專利名稱：一種抗癡呆藥物口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癡呆藥物口腔崩解片及其制備方法，特別涉及一種采用冷凍干燥法制備的抗癡呆藥物口腔崩解片。
背景技術(shù)：
癡呆是指精神原性(如早發(fā)性癡呆)的或由損壞腦物質(zhì)的疾病(如神經(jīng)梅毒或動脈硬化)引起的智力惡化，是一種病程緩慢的進(jìn)行性大腦疾病所致的綜合征。隨著國際范圍內(nèi)老齡社會的加速到來，腦功能衰退的神經(jīng)退化性疾病、早老癡呆癥和癡呆癥成為僅次于心腦血管病、癌癥和腦卒中的第四大死亡殺手。目前，全世界近六十億人口中，約有四億人已進(jìn)入老年，到2025年全世界65歲以上老年人口達(dá)到8億，我國也將進(jìn)入老齡化國家。 阿爾茨海默病(Alzheimer Disease, AD)是最常見的一種老年癡呆病，其多發(fā)于60歲以上老年人，臨床以進(jìn)行性記憶力減退、認(rèn)知功能障礙和行異常為特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 隨著世界人口的老齡化，AD患病人顯著增多，由此帶來的社會、經(jīng)濟(jì)、家庭和社會公共衛(wèi)生問題也日益突出。早老性癡呆流行病學(xué)研究表明，患有阿爾茨海默型老年癡呆(AD)的人數(shù)在65歲以上的人群中占10%，而在85歲以上的人群中占有50%，AD的患者每年呈遞增趨勢。在美國，阿爾茨海默病成為僅次于心血管病、癌癥和腦卒中的第四大死亡殺手。據(jù) WHO(世界衛(wèi)生組織)最新估計，目前全世界阿爾茨海默病發(fā)病人數(shù)高達(dá)2000多萬。據(jù)推測，目前中國有該病患者500萬人之多，患早老性癡呆者則遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過這個數(shù)字。國內(nèi)外學(xué)者已從細(xì)胞和分子水平對AD的病因、病理及病理生理學(xué)改變進(jìn)行了廣泛、深入地研究，認(rèn)識到AD是由遺傳、雌激素減少、自由基損傷、腦內(nèi)自身免疫性反應(yīng)、退黑素缺乏等多因素相互交織、共同作用引起，針對上述病因與病生改變，探索了改善膽堿能神經(jīng)、雌激素替代、抗自由基、抗淀粉樣蛋白等多方面治療AD的藥物，其中膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體阻斷劑、膽堿能受體激動劑是目前應(yīng)用與研究較多的藥物。膽堿酯酶抑制劑，又稱抗膽堿酯酶藥，一般為酯類，與膽堿酯酶的親和力比膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)(Ach)大，結(jié)合物分解慢或不易分解，從而使酶失去水解Ach的功能。目前用于治療阿爾茨海默型老年癡呆病的膽堿酯酶抑制劑主要包括石杉堿甲、多奈哌齊、加蘭他敏、 卡巴拉汀等藥物。石杉堿甲是一種純天然藥物，是從生長在中國南方的植物蛇足石杉中提取的高純度的新型生物堿單體，是中國首創(chuàng)的一種真性、高選擇性、可逆性的膽堿酯酶抑制劑。國內(nèi)大量的基礎(chǔ)研究和多次臨床驗證均證實其有改善記憶、認(rèn)知和情緒行為的作用，隨著臨床應(yīng)用與研究的擴(kuò)大和深入，發(fā)現(xiàn)石杉堿甲對血管性癡呆及其他病因造成的記憶障礙等疾病也具有一定的改善作用；多奈哌齊是一種具有高度選擇性、可逆性的膽堿酯酶抑制劑，大量研究顯示，其對中樞膽堿酯酶的抑制作用具有高度選擇性；氫溴酸加蘭他敏又叫雪花蓮胺堿，是從石蒜科植物石蒜的鱗莖中提取得到的膽堿酯酶抑制劑。臨床研究表明，氫溴酸加蘭他敏對提高AD病人的認(rèn)知能力效果明顯，且病人耐受力較好，是一種很有前景的治療藥物；重酒石酸卡巴拉汀是一種氨基甲酸類腦選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，通過延緩功能完整的膽堿能神經(jīng)元對釋放乙酰膽堿的降解而促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)。實驗結(jié)果表明，重酒石酸卡巴拉汀能選擇性增強(qiáng)腦皮質(zhì)和海馬等部位乙酰膽堿的效應(yīng)，可以改善阿爾茨海默病患者膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙。鹽酸美金剛是一種谷氨酸受體阻斷劑，其主要作用于腦內(nèi)谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，可以增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的含量，增強(qiáng)其作用，對神經(jīng)細(xì)胞提供保護(hù)作用，改善記憶。目前國內(nèi)抗癡呆藥物已開發(fā)的制劑有片劑、膠囊劑、滴丸劑和注射劑等。注射給藥對于患者來說極不方便，依從性較差；片劑、膠囊劑等普通口服制劑，患者服用時必須用水送服或本身就為液體制劑，不僅服用不方便，不易吞咽，而且吸收較慢，不適合老年人、兒童、臥床體位難變動等存在吞咽困難的患者服用?？