專利名稱：化合物、制備方法及應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領域，特別涉及一類化合物及制備方法，以及該化合物在制備酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑中的應用。
背景技術：
哺乳動物細胞之間具有相似的分子機制，在整個細胞周期內(nèi)調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和死亡。其中，蛋白質(zhì)磷酸化是跨膜或細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導的主要作用機制，具有調(diào)控細胞循環(huán)的功能，而磷酸化又受到蛋白激酶(I3Ks)和蛋白磷酸酶的控制。蛋白激酶(proteinkinases)又稱蛋白質(zhì)磷酸化酶(protein phosphakinase)，是一類催化蛋白質(zhì)磷酸化反應的酶，是目前已知的最大蛋白家族，所有激酶都有個非常保守的催化核心和多樣的調(diào)控模式。蛋白激酶的作用是將ATP的Y-磷酸基轉(zhuǎn)移至它們底物上特定的氨基酸殘基。依據(jù)這些氨基酸殘基的特異性，將這些激酶分為4類，其中主要的兩類是蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(STKs)和蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。真核生物中，細胞表面的受體和細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)之間存在物理的分隔和距離，細胞外信號通過受體影響某些蛋白激酶級聯(lián)系統(tǒng)的作用，經(jīng)多步蛋白質(zhì)的磷酸化，最后改變轉(zhuǎn)錄因子的活性，使基因轉(zhuǎn)錄激活或阻滯。其中，蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶在正常細胞的信號轉(zhuǎn)導機制中具有重要作用，它們的異常表達將導致許多疾病的產(chǎn)生，如腫瘤、動脈硬化、牛皮癬和炎癥反應等，因而調(diào)控這些激酶的活性，恢復生理平衡可以作為一種新的治療手段。酪氨酸激酶家族以跨膜受體(受體酪氨酸激酶，RTKs)或胞質(zhì)形式(非受體酪氨酸激酶，CTKs)廣泛地參與細胞信號轉(zhuǎn)導。人體基因組中，蛋白激酶組包括30種酪氨酸激酶家族，共含有90種不同的蛋白酪氨酸激酶，其中58種是受體酪氨酸激酶。根據(jù)它們的結(jié)構不同，受體型酪氨酸激酶可以分為9種類型，其中較常見的有4種類型表皮生長因子受體(EGFR)家族EGF-R家族成員包括EGF-R(分子量為170kDa，廣泛表達于多種組織細胞中)、erbB2/neU及erbB_3基因表達產(chǎn)物。其家族成員的特點是在胞膜外有兩個富含半胱氨酸的區(qū)域，胞漿內(nèi)含有一個有酪氨酸激酶活化性的區(qū)域。胰島素受體家族其家族成員包括胰島素受體(insulin receptor, IR)、胰島素樣生長因子-1 受體(insulin-like growth factor-1 receptor, IGF-1R)以及胰島素相關受體(insulin related rec印tor，IRI )。胰島素受體家族成員是由二個α亞單位和二個β亞單位通過鏈間二硫鍵形成的異源四聚體。其中α亞單位為配體結(jié)合部位；β亞單位的胞漿內(nèi)部分含有酪氨酸激酶活性區(qū)域。PDGF/MCSF/SCF受體家族其家族成員包括血小板衍生的生長因子α受體(PDGF- α R)、PDGF-β R、巨噬細胞集落刺激因子受體(M-CSFR)以及干細胞生長因子受體(SCFR)。以上成員的特點是胞膜外含有5個免疫球蛋白樣結(jié)構域，胞漿內(nèi)含有兩個呈串聯(lián)結(jié)構的酪酸激酶功能區(qū)。成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族FGFR家族成員有FGFRl、FGFR2、FGFR3以及FGF4。它們的特點是在胞膜外含有3個免疫球蛋樣結(jié)構域，其中在第1和第2結(jié)構域之間有一個含8個連續(xù)的酸性氨基酸結(jié)構，又稱酸性盒結(jié)構域(acid box domain)；胞漿內(nèi)含有兩個呈串聯(lián)結(jié)構的酷氨酸激酶功能區(qū)。受體酪氨酸激酶是一類具有胞質(zhì)區(qū)域的跨膜蛋白，胞外區(qū)是配體結(jié)構域，配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素，包括胰島素和多種生長因子。胞內(nèi)段是蛋白酪氨酸激酶的催化部位，并具有自磷酸化位點，其內(nèi)在催化活性在與配體結(jié)合時被激活。這類受體主要有c-Met (肝細胞生長因子)，EGFR (表皮生長因子受體)、VEGFR(血管內(nèi)皮生長因子受體)、PDGFR(血小板衍生生長因子受體)、FGFR(成纖維細胞生長因子受體)等。最重要的下游信號級聯(lián)反應是由受體酪氨酸激酶活化，其中包括ERK/MAH(信號通路，PI-3激酶-AKT信號通路以及JAK/STAT信號通路。受體酪氨酸激酶維持所有這些不同轉(zhuǎn)導途徑中相互間的信號通訊，最終調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。此外，其它的級聯(lián)反應也可以被使用。非受體酪氨酸激酶的調(diào)節(jié)機制差異較大，它們通過與跨膜受體發(fā)生物理性作用，進而參與細胞外信號響應(Grosios k，et al，Drugs Fut，2003，28 :679)。在許多細胞內(nèi)的信號蛋白(如 Shc、Grb2、Src, Cbl、磷脂酶Cg和3’ -磷酸肌醇激酶[PI-3 kinase]等)中，這些被磷酸化的酪氨酸殘基作為對接位點存在于磷酸酪氨酸的結(jié)合區(qū)域中。在細胞膜中這些被活化的復合物促使最初的信號級聯(lián)反應，這對下游信號以及生物效應具有關鍵的作用。如果受體缺乏催化活性，可以與非受體酪氨酸激酶相偶聯(lián)，通過非共價聯(lián)合與一個受體亞基的胞質(zhì)區(qū)域形成“二元受體”。