專利名稱：一種制備伊潘立酮的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。本發(fā)明涉及抗精神藥物伊潘立酮的新合成方法。伊潘 立酮的化學(xué)名為1- [4- [3- [4- (6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲 氧基苯基]乙酮，它具有抗非典型性精神分裂癥的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
伊潘立酮是一種新型非典型性精神分裂癥的治療藥物，于2009年在美國上市。制 備伊潘立酮的方法主要有以下兩種1982年，US4355037最早公布了伊潘立酮相似物的合成方法，如附圖1所示；CN 101735208(A)公布了，基于合成類似物方法的，伊潘立酮的詳細(xì)合成方法，如附圖2所示。 此類方法的特點是通過強(qiáng)堿作用下的環(huán)合得到最終產(chǎn)品，環(huán)合為最后一步反應(yīng)，能提高了 反應(yīng)的區(qū)域選擇性，減少副產(chǎn)物。但是環(huán)合反應(yīng)收率較低(58%)，作為最后一步反應(yīng)將極 大增加合成的成本；同時強(qiáng)堿條件下，不利于產(chǎn)物的穩(wěn)定和最終產(chǎn)品的質(zhì)量控制。1995年J. T. Strupczewski等公布了伊潘立酮及一系列伊潘立酮類似物的合成方 法(Journal of Medicinal Chemistry，1995，Vol. 38，1119-1131)，如附圖 3所示。該工藝特 征為由，3-甲氧基-4-羥基苯乙酮與1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)得到3-甲氧基-4- (3-氯-1-丙 基)苯乙酮，3-甲氧基-4-(3-氯-1-丙基)苯乙酮再與6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2_苯并 異惡唑鹽酸鹽，在N，N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶劑中，K2CO3催化下，反應(yīng)得伊潘立酮 粗品，柱分離得到純品。在EP0402644、EP0542136和EP0612318等專利中也公布了相似的 合成方法。該工藝路線，采用了聚合式的合成路線，極大提高原子經(jīng)濟(jì)性。但是該工藝在制 備3-甲氧基-4- (3-氯-1-丙基)苯乙酮時，采用了具有區(qū)位選擇性的取代反應(yīng)，該反應(yīng)區(qū) 位選擇性不夠強(qiáng)，需用1-溴-3-氯丙烷較大的過量才能實現(xiàn)較好選擇性。反應(yīng)副產(chǎn)物多， 分離難度增加，增加經(jīng)濟(jì)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在原有的實驗技術(shù)上，進(jìn)行創(chuàng)新，提供一種副產(chǎn)物更少，產(chǎn)率更高的伊潘立 酮的制備方法，本發(fā)明制備過程中，沒有難以分離提純的中間體，所的中間體均可通過重結(jié) 晶精制；本工藝路線中，每步反應(yīng)中的反應(yīng)物都僅有一個絕對優(yōu)勢的反應(yīng)位點，反應(yīng)專一， 中間體及最終產(chǎn)品質(zhì)量可控，伊潘立酮經(jīng)精制后含量及純度皆較優(yōu)。本發(fā)明以市售的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2_苯并異惡唑或其鹽形式和自制的 3-甲氧基-4-羥基苯乙酮為主要原料經(jīng)羥基上的磺?；腿〈擅压矁刹椒磻?yīng)得到伊潘 立酮粗品，經(jīng)重結(jié)晶脫色得到純度及含量達(dá)到99. 5%以上的白色結(jié)晶性粉末，具體工藝路 線見說明書附圖四。自制的3-甲氧基-4-羥基苯乙酮的制備方法如US20020042112所公 布以3-溴-1-丙醇和3甲氧基-4-羥基苯乙酮為原料，加入K2CO3和碘化鉀，在丙酮或者 乙腈中回流反應(yīng)。


附圖1為最早的伊潘立酮類似物的合成路線圖 附圖2為以環(huán)合反應(yīng)為特征的伊潘立酮合成路線圖 附圖3為伊潘立酮的聚合式合成路線圖 附圖4為本發(fā)明工藝路線圖具體實施方式