谇槐澜馄墙陙戆l(fā)展起來的一種新劑型，服用時無需用水，在口內(nèi)遇到唾液迅速溶解，為老年人、兒童、臥床體位難變動等存在吞咽困難患者的服藥提供了極大的便利，同時適合在旅游途中，不易獲得水源的條件下的用藥，并可以減少一些住院病人和家庭病人護(hù)理工作的負(fù)擔(dān)；由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分隨吞咽動作進(jìn)入胃腸道外，也有相當(dāng)部分經(jīng)口腔吸收，因而起效快、首過效應(yīng)??；由于抗癡呆藥物適用的群體主要為患有記憶障礙和癡呆的老年人，而老年人的吞咽功能普遍欠佳，將其制成口腔崩解片，藥物一經(jīng)放入口中不需水或僅需少量水即可崩解或溶解，這將大大方便老年患者的用藥，提高患者的順應(yīng)性和依從性。可見，抗癡呆藥物口腔崩解片比其他劑型更具有優(yōu)勢。通過志愿者口腔粘膜滲透試驗研究發(fā)現(xiàn)，在人口腔中，本發(fā)明所制備的抗癡呆藥物口腔崩解片具有較大的粘膜滲透率，從而說明其可以通過口腔粘膜進(jìn)行吸收，迅速起效， 減小首過效應(yīng)。通過臨床試驗，本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)與普通片和采用壓制法制備的抗癡呆藥物口腔崩解片相比，本發(fā)明所制備的抗癡呆藥物口腔崩解片的副作用明顯降低、在療效上也有所提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對上述存在的缺點，提供一種能改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷的膽堿酯酶抑制劑口腔崩解片的處方和制備方法。本發(fā)明人通過大量的實驗，確定了本發(fā)明的輔料和工藝。通過志愿者口腔粘膜滲透試驗以及臨床試驗發(fā)現(xiàn)采用本發(fā)明的輔料和工藝制備的抗癡呆藥物口腔崩解片均存在口腔粘膜吸收，起效迅速，并且驚奇的發(fā)現(xiàn)與普通片相比，本發(fā)明制備的抗癡呆藥物口腔崩解片的副作用明顯降低、在療效上也有所提高。本發(fā)明涉及的抗癡呆藥物口腔崩解片，包含主藥，骨架支持劑，粘合劑以及其它輔料。其中其它輔料為矯味劑。本發(fā)明的抗癡呆藥物口腔崩解片各組分的重量百分比如下組分重量百分比主藥0.03-55%骨架支持劑 4-92%粘合劑5-96%其余為矯味劑，其中各組分重量百分比之和為100%。優(yōu)選的各組份的重量百分比如下組分重量百分比
主藥0.06-43.67%骨架支持劑7.60-86.86%粘合劑10.99-90.81%其余為矯味劑，其中各組分重量百分比之和為100%。最優(yōu)選的各組份的重量百分比如下組分重量百分比主藥0.16-43.67%骨架支持劑25.00-49.30%粘合劑27.91-51.15%其余為矯味劑，其中各組分重量百分比之和為100%。本發(fā)明所述的骨架支持劑可以是制備口腔崩解片時本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的起骨架支持作用的輔料，優(yōu)選甘氨酸、絲氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、 羥丙基環(huán)糊精、磷酸鈉、氯化鈉、硅酸鋁或以上骨架劑的混合物，特別優(yōu)選的是甘露醇、赤蘚糖醇、右旋糖酐、甘氨酸、絲氨酸、精氨酸或它們的混合物，最優(yōu)選的是甘氨酸或甘露醇或其混合物；所述的粘合劑可以是制備口腔崩解片時本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的粘合劑，優(yōu)選普魯蘭、海藻酸鹽、纖維素及其衍生物、透明質(zhì)酸、改性淀粉、聚乙烯醇、殼聚糖或它們的混合物， 特別優(yōu)選的是普魯蘭、海藻酸鹽、纖維素及其衍生物或它們的混合物，最優(yōu)選的是普魯蘭或海藻酸鹽或其混合物；所述的矯味劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的可以用于矯味的輔料， 優(yōu)選甜蜜素、安賽蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖、糖精鈉、蛋白糖、葡萄糖、甜菊素、甜菊苷、 甘草甜素、索馬甜、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、薄荷香精、甜橙香精、菠蘿香精、草莓香精、檸檬香精、水蜜桃香精、香草香精、櫻桃香精、葡萄香精、巧克力香精中的一種或幾種。本發(fā)明的抗癡呆藥物口腔崩解片的制備方法為采用冷凍干燥法制備，在該制備工藝的預(yù)凍溫度對口腔崩解片影響的研究中發(fā)現(xiàn)，預(yù)凍溫度對口腔崩解片的外觀影響較大， 當(dāng)溫度過高時，制得的口腔崩解片表面粗糙；當(dāng)溫度過低時，則工業(yè)化生產(chǎn)過程中能耗較高；在預(yù)凍時間對口腔崩解片影響的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時間太短，溶液未凍實，則會在干燥過程中出現(xiàn)鼓泡現(xiàn)象，也會造成口腔崩解片體積的縮??；當(dāng)時間太長，則會造成能源的浪費； 在凍干過程對口腔崩解片影響的研究中發(fā)現(xiàn)，凍干過程對于口腔崩解片的含水量、成型性、 微觀結(jié)構(gòu)、崩解性能均有較大的影響。我們通過大量的實驗研究最終確定冷凍干燥法制備抗癡呆藥物口腔崩解片時的預(yù)凍溫度、時間以及凍干過程的溫度、時間，其中抗癡呆藥物口腔崩解片的制備方法中，預(yù)凍溫度為-40°C -170°C ；預(yù)凍時間為1 60min ；冷凍干燥溫度為-30°C 30°C ；冷凍干燥時間為1 IOh ；冷凍干燥過程中的真空度為0. Olmbar IOmbar0本發(fā)明所述的抗癡呆藥物口腔崩解片的制備方法包括如下步驟(a)基質(zhì)液的配制將主藥、骨架支持劑、粘合劑及其它輔料溶解于純化水中，形成基質(zhì)液；(b)脫氣對上述(a)步驟制備得到的基質(zhì)液進(jìn)行脫氣；(c)注模將步驟(b)經(jīng)過脫氣處理的基質(zhì)液注入模具中；(d)預(yù)凍將步驟(C)中注有基質(zhì)液的模具進(jìn)行預(yù)凍；