最重要的下游信號級聯(lián)是由受體酪氨酸激酶活化，其中包括ERK/MAPK信號通路，PI-3激酶-AKT信號通路以及JAK/STAT信號通路。受體酪氨酸激酶維持所有這些不同轉(zhuǎn)導途徑中相互間的信號通訊，最終調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。此外，其它的級聯(lián)反應也可以被使用，例如胰島素受體(InsR)利用腺苷酰環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，活化cAMP依賴的絲氨酸-蘇氨酸特殊蛋白激酶。在正常細胞中，活化的受體酪氨酸激酶迅速內(nèi)化并離開細胞表面，發(fā)生改性從而抑制酶活性，這確保信號級聯(lián)反應的活化是短暫的，并且細胞可以及時恢復至非刺激狀態(tài)。但是，許多結(jié)構的改變，如單個氨基酸取代以及大段氨基酸的缺失或抑制信號以及自控制機制的失調(diào)，會導致激酶及其催化區(qū)域持續(xù)處于活化狀態(tài)。許多疾病與這種突變導致的受體酪氨酸激酶持續(xù)激活以及PTKs錯誤表達或過度表達相關。在惡性腫瘤的分子表征過程中發(fā)現(xiàn)近一半已知的 PTKs，例如 C-Met、EGFR、ErbB2、Ret、Kit、Src、Ab 1、PDGFR、VEGF1/2/3、FGFR1/2/3等，都存在突變或過度表達的情況。同時，臨床研究顯示酪氨酸激酶的過度表達或失調(diào)對腫瘤病人的以及病征的預測具有重要參考價值(Madhusudan S, et al, ClinBiochem, 2004, 37 :618)。由上所述，酪氨酸激酶對生理自體調(diào)節(jié)十分重要，基因突變/重排會使PTKs異?；蜻^度表達，從而導致疾病的發(fā)生，因此可以使用這些酶的激動劑或拮抗劑進行治療。無論是潛在的基因改變還是異常受體的存在都會有各自的疾病表型(例如癌癥)，而且與細胞周期以及胞內(nèi)胞外信號傳遞有關，例如旁分泌和自主分泌傳遞。生長因子(例如C-Met、EGF、VEGF, PDGF)受體和生長因子的過度表達常導致腫瘤細胞的增殖以及腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。Met是酪氨酸激酶家族中的一個重要成員，屬于受體酪氨酸激酶(RTK)，Met最初被認為是致瘤融合蛋白(TPR-MET)，現(xiàn)今證明是肝細胞生長因子Ofepatocyte growthfactor, HGF ；又稱離散因子Scatter Factor, SF)唯一的高親和性受體。HGF與Met特異性結(jié)合后，通過誘導Met蛋白發(fā)生構象改變，激活受體胞內(nèi)區(qū)域的蛋白酪氨酸激酶(PTK)結(jié)構域。Met的激活可導致多種底物蛋白的酪氨酸磷酸化，再經(jīng)級聯(lián)式磷酸化反應，將信號逐級放大，最終轉(zhuǎn)入細胞核，引起一系列生物效應，尤可產(chǎn)生一種獨特的“侵襲性生長(invasivegrowth)”程序。在體內(nèi)，這種“侵襲性生長”程序與細胞增殖存活、細胞遷移、誘導細胞極化、血管形成、損傷修復、組織重建等生物學效應相關。在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中，尤其針對具有侵襲和轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤，HGF-Met信號通路起了至關重要的作用。腫瘤細胞可以通過釋放IL-l、FGF-2、和PDGF等細胞因子，刺激鄰近的成纖維細胞分泌HGF。有些腫瘤細胞可通過自分泌途徑同時過表達Met和HGF。Met的過表達可見于人胃癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、肺癌、甲狀腺癌、胸膜間質(zhì)瘤等。在發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤中，HGF/Met信號通路可能影響(1)腫瘤細胞間的黏附，促進腫瘤細胞的遷移；(2)促進細胞外基質(zhì)降解，從而促進腫瘤的轉(zhuǎn)移；C3)誘導血管發(fā)生生成；(4)促進有絲分裂，通過多個信號通路促進細胞增殖。因此，以HGF/Met信號通路為靶標，可以相對容易的實現(xiàn)對多條通路的同時干擾，一旦在腫瘤細胞中異常活化并過度表達的HGF-Met信號通路被阻斷，腫瘤細胞就會發(fā)生細胞形態(tài)改變，引起增值減緩、成瘤性降低、侵襲能力下降等一系列變化。對酪氨酸激酶更為詳細的討論，參見Manning G, Science, 2002, 298 19120非受體酪氨酸激酶(CTKs)以src基因產(chǎn)物為代表，此外還有hs、Fyn、LCk、Fgr、Lyn, Fps/Fes及Abl等。徐后兩者外，其余非受體型蛋白酪氨酸激酶Src家族分子理約為60kDa的蛋白質(zhì)，它們之間除了 N末端80個氨基酸組成不同外，其他部分都非常相似。非受體酪氨酸激酶(CTKs)的調(diào)節(jié)機制差異較大，它們通過與跨膜受體(如荷爾蒙、細胞因子和生長因子受體)發(fā)生物理性作用，進而參與胞外信號響應。在細胞周期的特定階段，當這些受體與細胞外的配體或細胞黏著成分相結(jié)合時即被活化。蛋白激酶的突變、信號蛋白的串擾是造成腫瘤的病理原因，同樣也會導致其它疾病的發(fā)生。在一些免疫缺陷癥中，可以觀察到非受體酪氨酸的突變性失活，例如JAK3的失活引起嚴重的聯(lián)合免疫缺陷(Leonard WJ,Nat Rev Immunol, 2001,1 :200 ；Leonard WJ, IntJ Hematol，2001，73 :271)。Bruton 蛋白酪氨酸激酶(BTK or BPK、ATK)屬于 Src 家族，是B細胞發(fā)育成熟所必須的一種酪氨酸激酶，而Btk基因突變會導致先天性無免疫球蛋白血癥(Cheng G,et al,Proc Natl Acad Sci USA,1994,91 :8152 ；Maas A, et al,J Immunol,1999，162 :6526)。