實施例1伊潘立酮(I )的制備方法1將3-甲氧基-4-(3-羥基丙氧基)苯乙酮30.0g(134mmOl)溶于150ml 二氯甲烷 中，冰鹽浴冷卻，{ = -10°〇，加入27.(^三乙胺068mmol)，攪拌下，加入沘.Ig對甲基苯 磺酰氯(147.4mm0l)，攪拌，保持溫度在-2-10°C之間，8小時后，反應(yīng)完全，加入IOOml水， 6mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)PH = 2，分液，有機(jī)層用120ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分層，保 留有機(jī)相，減壓濃縮得淡黃色固體，加入乙酸乙酯50ml，加熱溶解，加入150ml石油醚，析出 固體，過濾，干燥得到類白色固體3- -甲氧基-4-乙?；窖趸?-1-丙醇對甲苯磺酸酯 48g，產(chǎn)率為 96%，熔點 94. 7-96. 4"C。將上一步中得到的3- -甲氧基-4-乙?；窖趸?-1-丙醇對甲苯磺酸酯 34. Og (89. 8mmol)和23. Og 6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并異噁唑鹽酸鹽(89. 6mmol)共同 懸浮于320ml乙腈和80mlN，N 二甲基甲酰胺的混合溶劑中，并加入15g碳酸鉀和1. 7g碘化 鉀，加熱，溫度80 85°C反應(yīng)，TLC檢測，8小時，反應(yīng)完全。停止加熱，趁熱過濾，濾液減壓濃 縮，得到淡黃色固體，加入乙醇150ml加熱回流，稍冷，加入2g活性碳，煮沸，趁熱過濾，冷卻 至室溫，析出白色固體，過濾，乙醇洗滌，干燥，得到白色結(jié)晶性粉末36. 2g，產(chǎn)率為94. 9%， 溶點 121. 0-123. O0C ·1H-NMR δ 2. 08 (m，6Η，3CH2)，2. 20 (m, 2H, CH2), 2. 59(s，3H，CH3) ,2. 60 (t，J = 10. OHz，2H，CH2) ,3. 07 (t, J = 3. 08Hz,2H, CH2)，3. 099 (s, 1H, CH)，3. 92 (s, 3H, CH3)，4. 19 (t, J = 6. 64Hz，2H，CH2) ,6. 94 (d, J = 4. 16Hz，lH，H-Ph), 7. 05 (td, J = 8. 84Hz，lH，H-Ph), 7. 23 (dd, J = 4. 24Hz, 1H, H-Ph)，7. 53 (d, J = O. 94Hz, 1H, H-Ph)，7. 56 (dd, J = 4. 16Hz, 1H, H-Ph) 7. 69 (q, J = 5. 12Hz, 1H, H-Ph)實施例2伊潘立酮(I )的制備方法2實施例1中得到的3- -甲氧基-4-乙?；窖趸?-1-丙醇對甲苯磺酸酯 5. 2g(13. 7mmol)和3. 01g6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2苯并異噁唑共同懸浮于50ml乙腈和 IOmlN, N 二甲基甲酰胺組成的混合溶劑中，加入2. 31g碳酸鉀和0. 26g碘化鉀，加熱，保持 溫度35-45°C反應(yīng)20小時。停止加熱，減壓濃縮出去大部分乙腈，加入20ml水溶解固體，再 加入二氯甲烷25ml萃取，有機(jī)相濃縮，得近白色固體，35ml乙醇重結(jié)晶，得5. 2g白色結(jié)晶性 粉末，產(chǎn)率88. 9%。實施例3伊潘立酮(I )的制備方法3實施例1中得到的3- -甲氧基-4-乙酰 基苯氧基)-1-丙醇對甲苯磺酸酯5. Og(13. 7mmol)和3. 52g6_氟-3-(4-哌啶基)_1，2苯 并異噁唑鹽酸鹽(13. 7mmol)共同懸浮于30ml乙腈和30mlN，N 二甲基甲酰胺組成的混合溶 劑中，加入2.31g碳酸鉀，加熱，保持溫度85-90°C反應(yīng)12小時。停止加熱，減壓濃縮出去大 部分乙腈，加入40ml水溶解固體，再加入二氯甲烷30ml萃取，有機(jī)相用30ml X 3水洗滌，有 機(jī)相濃縮，得近淡黃色液體，加入乙醇30ml，加熱溶解，冷卻，析晶，過濾，乙醇洗滌，干燥，得 4. 32g淺黃色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率74. 8%。實施例4 3-(2-甲氧基-4-乙酰基苯氧基)-1-丙醇乙酸酯的制備將3-甲氧基-4-(3-羥基丙氧基)苯乙酮5. 0g(22. 3mmol)溶于30ml 二氯甲烷 中，冰鹽浴冷卻，t = -20°C，加入3. 38g三乙胺(33. 5mmol)，攪拌下，加入2. 19g乙酰氯 (27. 9mmol)，攪拌，保持溫度在-20_0°C之間，3小時候后反應(yīng)完全，加入20ml水，6mol/L鹽 酸水溶液調(diào)節(jié)PH = 2，分液，有機(jī)層用20ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分層，保留有機(jī)相，減壓濃縮得淡黃色固體，加入乙酸乙酯8ml，加熱溶解，加入25ml石油醚，析出固體，過濾，干 燥得到淺黃色固體3-(2-甲氧基-4-乙?