8
(e)冷凍干燥將(d)得到的制劑冷凍干燥，除去溶劑，即得。本發(fā)明優(yōu)選的所述的抗癡呆藥物口腔崩解片的制備方法為(a)基質(zhì)液的配制將0. 03-55%主藥、4-92%骨架支持劑、5-96%粘合劑及其它輔料溶解于純化水中，形成基質(zhì)液；(b)脫氣對上述(a)步驟制備得到的基質(zhì)液進(jìn)行脫氣；(c)注模將步驟(b)經(jīng)過脫氣處理的基質(zhì)液注入模具中；(d)預(yù)凍將步驟(C)中注有基質(zhì)液的模具進(jìn)行預(yù)凍；(e)冷凍干燥將(d)得到的制劑冷凍干燥，除去溶劑，即得。本發(fā)明的抗癡呆藥物口腔崩解片各組分的重量百分比如下主藥0.03-55%甘氨酸或甘露醇或其混合物 4-92%普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物5-96%其余為矯味劑，其中各組分重量百分比之和為100%。優(yōu)選本發(fā)明的抗癡呆藥物口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成主藥0.06-43.67%甘氨酸或甘露醇或其混合物 7.60-86.86%普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物 10.99-90.81%其余為矯味劑，其中各組分重量百分比之和為100%。最優(yōu)選本發(fā)明的抗癡呆藥物口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成主藥0.16-43.67%甘氨酸或甘露醇或其混合物 25.00-49.30%普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物27.91-51.15%其余為矯味劑，其中各組分重量百分比之和為100%。本發(fā)明制劑特別優(yōu)選的配方由以下重量百分比的組分組成石杉堿甲0.；35%甘氨酸或甘露醇或其混合物 48.58%普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物49.97%其余為矯味劑，其中各組分重量百分比之和為100%。本發(fā)明所述的抗癡呆藥物口腔崩解片的制備方法為(a)基質(zhì)液的配制將主藥、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物以及矯味劑混合，向其中加入適量純化水使充分溶解，形成均一溶液；(b)脫氣將(a)步驟的溶液進(jìn)行脫氣；(c)注模將(b)步驟脫氣后的溶液注入模具中；(d)預(yù)凍將(c)步驟中的注有溶液的模具在溫度為-40°C -170°C的條件下預(yù)凍 1 60min ；(e)然后將模具轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Olmbar IOmbar壓力、_30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 I0h，即得到本發(fā)明的抗癡呆藥物口腔崩解片，上述方法中(d)步驟之后(e)步驟之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低溫環(huán)境中，時間為0. 5 15h。本發(fā)明的抗癡呆藥物口腔崩解片由下述重量百分比的組分制成
主藥
甘氨酸或甘露醇或其混合物普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物矯味劑純化水
0. 00625-6. 46% 0. 53-10. 59% 0. 68-10. 57% 0-2. 05% 70. 33-98. 78%
其中各組分重量百分比之和為100%。
本發(fā)明優(yōu)選的抗癡呆藥物口腔崩解片由下述重量百分比的組分制成
主藥
甘氨酸或甘露醇或其混合物普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物矯味劑純化水
0.0125-5. 13% 1-10. 00%
1.5-10. 00% 0-2. 05%
77. 85-97. 49%
其中各組分重量百分比之和為100%。
本發(fā)明最優(yōu)選的抗癡呆藥物口腔崩解片由下述重量百分比的組分制成
主藥
甘氨酸或甘露醇或其混合物普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物矯味劑純化水
0. 0125-5. 13%
2.80-3. 80%
3.00-4. 00% 0-1. 80%
85. 67-94. 14%
其中各組分重量百分比之和為100%。 本發(fā)明的抗癡呆藥物口腔崩解片由下述重量份的組分制成
主藥
甘氨酸或甘露醇或其混合物普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物矯味劑