酪氨酸蛋白激酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也具有重要的生理作用，其失常也會導致相應疾病的發(fā)生，例如在阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)患者體內(nèi)神經(jīng)元斑與神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白一1 (neuregulin-Ι)禾口 ErbB4 的免疫反應性相關(Ferguson SS, Trends Neurosci,2003,26 119 ；Chaudhury AR, et al, J Neuropathol Exp Neurol，2003，62 :42)。胰島素樣生長因子(IGFs)及其調(diào)節(jié)蛋白是由心血管系統(tǒng)分泌而來，這些因子調(diào)節(jié)異常會導致冠狀動脈粥樣硬化和再狹窄的發(fā)生發(fā)展，而IGFs的作用是由特異性膜受體所介導，其中IGF受體I型具有酪氨酸激酶活性，出現(xiàn)于動脈粥樣硬化損傷處的平滑肌細胞，炎性細胞及云力JHcrti^ifflIfi (Bayes-genis A, et al, Circ Res, 2000,86 125 ；Bayes-genis A, et al,Artherio Thromb and Vascu Biol,2001,21 335 ；Che WY, et al, Circ Res,2002,90 1222)。血管內(nèi)皮生長因子及其受體在類風濕關節(jié)炎的多種細胞內(nèi)表達，并且是類風濕性關節(jié)炎病理性血管新生過程中的關鍵因子(De Bandt M，et al, J Immunol, 2003,1712 4853)。Jak2是胞漿非受體酪氨酸激酶，而JAK2基因突變至少引起三種疾病(Spivak幾，Blood, 2002,100 4272 ；Thiele J, et al，Acta Haematol，2004，111 :155)—真性紅細胞增多癥(PV)、特發(fā)性骨髓纖維化(IMF)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)以及一些其它不典型骨髓增殖性疾病(MPD)。成纖維細胞生長因子受體跨區(qū)域突變會導致最常見遺傳性侏儒癥一骨軟骨發(fā)育不良(Shiang R，et al, Cell, 1994,78 :335)。此外，許多疾病與缺乏酪氨酸信號相關，例如非胰島素依賴性糖尿病和外周神經(jīng)疾病，而通過增強相應信號的傳遞可以有效地改善癥狀(Hunter Τ, Cell, 2000,100 :111)。針對其它一些與血管發(fā)生相關的疾病，例如某些心血管疾病，刺激血管生成比抑制更為有效。絲氨酸-蘇氨酸激酶(STKs)是一大類特異性催化蛋白絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化的激酶家族，編號EC 2. 7. 1. 37。與非受體酪氨酸激酶一樣，絲氨酸-蘇氨酸激酶在細胞內(nèi)占據(jù)主導地位，盡管僅具有幾種絲氨酸-蘇氨酸型受體激酶。絲氨酸-蘇氨酸激酶是最常見的細胞溶膠激酶，即激酶在細胞質(zhì)部分而不是在細胞質(zhì)的細胞器和細胞骨架內(nèi)發(fā)揮它們的功能，進而影響細胞的內(nèi)部生物化學，經(jīng)常作為對酪氨酸激酶事件的下行反應。同時絲氨酸-蘇氨酸激酶可參與發(fā)信號過程，后者引發(fā)DNA合成和隨后引起細胞增殖的有絲分裂。此外絲氨酸-蘇氨酸激酶已涉及多種類型的癌癥，如乳腺癌(Cance et al,Int. J. Cancer,1993,55,571)等。綜上，酪氨酸激酶和絲氨酸-蘇氨酸激酶均與宿主的病理狀況包括癌癥有關。與蛋白激酶有關的其它病理狀況還包括牛皮癬、肝硬化、糖尿病、血管發(fā)生、再狹窄、眼科疾病、類風濕關節(jié)炎和其它的炎癥疾病、免疫疾病、心血管疾病如動脈硬化和多種腎病。隨著分子生物學的研究深入，在分子水平上針對細胞信號轉(zhuǎn)導，調(diào)節(jié)生長因子的功能和調(diào)控致癌基因是抑制細胞增殖和治療腫瘤的有效途徑。該途徑可以減弱非正常信號通道的效應，阻止腫瘤的生長，同時也可促使腫瘤細胞死亡。迄今發(fā)現(xiàn)有一半原癌基因在蛋白編碼上都具有酪氨酸結(jié)構，它們通過磷酸化和去磷酸化參與細胞信號轉(zhuǎn)導，同時在腫瘤發(fā)生過程中，變異或過度表達的酪氨酸激酶可以將正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘毎?，同時促進腫瘤細胞的生長和有絲分裂。由于酪氨酸激酶和絲氨酸-蘇氨酸激酶在細胞的致癌性轉(zhuǎn)化過程中具有重要的作用，并與腫瘤的產(chǎn)生和發(fā)展有著直接或間接聯(lián)系，因此將酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑應用于腫瘤的治療尤為合適。蛋白激酶抑制劑，是一類抑制蛋白激酶活性的化合物。蛋白激酶抑制劑根據(jù)抑制蛋白激酶的種類分為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑和酪氨酸蛋白激酶抑制劑，前者又可根據(jù)作用部位，分為三組，一組作用于催化區(qū)，一組作用于調(diào)節(jié)區(qū)，另一組對調(diào)節(jié)區(qū)和催化區(qū)均有作用。吡啶酮衍生物具有廣泛的生物活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領域具有重要的應用。近年來，許多吡啶酮類小分子化合物已被作為蛋白激酶抑制劑，廣泛用于治療多種與異常激酶活性相關的疾病，如腫瘤、牛皮癬、肝硬化、糖尿病、血管發(fā)生、眼科疾病、類風濕關節(jié)炎和其它的炎癥疾病、免疫疾病、心血管疾病如動脈硬化和多種腎病。其中，3-炔基吡啶酮類化合物(PCTW02008008493)、5_ 芳基吡啶酮類化合物(PCT W02008008493、W02008103277、W02005097750)、3-芳基吡啶酮類化合物(PCT W02004060890)、氨基吡啶酮類化合物(PCT WO 2007044084、W02007129040、W020070;35428)、6-氨基吡啶酮類化合物(PCT WO2007044084、W02007035428)和其它吡啶酮類化合物(PCT W02008058229、W02009149188、W02008005457.W02007006591)等均用于酪氨酸激酶和/或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑。但2-吡啶酮類化合物用于治療酪氨酸激酶和/或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑還未見報道。2-吡啶酮、2 (IH)-吡啶酮和2-氧代吡啶，分子式為C5H5NO,分子量為95. 10，對光敏感，溶于乙醇、氯仿、水和苯，微溶于乙醚和石油英，熔點106 107°C，沸點280 ^1°C，