；窖趸?-1-丙醇乙酸酯5. 49g，產(chǎn)率為92.4%。實施例5伊潘立酮(I )的制備方法4實施例4中得到3- -甲氧基-4-乙酰基苯氧基)-1-丙醇乙酸酯 5. 49g(20. 6mmol)和5. 3g6_氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并異噁唑鹽酸鹽(20. 6mmol)共同懸 浮于60ml乙腈和15ml 二甲亞砜組成的混合溶劑中，加入6g碳酸鉀和0. 5g碘化鉀，保持溫 度t = 75-80°C反應(yīng)12小時，停止加熱，減壓濃縮出去大部分乙腈，加入40ml水溶解固體， 再加入二氯甲烷30ml萃取，有機(jī)相用30ml X 3水洗滌，有機(jī)相濃縮，得近淡黃色液體，加入 乙醇20ml+10ml丙酮，加熱溶解，冷卻，析晶，過濾，洗滌，干燥，得5. 83g類白色結(jié)晶性粉末， 產(chǎn)率66. 4%。
權(quán)利要求
1. 一種伊潘立酮如式(I )的制備方法
2.權(quán)利要求1所述制備伊潘立酮反應(yīng)方程式為下所示
3.權(quán)利要求1中所述6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并異噁唑各種形式的鹽，包括鹽酸 鹽、溴酸鹽、硫酸氫鹽和硫酸鹽。
4.權(quán)利要求1和2中所述的制備伊潘立酮(I)方法中，步驟A中所述化合物III是酰 基化試劑，其中R包括但不限于甲?；?、乙?；?、苯甲?；蛉〈谋交酋；?，優(yōu)選對甲苯 磺?；琗選自鹵族元素，Br，I或Cl，優(yōu)選Cl。
5.權(quán)利要求1和2中所述的制備伊潘立酮(I)方法中，步驟A中所述的堿試劑為有 機(jī)堿，有機(jī)堿包括但不限于三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺，優(yōu)選三乙胺；步驟B中使用的堿為 無機(jī)堿或有機(jī)堿，無機(jī)堿包括但不限于碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，優(yōu)選碳酸鉀， 有機(jī)堿包括但不限于三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺，優(yōu)選吡啶。
6.權(quán)利要求1和2中所述的制備伊潘立酮(I)方法中，步驟A中，所用溶劑為有機(jī)溶劑，包括但不限于二氯甲烷、四氫呋喃，優(yōu)選二氯甲烷；步驟B中所用溶劑為水或者有機(jī)溶 劑，有機(jī)溶制包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙腈，硝基苯，二甲亞 砜或者按比例兩兩溶劑混合的混合溶劑，優(yōu)選乙腈與N，N- 二甲基甲酰胺的混臺溶劑。
7.權(quán)利要求1所述的制備伊潘立酮(I)方法中，步驟B中，可加入催化量的碘化鹽促 進(jìn)反應(yīng)，優(yōu)選碘化鉀。
8.權(quán)利要求1和2中所述的制備伊潘立酮(I)方法，步驟A中所需反應(yīng)時間范圍為 3-15小時，優(yōu)選7-8小時；反應(yīng)溫度范圍為_20°C -35°C，優(yōu)選-10°C -10°C ；步驟B中所需反 應(yīng)時間范圍為4-20小時，優(yōu)選7-10小時；反應(yīng)溫度范圍為35°C _90°C，優(yōu)選80°C _90°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備伊潘立酮的新方法，伊潘立酮為抗非典型性精神分裂藥物。本發(fā)明以6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異惡唑或其鹽形式和3-甲氧基-4-羥基苯乙酮為主要起始原料，經(jīng)羥基上的?；磻?yīng)和取代成醚共兩步反應(yīng)得到伊潘立酮，該工藝路線，副產(chǎn)物少，產(chǎn)率高，中間體及終產(chǎn)品質(zhì)量可控，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D413/04GK102070626SQ20101060577
公開日2011年5月25日 申請日期2010年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月11日
發(fā)明者洪建輝, 葛亞伯, 黃志冠 申請人:海南康虹醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司