純化水14066-19756份。
本發(fā)明優(yōu)選的抗癡呆藥物口腔崩解片由下述重量份的組分制成
1.25-1292 份 106-2118 份 136-2114 份 0-410 份
主藥
甘氨酸或甘露醇或其混合物普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物矯味劑純化水
本發(fā)明最優(yōu)選的抗癡呆藥物口腔崩解片由下述重量份的組分制成
2. 5-1026 份 200-2000 份 300-2000 份 0-410 份 15570-19498
主藥
甘氨酸或甘露醇或其混合物普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物矯味劑純化水
2. 5-1026 份 560-760 份 600-800 份 0-360 份 17134-18827 份
本發(fā)明優(yōu)選的配方由下述重量份的組分制成石杉堿甲 5份甘露醇700份普魯蘭 720份矯味劑 16份純化水 18559份本發(fā)明最優(yōu)選的配方由下述重量的組分制成石杉堿甲 0. 05g甘露醇7. OOg普魯蘭7. 20g枸櫞酸0. 06g安賽蜜0. IOg純化水185. 59g共制成1000片。其制備方法為將主藥、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物以及矯味劑溶解于純化水中，混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行脫氣后，精確注入模具中；在-40°C -170°C的條件下預(yù)凍1 60min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Olmbar IOmbar 壓力、-30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 10h，即得到本發(fā)明的抗癡呆藥物口腔崩解片；上述方法中預(yù)凍步驟之后轉(zhuǎn)入凍干機(jī)之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低溫環(huán)境中，時間為0. 5 15h。本發(fā)明提供的抗癡呆藥物口腔崩解片劑，輔料用量較少，且由于不使用崩解劑，所采用的輔料全部都是水溶性的，崩解的原理是通過制劑中溶劑干燥后留下的多孔隙性，使得制劑在口腔中崩解后，藥物以及輔料能快速且完全分散于唾液中，從而克服了直接壓片法和其他凍干法制備的口腔崩解制劑在口腔中有沙礫感的缺陷。本發(fā)明的抗癡呆藥物口腔崩解片具有如下優(yōu)點1、口感良好，服用方便本發(fā)明的抗癡呆藥物口腔崩解片用料簡單，口感良好，無沙礫感；不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，尤其適用于老人、小兒、吞咽困難的病人及取水不便者服藥；同時適合在旅游途中，不易獲得水源的條件下的用藥。2、吸收快，避免肝臟的首過效應(yīng)本發(fā)明制備的抗癡呆藥物口腔崩解片在口中迅速崩解，有相當(dāng)部分經(jīng)口腔吸收，因而起效快，首過效應(yīng)小。3、胃腸道刺激小本發(fā)明制備的抗癡呆藥物口腔崩解片在藥物到達(dá)胃腸道之前能迅速崩解并分散成細(xì)微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，吸收點增多，從而降低了藥物對胃腸道的局部刺激。4、副作用小，療效提高經(jīng)臨床試驗令人驚奇的發(fā)現(xiàn)本發(fā)明制備的抗癡呆藥物口腔崩解片與普通片和采用壓制法制備的抗癡呆藥物口腔崩解片相比，副作用顯著降低，療效有所增加。本發(fā)明提供的抗癡呆藥物口腔崩解片口感好、體積小、片重適中、不易破碎、制備工藝簡單、起效快、副作用小、療效高、適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施例方式下面通過實施例詳細(xì)的說明本發(fā)明，但本發(fā)明不應(yīng)該被解釋為僅限于此。實施例1石杉堿甲 50mg甘露醇7. OOg普魯蘭7. 20g枸櫞酸0. 06g安賽蜜0. IOg純化水185. 59g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘露醇、普魯蘭、枸櫞酸、安賽蜜混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行脫氣后，精確注入模具中；在-40°C -170°C的條件下預(yù)凍1 60min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Olmbar IOmbar 壓力、-30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 10h，即得到本發(fā)明的石杉堿甲口腔崩解片；上述方法中預(yù)凍步驟之后轉(zhuǎn)入凍干機(jī)之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低溫環(huán)境中，時間為0. 5 15h。實施例2石杉堿甲 50mg甘氨酸7. OOg普魯蘭7. 20g枸櫞酸0. 06g安賽蜜0. IOg純化水185. 59g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘氨酸、普魯蘭、枸櫞酸、安賽蜜混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。
