專利名稱：一種藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及含有長春西汀的液體制劑及其制備方法。
背景技術：
長春西汀(Vinpocetine)，化學名為(3 α，16 α )-象牙烯寧-14-羧酸乙酯，分子式 為=C22H26N2O2，分子量為350. 5，結構式為
長春西汀具有多種作用，能改善大腦代謝、血流量以及血液流變學性質。
神經保護作用長春西汀能夠緩解興奮性氨基酸誘發(fā)的細胞毒作用，抑制電壓依 賴的鈉離子通道和鈣離子通道、NMDA和AMPA受體，增強腺苷的神經保護作用。
促進大腦新陳代謝長春西汀能夠增加大腦組織對葡萄糖和氧氣的攝入與消耗， 改善大腦的缺氧耐受力，加強腦唯一能量來源-葡萄糖-透過血腦屏障的運輸，將葡萄糖 的代謝轉換到更有利的有氧代謝通路。長春西汀可選擇性抑制鈣離子-鈣調蛋白依賴的 cGMP-磷酸二酯酶，增加腦中cGMP和cAMP水平。長春西汀可提高ATP的濃度和ATP/AMP比 率；促進大腦中去甲腎上腺素和5-羥色胺更新。長春西汀還有抗氧化作用。
改善大腦微循環(huán)長春西汀可抑制血小板聚集、降低病理性血粘度升高、增加紅細 胞變形性、抑制紅細胞攝入腺苷，長春西汀還可通過降低紅細胞的氧親和力而促進組織的 氧運輸。
選擇性增加大腦血流量長春西汀可增加心排血量的腦部供應百分比、降低腦血 管阻力而不影響體循環(huán)的參數(如血壓、心排血量、脈搏、外周血管總阻力)，長春西汀不會 引起“竊血現象”。并且在給藥過程中，它還能夠促進受損(還沒有壞死)的低灌注性局部 缺血區(qū)域的血液供應(即竊血效應翻轉)。
由于療效確切、安全性好，長春西汀在國內外均有產品上市，并被歐洲藥典和英國 藥典收載，上市劑型有口服制劑(長春西汀片)和注射劑(注射液長春西汀和注射用長春 西汀)，臨床用于改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥等誘發(fā)的各種癥狀。
由于其物理化學性質特殊，長春西汀液體制劑特別是注射劑的制備需要克服困 難
(1)水溶性差，長春西汀在水中幾乎不溶，水溶性差給制劑研究帶來挑戰(zhàn)，如要制 成液體制劑或注射劑，必須克服困難，是藥物能夠完全溶解，達到可供注射的要求；
(2)長春西汀不穩(wěn)定，容易降解產生雜質，尤其是在溶液狀態(tài)加熱的情況下可加速 降解，主要表現是分子中雙鍵的水解，生成乙基長春胺，因此，在歐洲藥典和英國藥典長春3西汀的質量標準中，明確了與長春西汀相關的已知雜質有四種，還規(guī)定了其他未知雜質的 限度。
對于這種水溶性差且對水不穩(wěn)定的原料藥而言，制成符合注射劑質量要求的安 全、有效的長春西汀注射劑是很困難的。
公開號為101066244的中國專利公開了長春西汀注射劑及其制備工藝。該制劑主 藥與輔料重量份比例為長春西汀3 20、助溶劑0. 1 1、抗氧化劑0. 5 10、物理穩(wěn)定劑 50 100、血管刺激調節(jié)劑0. 5 10。制備過程主要包括溶解、定容、調節(jié)pH、活性炭吸 附、過濾、灌裝。該工藝中未對產品進行高溫滅菌，屬于無菌生產工藝。
公開號為1572四6的中國專利公開了長春西汀凍干粉針制劑及其制備工藝。該專 利針對長春西汀注射液不穩(wěn)定的問題，將長春西汀制成凍干粉針制劑，該凍干粉針劑由長 春西汀、凍干支持劑和助溶劑組成。其制備采用常規(guī)凍干制劑制備工藝進行，為無菌生產工 藝，沒有最終滅菌步驟。
公開號為101264064的中國專利公開了一種長春西汀凍干粉針制劑及其制備工 藝。該專利所述的凍干粉針劑由長春西汀、甘露醇和鹽酸組成。其制備同樣采用常規(guī)凍干 制劑制備工藝進行，為無菌生產工藝，沒有最終滅菌步驟。
根據現有知識，長春西汀注射液的生產工藝中未包含高溫滅菌步驟，更未見采用 過度殺滅的滅菌工藝生產長春西汀注射液的研究報道。而近年來頻發(fā)的注射劑嚴重不良事 故大多是由于藥物不穩(wěn)定，導致生產工藝的無菌保證水品較低，造成的產品安全性問題。發(fā)明內容