有刺激性，具有以下化學結(jié)構。
權利要求
1.結(jié)構如式I所示的化合物、其藥學上可接受的等價物或鹽，
2. —種結(jié)構如式II所示的化合物、其藥學上可接受的等價物或鹽，
3. 一種結(jié)構如式III所示的化合物、其藥學上可接受的等價物或鹽，
4 一種結(jié)構如式IV所示的化合物、其藥學上可接受的等價物或鹽，
5.如權利要求1至4任一項所述的化合物，具體為1-(4-( (2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-芐基)_6_氧代_1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(4-( (2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (3-氟-芐基)_6_氧代_1，6-二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-三氟甲基-芐基)_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(4-( (2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氯-芐基)_6_氧代_1，6- 二氫吡啶-3-酰胺(1-4)1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (2-氟-芐基)_6_氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-甲氧基-芐基)_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(4-( (2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (3-氯-芐基)_6_氧代_1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(4-( (2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氰基-芐基)_6_氧代_1，6-二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-芐基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (3-三氟甲基-芐基)_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (2-三氟甲基-芐基)_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (2-甲氧基-芐基)_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (2-甲氧基-芐基)_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (2-甲氧基-芐基)_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-甲基-芐基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氯_3_三氟甲基-芐基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-苯基)-N- (4-氟-芐基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟-苯基)-N-異丁基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟-苯基)-N-叔丁基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟-苯基)-N-異丙基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4-( (2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟-苯基)-N- (2-氰基乙基)_6_氧代_1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4-( (2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟-苯基)-N- (2-氰基甲基)_6_氧代_1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (2-氰基甲基)-N- (4-氟芐基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-5-1,2,3,4-四氫異喹啉_2_羰基)吡啶-2 (IH)酮1-(4-( (2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(呋喃-2-基甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(4-( (2-氨基-3-碘吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-芐基)_6_氧代_1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(4-( (2-氨基-3-炔基吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-芐基)_6_氧代_1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(4-((2-氨基-3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-芐基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4-((2-氨基-3-(3- 