0148]實施例30149]石杉堿甲50mg0150]甘氨酸3. 60g0151]甘露醇3. OOg0152]普魯蘭4. OOg0153]海藻酸鈉3. OOg0154]枸櫞酸0. 06g0155]阿司帕坦0. 08g0156]純化水186.21g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉、枸櫞酸、阿司帕坦混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。
實施例4石杉堿甲 50mg甘露醇8. OOg右旋糖酐 2. OOg海藻酸鈉 12. OOg菠蘿香精 0.70g純化水177. 25g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘露醇、右旋糖酐、海藻酸鈉、菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例5石杉堿甲甘氨酸羥丙基甲基纖維素枸櫞酸純化水共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘氨酸、羥丙基甲基纖維素、枸櫞酸混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例6石杉堿甲 200mg甘露醇20. OOg普魯蘭3. OOg枸櫞酸0. IOg蔗糖2. OOg薄荷香精 2. OOg純化水172. 70g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘露醇、普魯蘭、枸櫞酸、蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例7石杉堿甲 50mg甘露醇7. 20g普魯蘭7. 60g枸櫞酸0. 05g蔗糖0. 60g純化水184. 50g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘露醇、普魯蘭、枸櫞酸、蔗糖混合均勻，
50mg 4. OOg 6. OOg 0. IOg 189.85g向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例8石杉堿甲 50mg甘氨酸5. 60g海藻酸鈉 6. OOg枸櫞酸0. 06g三氯蔗糖 0. 02g純化水188. 27g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘氨酸、海藻酸鈉、枸櫞酸、三氯蔗糖混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例9
石杉堿甲50mg
甘氨酸4. OOg
右旋糖酐4. OOg
普魯蘭9. OOg
酒石酸0. 02g
草莓香精0. IOg純化水182. 83g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘氨酸、右旋糖酐、普魯蘭、酒石酸、草莓香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例10
石杉堿甲25mg
甘氨酸10. OOg
甘露醇10. OOg
普魯蘭20. OOg
酒石酸0. 04g
蔗糖2. OOg
甜橙香精2. OOg
純化水155. 935g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、酒石酸、蔗糖、甜橙香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例11石杉堿甲 50mg甘氨酸9. OOg
普魯蘭6. OOg海藻酸鈉 3. OOg安賽蜜1. OOg純化水180. 95g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘氨酸、普魯蘭、海藻酸鈉、安賽蜜混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例12
石杉堿甲50mg
甘氨酸3. 50g
甘露醇3. 50g
普魯蘭7. OOg
枸櫞酸0. 07g
安賽蜜0. 08g
純化水185. 80g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、枸櫞酸、安賽蜜混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例13石杉堿甲 25mg甘露醇2. OOg普魯蘭2. 50g海藻酸鈉 0. 50g純化水194. 975g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例14
石杉堿甲50mg
甘露醇7. OOg
普魯蘭4. 20g
海藻酸鈉3. OOg
枸櫞酸0. 06g
安賽蜜0. IOg純化水185. 59g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉、枸櫞酸、安賽蜜混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例 1。
