素、甜菊甙過(guò)80目篩混勻，再稱取處方量的多潘立酮用等量遞增法與上述混合物過(guò)80篩混勻，以水作潤(rùn)濕劑制軟材，30目篩制粒，60。C通風(fēng)干燥l小時(shí)，20目篩整粒；稱取處方量的滑石粉、硬脂酸鎂與上述所制顆粒充分混勻，于適當(dāng)壓力壓成1000片，即得。其質(zhì)量控制方法如下本發(fā)明每片含多潘立酮應(yīng)為標(biāo)示量的90.0~110%。[性狀]本發(fā)明為白色或類白色片。(1)取本發(fā)明，加0.lmol/LHcl溶液制成每lml中含0.02mg的溶液，，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VA)測(cè)定，在212nm士2nm和284nm土2nm波長(zhǎng)處有最大吸收。(2)在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰保留時(shí)間應(yīng)與多潘立酮對(duì)照品峰的保留時(shí)間一致。含量均勻度取本發(fā)明10片(10mg規(guī)格)，分別置50ml量瓶中，加0.lmol/LHC1溶液，振搖使溶解，加0.lmol/LHC1溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密吸取續(xù)濾液lml至10ml量瓶中，加0.lmol/LHCl溶液至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另精密稱取多潘立酮對(duì)照品適量，加0.lmol/LHCl溶液溶解，并定量稀釋制成每lml中含20ug的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VA),在284nm波長(zhǎng)測(cè)定每片含量，應(yīng)符合規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XE)。崩解時(shí)限取10ml針筒一個(gè)(內(nèi)徑1.5cm，出口位于針筒下端的中間)，下端出口處套有一段2cm長(zhǎng)的橡皮管，并用一止水夾夾緊，置溶出儀或崩解儀上并固定，于針筒上端加入2ml溫度為37。C的水，將針筒的下半部浸入溶出儀或崩解儀中的37'C恒溫循環(huán)水浴中恒溫5分鐘，加入本發(fā)明1片，開始記錄崩解時(shí)限，并觀察崩解情況，應(yīng)在l分鐘內(nèi)完全崩解。取出針筒，放開止水夾，使溶液通過(guò)30目篩網(wǎng)，應(yīng)全部通過(guò)。測(cè)定6次均應(yīng)在1分鐘內(nèi)崩解完全并全部通過(guò)30目篩網(wǎng)。其他應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄IA)[含量測(cè)定]照高效液相色譜法(《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄VD)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-O.02mol/L磷酸二氫鈉(調(diào)pH至3.5)(48:52)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為289nm。理論板數(shù)按多潘立酮峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，分離度應(yīng)符合規(guī)定。測(cè)定法取本發(fā)明10片，精密稱定，研細(xì)，取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于多潘立酮3mg)，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取多潘立酮對(duì)照品適量，用流動(dòng)相溶解并稀釋至每lml中含60wg的溶液作為對(duì)照品溶液。量取供試品溶液和對(duì)照品溶液各20u1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。[類別]外周多巴胺受體激動(dòng)藥[規(guī)格]10mg[貯藏]避光，密封保存。在本發(fā)明多潘立酮口崩片的制備過(guò)程中，考慮到此劑型的特點(diǎn)，我們選擇了一些容易崩解且口感較好的輔料，如乳糖、甘露醇、微晶纖維素等，著重對(duì)崩解劑與輔料的選用及配比進(jìn)行篩選，并根據(jù)藥廠的生產(chǎn)情況、藥物的特性等對(duì)處方、制備工藝進(jìn)行篩選。具體如下(一)處方及工藝篩選處方1:多潘立酮10mg、甘露醇50mg、淀粉20mg、低取代羥丙基纖維素8mg、蔗糖20mg、硬脂酸鎂lmg。結(jié)果表明用5y。PVP水溶液濕法易制粒，顆粒流動(dòng)性好，休止角0〈35O;崩解時(shí)間大于2分鐘；口感不佳。