對于注射劑而言，其生產工藝無菌保證水平是至關重要的指標之一，注射劑的生 產工藝分為兩種，一種是無菌生產工藝，依靠生產工藝過程的無菌控制和最終除菌過濾保 證產品的無菌，如注射用粉末和不經最終滅菌處理的注射液；另一種是結合生產工藝過程 控制和除菌過濾，最終還對產品進行高溫滅菌(通常選擇在115°C或121°C溫度條件下滅菌 一定時間)，保證最終產品的無菌，大多數注射液采用終端滅菌工藝生產。很顯然，對于前 者而言，生產環(huán)境、設備、原輔料的無菌水平要求很高，在除菌過濾前的細菌水品對終產品 無菌水平影響極大，因為除菌過濾通常采用0. 22 μ m的微孔濾膜加壓過濾，而濾膜在加壓 的情況下孔徑可能會變大導致細菌的通過，另外細菌的變形性也可能增加細菌通過濾膜的 可能性。因此，這種生產工藝的無菌保證水平較低，對環(huán)境、設備、原輔料等要求很高，生產 成本也大大高于終端滅菌工藝，尤其是對于凍干制劑而言，通常凍干時間在20小時以上， 生產時間長，消耗大量能源，生產成本大大增加。而對于終端滅菌生產工藝而言，在控制生 產工藝過程的無菌水平同時還經過除菌過濾，并且最終產品采用高溫滅菌，即使在生產中 偶然性的污染微生物，也能通過高溫滅菌工藝將微生物徹底殺滅，因此，這種工藝生產的注 射劑無菌保證水平最高，安全性顯著優(yōu)于采用無菌工藝生產的注射劑，同時對生產環(huán)境、設 備、原輔料的無菌水平要求相對較低、生產周期短，成本也顯著降低。
顯然，注射劑應首選終端滅菌的生產工藝生產，并且滅菌工藝參數中的FO應不小 于8，最好選擇過度殺滅條件，例如121°C滅菌12min以上(F0 = 12)。這種要求對于長春西 汀而言是具有很大挑戰(zhàn)性的，因為長春西汀水溶液在高溫情況下容易降解產生雜質，從而 增加了發(fā)生不良反應的風險，影響產品的安全性。
針對上述問題，為了提高長春西汀的穩(wěn)定性，使長春西汀的液體制劑能夠耐受高 溫滅菌，采用終端滅菌工藝生產，得到無菌保證水平高、安全性好的產品，發(fā)明人進行了大 量的研究，驚奇的發(fā)現在加入枸櫞酸作為增溶劑時，還起到穩(wěn)定劑的作用，枸櫞酸的加入使 得長春西汀在溶液中的穩(wěn)定性大大提高，可耐受長時間高溫滅菌，得到高品質的長春西汀 注射液。
本發(fā)明的技術方案如下
本發(fā)明所述的藥物組合物包含長春西汀和枸櫞酸，長春西汀與枸櫞酸的重量比為 1 0. 1 1 5。
本發(fā)明所述的藥物組合物中，長春西汀與枸櫞酸的重量比優(yōu)選1 0.3 1 3。
本發(fā)明所述的藥物組合物中，長春西汀與枸櫞酸的重量比進一步優(yōu)選1 0.5 1 2。
為了獲得長春西汀的注射劑，除了制備注射劑所必須的注射用水，還可根據需要 加入添加劑，如為增加長春西汀的溶解度和達到特定的酸堿度需加入PH調節(jié)劑，所述pH調 節(jié)劑為無機酸、有機酸或堿，例如鹽酸、磷酸、乳酸、枸櫞酸、酒石酸、NaOH或顯堿性的鈉鹽中 的一種或他們的組合，用量根據現有知識確定。
在本發(fā)明中，長春西汀注射液的pH為2. 5 4. 5，優(yōu)選3. 0 4. 0。
本發(fā)明還提供了一種長春西汀注射液的制備方法，具體包括以下步驟將枸櫞 酸加入配制量80 %的水中并攪拌使之完全溶解，加入長春西汀，攪拌使之完全溶解，加 0. lmol/1的NaOH水溶液調節(jié)pH至所需范圍，補加水至足量，加入注射級活性炭于60°C保 溫攪拌吸附2(Γ30分鐘，過濾，灌裝，于121°C滅菌15分鐘，即得長春西汀注射液。
按照本發(fā)明的技術方案制備的長春西汀注射液，活性成分長春西汀的穩(wěn)定性大大 提高，在經過嚴格條件下的高溫滅菌后，無菌水平得到充分保證，而長春西汀的降解物質并 未明顯增加，且在長期放置過程中穩(wěn)定性良好，因此，該產品質量更好，安全性更高。與現有 長春西汀注射液相比，簡化了處方組成，降低生產成本，提高產品質量，具有顯著的進步。
具體實施方式
下面結合實施例對本發(fā)明作詳細的闡述，但不限于這些具體記載的實施例。