二甲氨基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-芐基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4-((IH-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-芐基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(4-((2-羥甲基-IH-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)氧代_3_氟苯基)-N-(4-氟-芐基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((二甲氨基甲基-IH-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-芐基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4-((2-(嗎啉基-甲基)-1Η-吡咯[2，3-b]卩比啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-芐基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4-((2-(哌啶-1-基-甲基)-1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-芐基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(3-氟-4-(噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)氧代-苯基)-N- (4-氟-芐基)_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(3-氟-4-(噻吩[3，2-b]吡啶-7-基)氧代-苯基)-N-(4-氟-芐基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(4- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基)氧代3-氟-苯基)-N- (4-氟-芐基)_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(4- (6-芐氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧代3-氟-苯基)-N- (4-氟-芐基)_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(3-氟-4-(7-甲氧基-6-(3-嗎啉基-丙氧基-喹唑啉-4-基)氧代-苯基)-N- (4-氟-芐基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺5’ -((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-N-(4-氟-芐基)-2-氧代-2H[1，2-聯(lián)吡啶]-5-酰胺1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-芐基)-4-甲氧基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代苯基)-N- (4-氟-芐基)-4-甲氧基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-芐基)-4-乙氧基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺4-烯丙氧基-1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-芐基)-4-乙氧基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-芐基)_4_ (2-甲氧乙氧基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-4-(2,3- 二羥基丙氧基)-N- (4-氟-芐基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4-((2-氨基-3-碘吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-芐基)-4-甲氧基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3-碘吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-芐基)_4_ (2-甲氧乙氧基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4-((2-氨基-3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-芐基)-4甲氧基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1- (4- ((2-氨基-3- (3- 