應(yīng)調(diào)節(jié)崩解劑用量、調(diào)整輔料、矯味劑。處方2:多潘立酮10mg、甘露醇76mg、低取代羥丙基纖維素10mg、甜菊甙0.4mg、硬脂酸鎂lmg。結(jié)果表明用5WPVP水溶液濕法易制粒，顆粒流動(dòng)性好，休止角6〈350;崩解改善，仍大于1分鐘,部分無(wú)法過(guò)30目篩；甜味過(guò)重且略粘沖。應(yīng)調(diào)整粘合劑、矯味劑及潤(rùn)滑劑。處方3:多潘立酮10mg、甘露醇76mg、低取代羥丙基纖維素10mg、甜菊甙0.25mg、滑石粉3mg、硬脂酸鎂0.7mg。結(jié)果表明以水做潤(rùn)濕劑濕法易制粒，顆粒流動(dòng)性較好，休止角《380;崩解時(shí)限小于20秒，能全部通過(guò)30目篩；口味甜、略清涼。本處方較理想，作為最終確定的處方，按本處方生產(chǎn)一批樣品，對(duì)其影響因素進(jìn)行考察。(二)影響因素考察1、影響因素試驗(yàn)取批號(hào)040118多潘立酮口腔崩解片若干片，分別放置在扁形稱量瓶中，按以下三個(gè)方面試驗(yàn)，于第0、5、IO天各取樣進(jìn)行考察試驗(yàn)。A、光照試驗(yàn)取本品去外包裝，開口置于無(wú)色透明容器中，放在光照箱內(nèi)，在4500Lx光照度的條件下放置10天，于0、5、IO天取樣檢查分析，結(jié)果與零天樣品比較。B、高溫試驗(yàn)取本品去外包裝，開口置于潔凈容器中，在60°C的溫度下放置10天，于0、5、IO天取樣檢查分析，結(jié)果與零天樣品比較。C、高濕試驗(yàn)取本品去外包裝，開口置恒濕密閉器皿中于室溫25'C下，在相對(duì)濕度92.5%(飽和KN03溶液)條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢查分析，結(jié)果與零天樣品比較。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%(飽和Nacl溶液)條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。2、影響因素試驗(yàn)結(jié)果A、光照試驗(yàn)結(jié)果本品在4500Lx光照度的條件下放置10天，性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)及崩解時(shí)限均無(wú)明顯變化，其結(jié)果見表l。表1多潘立酮口崩片光照試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>B、高溫試驗(yàn)結(jié)果(60°C):本品在60°C條件下放置10天，性狀、含量及崩解時(shí)限均無(wú)明顯變化，但有關(guān)物質(zhì)有所增加，說(shuō)明高溫對(duì)其有影響。其結(jié)果見表2。表2多潘立酮口崩片高溫試驗(yàn)結(jié)果(60°C)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>C、高濕試驗(yàn)結(jié)果本品在相對(duì)濕度92.5%(飽和KN03溶液)條件下放置5天吸濕增重2.6%，故改放在75%條件下放置10天，片劑微膨脹，含量、有關(guān)物質(zhì)及崩解時(shí)限均無(wú)明顯變化，吸濕增重0.87%，其結(jié)果見表3。表3多潘立酮口崩片高濕試驗(yàn)結(jié)果(RH75%)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>3討論影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明本品在光照條件下放置IO天是穩(wěn)定的，外觀顏色沒有改變，含量未見明顯降低，有關(guān)物質(zhì)未見增多；高溫(60°C)條件下放置10天，有關(guān)物質(zhì)增加，外觀，含量未見明顯改變；高濕(75%)條件下放置10天，外觀微有膨脹，有關(guān)物質(zhì)和含量未見明顯改變，吸濕增重0.87%。以上系列試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明處方工藝合理，質(zhì)量可控。多潘立酮口崩片人體生物等效性試驗(yàn)1、藥品與試劑多潘立酮口崩片(規(guī)格10mg)，由南京先登醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司提供。多潘立酮片(10mg/片)，市售，所用試劑均為國(guó)產(chǎn)AR級(jí)試劑。2、志愿受試者的選擇(1)選擇健康男性，18-40歲，年齡不宜相差10歲。體重應(yīng)相近，體重單位以千克(kg)計(jì)。