實施例1
處方如下
長春西汀 IOg
枸櫞酸5g
水加至 2000ml。
制備方法將枸櫞酸加入配制量80%的水中并攪拌使之完全溶解，加lmol/1的磷 酸調節(jié)PH為2. 2，加入長春西汀，攪拌使之完全溶解，加0. lmol/1的NaOH水溶液調節(jié)pH至 3. 4，補加水至足量，加入注射級活性炭(0. 1%, w/v)于60°C保溫攪拌吸附30分鐘，過濾， 灌裝，2ml每支，于121°C滅菌15分鐘，即得長春西汀注射液。
實施例2
處方如下
長春西汀 IOg5
枸櫞酸8g
水加至 2000ml。
制備方法將枸櫞酸加入配制量80%的水中并攪拌使之完全溶解，加lmol/1的鹽 酸調節(jié)PH為2. 0，加入長春西汀，攪拌使之完全溶解，加0. lmol/1的NaOH水溶液調節(jié)pH至 3. 4，補加水至足量，加入注射級活性炭(0. 1%, w/v)于60°C保溫攪拌吸附30分鐘，過濾， 灌裝，2ml每支，于121°C滅菌15分鐘，即得長春西汀注射液。
實施例3
處方如下
長春西汀 IOg
枸櫞酸 IOg
水加至 2000ml。
制備方法將枸櫞酸加入配制量80%的水中并攪拌使之完全溶解，加入長春西 汀，攪拌使之完全溶解，加0. lmol/1的NaOH水溶液調節(jié)pH至3. 4，補加水至足量，加入注射 級活性炭(0.1%，w/v)于60°C保溫攪拌吸附30分鐘，過濾，灌裝，2ml每支，于121°C滅菌 12分鐘，即得長春西汀注射液。
實施例4
處方如下
長春西汀 IOg
枸櫞酸15g
水加至 2000ml。
制備方法將枸櫞酸加入配制量80%的水中并攪拌使之完全溶解，加入長春西 汀，攪拌使之完全溶解，加0. lmol/1的NaOH水溶液調節(jié)pH至3. 5，補加水至足量，加入注射 級活性炭(0.1%，w/v)于60°C保溫攪拌吸附30分鐘，過濾，灌裝，2ml每支，于121°C滅菌 15分鐘，即得長春西汀注射液。
實施例5
處方如下
長春西汀 IOg
枸櫞酸20g
水加至 2000ml。
制備方法將枸櫞酸加入配制量80%的水中并攪拌使之完全溶解，加入長春西 汀，攪拌使之完全溶解，加0. 5mol/l的NaOH水溶液調節(jié)pH至3. 4，補加水至足量，加入注射 級活性炭(0.1%，w/v)于60°C保溫攪拌吸附30分鐘，過濾，灌裝，2ml每支，于121°C滅菌 15分鐘，即得長春西汀注射液。
實施例6
處方如下
長春西汀 IOg
枸櫞酸 40g
水加至 2000ml。
制備方法將枸櫞酸加入配制量80%的水中并攪拌使之完全溶解，加入長春西6汀，攪拌使之完全溶解，加0. 5mol/l的NaOH水溶液調節(jié)pH至3. 7，補加水至足量，加入注射 級活性炭(0.1%，w/v)于60°C保溫攪拌吸附30分鐘，過濾，灌裝，2ml每支，于121°C滅菌 15分鐘，即得長春西汀注射液。
實施例7
處方如下
長春西汀 20g
枸櫞酸22g
水加至 2000ml。
制備方法將枸櫞酸加入配制量80%的水中并攪拌使之完全溶解，加入長春西 汀，攪拌使之完全溶解，加0. lmol/1的NaOH水溶液調節(jié)pH至3. 5，補加水至足量，加入注射 級活性炭(0.1%，w/v)于60°C保溫攪拌吸附30分鐘，過濾，灌裝，2ml每支，于121°C滅菌 15分鐘，即得長春西汀注射液。
實施例8
處方如下
長春西汀 30g
枸櫞酸 40g
水加至 5000ml。
制備方法將枸櫞酸加入配制量80%的水中并攪拌使之完全溶解，加入長春西 汀，攪拌使之完全溶解，加0. lmol/1的NaOH水溶液調節(jié)pH至3. 5，補加水至足量，加入注射 級活性炭(0.1%，w/v)于60°C保溫攪拌吸附30分鐘，過濾，灌裝，5ml每支，于121°C滅菌 15分鐘，即得長春西汀注射液。
實施例9
處方如下
長春西汀 30g
枸櫞酸 50g
水加至 5000ml。