二甲氨基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-芐基)-4-甲氧基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4-( (2-氨基-3- (4-氟苯基)吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-芐基)_4_甲氧基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4-((2-氨基-3-碘吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(3-氟-4-(7-甲氧基-6-(3-嗎啉基-丙氧基-喹唑啉-4-基)氧代-苯基)-N-(4-氟-芐基)-4-甲氧基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(3-氟-4-(噻吩[3，2-b]吡啶-7-基)氧代-苯基)-N-(4-氟-芐基)-4-甲氧基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-嗎啉基-丙氧基-喹啉-4-基)氧代-苯基)-N- (4-氟-芐基)-4-甲氧基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4-( (2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-苯基)_2_氧代_1，2-二氫吡啶-3-酰胺1-(4-( (2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-苯基)_2_氧代_1，2- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4-( (2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-苯基)_6_氧代_1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(4-( (2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-苯基)_2_氧代_1，2-二氫吡啶-3-酰胺1-(4-( (2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N- (4-氟-芐基)_2_氧代_1，2- 二氫吡啶-3-酰胺1-(3-氟-4-(噻吩[3，2-b]吡啶-7-基)氨基-苯基)-N-(4-氟-芐基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(3-氟-4-(噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基-苯基)-N-(4-氟-芐基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4- (6，7- 二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基3-氟-苯基)-N- (4-氟-芐基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(4- (6-芐氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基3-氟-苯基)-N- (4-氟-芐基)_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-酰胺1-(3-氟-4-(7-甲氧基-6-(3-嗎啉基-丙氧基-喹唑啉-4-基)氨基-苯基)-N- (4-氟-芐基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(3-氟-((7-甲氧基喹啉-4-基)氨基-苯基)-N- (4-氟-芐基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺。
6. 一種結(jié)構如式V所示的化合物、其藥學上可接受的等價物或鹽，
7.如權利要求6所述的化合物，具體為1-(4-( (2-酰胺基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶_3_羧酸；1- (4- ((2-酰胺基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-4-甲氧基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-羧酸。
8.—種結(jié)構如式VI所示的化合物、其藥學上可接受的等價物或鹽，
9.如權利要求8所述的化合物，具體為1- (3-氟-4-羥基苯基)-Ν-4-氟-芐基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-酰胺1-(3-氟-4-羥基苯基)-Ν-4-氟-芐基-4-甲氧基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶_3_酰胺。
10.如權利要求1至9任一項所述的化合物在制備用于治療哺乳動物或人體中蛋白激酶相關疾病的藥物中的用途，所述蛋白激酶相關疾病選自鱗狀細胞癌、星形細胞癌、卡波濟氏肉瘤、成膠質(zhì)細胞癌、肺癌、膀胱癌、頭和頸癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)腸直腸癌、肝癌、腎癌、泌尿生殖道癌、胰腺癌或胃腸癌、糖尿病、過度增殖性疾病、血管發(fā)生、炎性疾病、免疫性疾病或心血管疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種結(jié)構如式I所示化合物及其制備方法，以及該化合物作為酪氨酸激酶和/或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑的用途。本發(fā)明制備的結(jié)構如式I所示的化合物對多種激酶活性具有很好的抑制作用，該化合物在體外生化水平和細胞水平均對酪氨酸激酶和/或絲氨酸-蘇氨酸激酶具有顯著抑制效果(P＜0.05)，其對c-Met激酶半數(shù)抑制濃度(IC50)普遍在10-6mol/L以下；本發(fā)明所述化合物對多種腫瘤細胞的增殖也具有顯著抑制作用(P＜0.05)，IC50均在10-5mol/L以下。本發(fā)明具有式I結(jié)構的化合物可應用于制備治療有機體中蛋白激酶相關疾病的藥物。式I
文檔編號A61K31/519GK102558147SQ201010604750
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月23日 優(yōu)先權日2010年12月23日
發(fā)明者叢欣, 劉兆剛, 唐鋒, 施敏鋒, 明志會, 沈超, 王鵬, 馬玉恒, 黃偉 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司