身體健康，無(wú)心、肝、腎、消化道、代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等病史，并進(jìn)行健康體檢(檢査心電圖、血壓、心率、肝、腎功能和血象等)，應(yīng)無(wú)異常。無(wú)過(guò)敏史，無(wú)體位性低血壓史。兩周前至試驗(yàn)期間不服用其它任何藥物，試驗(yàn)期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。受試者的例數(shù)，為20例。3、給藥設(shè)計(jì)試驗(yàn)采用雙周期兩制劑交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以抵消試驗(yàn)周期和個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。健康志愿者20名，隨機(jī)分成2組，每組10名，禁食10小時(shí)后，于早晨一組空腹口服多潘立酮片1片，另一組同時(shí)口服多潘立酮口崩片1片，用250ml溫開水送服。服藥后2小時(shí)后方可飲水，4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)餐。每組服藥前取空白血，試驗(yàn)組于服藥后1、2、4、6、8、10、12、14、18、20、24、36小時(shí)取靜脈血3.0ml，對(duì)照組于服藥后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24小時(shí)取靜脈血，所取靜脈血離心后取血清，并冷凍貯存，備測(cè)。受試者服藥后避免劇烈活動(dòng)。取血樣在臨床監(jiān)護(hù)室中進(jìn)行。14天后，二組志愿者交叉服藥，按上述方法取靜脈血。4、數(shù)據(jù)處理(1)求出各受試者的血藥濃度一時(shí)間數(shù)據(jù)、血藥濃度平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，列表并作圖。(2)求出各受試者的消除相半衰期(tl/2)、峰濃度(Cmax)、峰時(shí)間(Tmax)、血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)、F和MRT(平均滯留時(shí)間)。Cmax、Tmax均采用實(shí)測(cè)值，AUCO-tn用梯形法計(jì)算，AUCO-^按下式計(jì)算，AUCO-~=AUCO_tn+Ctn/入z。Ctn是最后一點(diǎn)的血藥濃度，入z是末段消除速度常數(shù)。要求AUCO-tn/AUCO-~X100%〉80%。(3)根據(jù)多潘立酮口崩片(下稱T)和多潘立酮片(下稱R)的AUC值，計(jì)算多潘立酮口崩片的相對(duì)生物利用度(F)，即F=AUC(T)/AUC(R)X100%。5、結(jié)果將AUC和Cmax數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)，結(jié)果試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，AUC為103.53%，符合生物等效性要求(80%-125%)，所以吸收程度生物等效。具體實(shí)施例方式本發(fā)明實(shí)施例1:甘露醇76g、低取代羥丙基纖維素10g、甜菊甙0.25g過(guò)篩混勻，備用；多潘立酮10g用等量遞增法與上述混合物過(guò)80目篩混勻，以水制軟材，30目篩制粒，65。C通風(fēng)干燥0.5小時(shí)，20目篩整粒；滑石粉3g、硬脂酸鎂0.7g與上述所制顆粒充分混勻，壓片，即得。權(quán)利要求1、多潘立酮口崩片，由多潘立酮、填充劑、矯味劑、崩解劑、助流劑和潤(rùn)滑劑制成，其特征在于按照重量份計(jì)，多潘立酮10g、甘露醇76g、低取代羥丙基纖維素10g、甜菊甙0.25g、滑石粉3g、硬脂酸鎂0.7g。2、如權(quán)利要求1所述的多潘立酮口崩片，其特征在于它是通過(guò)以下方法制備的將多潘立酮和所有輔料先分別過(guò)100目篩，備用；稱取處方量的甘露醇、低取代羥丙基纖維素、甜菊甙過(guò)80目篩混勻，再稱取處方量的多潘立酮用等量遞增法與上述混合物過(guò)80篩混勻，以水作潤(rùn)濕劑制軟材，30目篩制粒，60。C通風(fēng)干燥1小時(shí)，20目篩整粒；稱取處方量的滑石粉、硬脂酸鎂與上述所制顆粒充分混勻，于適當(dāng)壓力壓成1000片，即得。3、如權(quán)利要求l所述的多潘立酮口崩片的制備方法，其特征在于甘露醇、低取代羥丙基纖維素、甜菊甙過(guò)篩混勻，備用；多潘立酮用等量遞增法與上述混合物過(guò)篩混勻，制軟材，制粒，干燥，整粒；滑石粉、硬脂酸鎂與上述所制顆粒充分混勻，壓片，即得。4、如權(quán)利要求3所述的多潘立酮口崩片的制備方法，其特征在于將多潘立酮和所有輔料先分別過(guò)100目篩，備用；稱取處方量的甘露醇、低取代羥丙基纖維素、甜菊甙過(guò)80目篩混勻，再稱取處方量的多潘立酮用等量遞增法與上述混合物過(guò)80篩混勻，以水作潤(rùn)濕劑制軟材，30目篩制粒，60。