制備方法將枸櫞酸加入配制量80%的水中并攪拌使之完全溶解，加入長春西 汀，攪拌使之完全溶解，加0. lmol/1的NaOH水溶液調節(jié)pH至3. 5，補加水至足量，加入注射 級活性炭(0.1%，w/v)于60°C保溫攪拌吸附30分鐘，過濾，灌裝，5ml每支，于121°C滅菌 15分鐘，即得長春西汀注射液。
實施例10質量檢查
將上各述實施例制得的長春西汀注射液按照國家藥品標準(WS1-X-177-2004Z) 進行檢驗，并與上市產品(長春西汀注射液，商品名為開文通，批號為A81244A，匈牙利吉瑞 大藥廠生產)進行對比。
含量測定
照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。
色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷健合硅膠為填充劑；以甲醇-碳酸 銨溶液(取碳酸銨1. 75g，加水溶解并稀釋至IOOOml)-乙醚(85 25 3)為流動相；檢 測波長為273nm。理論板數按長春西汀峰計算應不低于2500，長春西汀峰與相鄰雜質峰之間的分離度應符合要求。
測定法精密量取本品5ml，置IOOml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量 取5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄 色譜圖；另取長春西汀對照品適量，家流動相溶解并定量稀釋至每Iml中約含25 μ g的溶 液，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
有關物質測定
精密量取本品適量，加流動相稀釋成每Iml中約含長春西汀50 μ g的溶液，作為供 試品溶液；精密量取適量，加流動相稀釋成每Iml中約含長春西汀10 μ g的溶液，作為預試 溶液。找含量測定項下的色譜條件試驗，取預試溶液20 μ 1，注入液相色譜儀，調節(jié)檢測器 靈敏度，使主成分色譜峰的逢高為滿量程的60% 80% ；再取供試品溶液20 μ 1，注入液相 色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，扣除輔 料峰，單個雜質峰面積不得大于總峰面積的0. 8%，各雜質峰面積的和不得大于總峰面積的 1. 5%。
檢驗結果見表1。
表1長春西汀注射液質量檢驗結果
權利要求
1.一種藥物組合物，特征是包含長春西汀和枸櫞酸，長春西汀與枸櫞酸的重量比為 1 0. 1 1 5。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，特征是長春西汀與枸櫞酸的重量比優(yōu)選 1 0. 3 1 3。
3.如權利要求2所述的藥物組合物，特征是長春西汀與枸櫞酸的重量比進一步優(yōu)選 1 0. 5 1 2。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，特征是還含有水和pH調節(jié)劑，所述pH調節(jié)劑為無 機酸、有機酸或堿。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，特征是該組合物的PH被調整為為2.5 4. 2，優(yōu) 選 3. 0 4. 0。
6.一種長春西汀注射液的制備方法，特征是包括以下步驟將枸櫞酸加入配制量80% 的水中并攪拌使之完全溶解，加入長春西汀，攪拌使之完全溶解，加PH調節(jié)劑調節(jié)pH至所 需范圍，補加水至足量，加入注射級活性炭吸附，過濾，灌裝，于121°C滅菌12 15分鐘，即 得長春西汀注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥用組合物，該組合物可耐受嚴格的高溫滅菌，長期放置產品各項質量指標無明顯變化，穩(wěn)定性好，便于實現生產，成本低。
文檔編號A61P9/10GK102038680SQ20101055602
公開日2011年5月4日 申請日期2010年11月24日 優(yōu)先權日2010年11月24日
發(fā)明者常建暉 申請人:常建暉