C通風(fēng)干燥1小時(shí)，20目篩整粒；稱取處方量的滑石粉、硬脂酸鎂與上述所制顆粒充分混勻，于適當(dāng)壓力壓成1000片，即得。5、如權(quán)利要求2所述的多潘立酮口崩片的鑒別方法，其特征在于該方法為以下一個(gè)或幾個(gè)方法的組合(1)取本發(fā)明，加0.lmol/LHcl溶液制成每lml中含0.02mg的溶液，照《中國(guó)藥典》分光光度法測(cè)定，在212nm士2nm和284nm土2nm波長(zhǎng)處有最大吸收；(2)在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰保留時(shí)間應(yīng)與多潘立酮對(duì)照品峰的保留時(shí)間一致。6、如權(quán)利要求2所述的多潘立酮口崩片的檢査方法，其特征在于該方法為以下一個(gè)或幾個(gè)方法的組合(1)含量均勻度取本發(fā)明10片，分別置50ml量瓶中，加0.lmol/LHC1溶液，振搖使溶解，加O.lmol/LHCl溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密吸取續(xù)濾液lml至lOml量瓶中，加0.lmol/LHC1溶液至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取多潘立酮對(duì)照品適量，加0.lmol/LHC1溶液溶解，并定量稀釋制成每lml中含20ug的溶液，作為對(duì)照品溶液；取上述兩種溶液，照《中國(guó)藥典》分光光度法，在284nm波長(zhǎng)測(cè)定每片含量，應(yīng)符合規(guī)定；(2)崩解時(shí)限取內(nèi)徑1.5cm，出口位于針筒下端的中間的10ml針筒一個(gè)，下端出口處套有一段2cm長(zhǎng)的橡皮管，并用一止水夾夾緊，置溶出儀或崩解儀上并固定，于針筒上端加入2ml溫度為37'C的水，將針筒的下半部浸入溶出儀或崩解儀中的37'C恒溫循環(huán)水浴中恒溫5分鐘，加入本發(fā)明1片，開始記錄崩解時(shí)限，并觀察崩解情況，應(yīng)在1分鐘內(nèi)完全崩解；取出針筒，放開止水夾，使溶液通過(guò)30目篩網(wǎng)，應(yīng)全部通過(guò)；測(cè)定6次均應(yīng)在1分鐘內(nèi)崩解完全并全部通過(guò)30目篩網(wǎng)。7、如權(quán)利要求2所述的多潘立酮口崩片的含量測(cè)定方法，其特征在于用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以調(diào)pH至3.5、配比48:52的甲醇-0.02mol/L磷酸二氫鈉為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為289nm，理論板數(shù)按多潘立酮峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，分離度應(yīng)符合規(guī)定；取本發(fā)明10片，精密稱定，研細(xì)，取約相當(dāng)于多潘立酮3mg細(xì)粉，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取多潘立酮對(duì)照品適量，用流動(dòng)相溶解并稀釋至每lral中含60ug的溶液作為對(duì)照品溶液；量取供試品溶液和對(duì)照品溶液各20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按《中國(guó)藥典》高效液相色譜法外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，本發(fā)明每片含分子式為(:2晶4(:，502的多潘立酮應(yīng)為標(biāo)示量的90.0~110%。全文摘要本發(fā)明公開了多潘立酮口崩片及其制法和質(zhì)量控制方法，由多潘立酮和輔料制成，質(zhì)量可控、穩(wěn)定；本發(fā)明為外周多巴胺受體激動(dòng)藥，安全、有效；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有崩解迅速、服藥方便，不會(huì)引起嘔吐，起效迅速、副作用低的優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K9/20GK101406462SQ200810232428公開日2009年4月15日申請(qǐng)日期2008年11月26日優(yōu)先權(quán)日2008年11月26日發(fā)明者濤趙申請(qǐng)人:咸陽(yáng)步長(zhǎng)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司