實施例15石杉堿甲 200mg甘氨酸20. OOg普魯蘭16. OOg海藻酸鈉 4. OOg枸櫞酸0. IOg阿司帕坦 2. OOg菠蘿香精 2. OOg純化水155. 70g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘氨酸、普魯蘭、海藻酸鈉、枸櫞酸、阿司帕坦、菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例16石杉堿甲 25mg甘露醇7. 60g普魯蘭8. OOg枸櫞酸0. 04g阿司帕坦 0. 06g純化水184. 275g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘露醇、普魯蘭、枸櫞酸、阿司帕坦混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例17石杉堿甲 25mg甘氨酸20. OOg海藻酸鈉 3. OOg純化水176. 975g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘氨酸、海藻酸鈉混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例18石杉堿甲 200mg甘氨酸l.OOg甘露醇1. OOg普魯蘭3. OOg純化水194. 80g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例19石杉堿甲 200mg甘露醇2. OOg海藻酸鈉 20. OOg枸櫞酸0. IOg安賽蜜2. OOg草莓香精 2. OOg純化水173. 70g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘露醇、海藻酸鈉、枸櫞酸、安賽蜜、草莓香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例
Io實施例20石杉堿甲 IOOmg甘露醇6. 40g普魯蘭6. 80g枸櫞酸0. 08g三氯蔗糖 0. 20g純化水186. 42g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘露醇、普魯蘭、枸櫞酸、三氯蔗糖混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例21石杉堿甲 200mg甘氨酸3. OOg甘露醇3. OOg普魯蘭4. OOg海藻酸鈉 2.40g枸櫞酸0. IOg甜蜜素0. 60g純化水187. OOg共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉、枸櫞酸、甜蜜素混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例22石杉堿甲 25mg甘氨酸2. OOg
普魯蘭14. OOg海藻酸鈉 6. OOg純化水177. 975g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將石杉堿甲、甘氨酸、普魯蘭、海藻酸鈉混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例23鹽酸多奈哌齊 5. OOg甘露醇6. OOg普魯蘭7. OOg三氯蔗糖1. OOg薄荷香精1. OOg純化水180. OOg共制成1000片。具體的制備方法如下所述將鹽酸多奈哌齊、甘露醇、普魯蘭、三氯蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例M鹽酸多奈哌齊 10. OOg甘氨酸7. OOg海藻酸鈉8. OOg安賽蜜2. OOg草莓香精1. OOg純化水172. OOg共制成1000片。具體的制備方法如下所述將鹽酸多奈哌齊、甘氨酸、海藻酸鈉、安賽蜜、草莓香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例25鹽酸多奈哌齊 5. OOg甘氨酸3. 60g甘露醇3. OOg普魯蘭5. OOg海藻酸鈉2. 60g阿司帕坦1. 60g菠蘿香精2. OOg純化水177. 20g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將鹽酸多奈哌齊、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉、 阿司帕坦、菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。
實施例26鹽酸美金剛 10. OOg甘露醇7. OOg普魯蘭5. OOg海藻酸鈉 3. OOg純化水175. OOg共制成1000片。具體的制備方法如下所述將鹽酸美金剛、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例27鹽酸美金剛 5. OOg甘氨酸6. 40g普魯蘭7. 60g三氯蔗糖0. 02g純化水180. 98g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將鹽酸美金剛、甘氨酸、普魯蘭、三氯蔗糖混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例28鹽酸美金剛 10. OOg甘氨酸3. OOg甘露醇3. OOg海藻酸鈉6. 80g甜橙香精 0. IOg純化水177. IOg共制成1000片。具體的制備方法如下所述將鹽酸美金剛、甘氨酸、甘露醇、海藻酸鈉、甜橙香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例29氫溴酸加蘭他敏 5. 13g甘氨酸6. 20g普魯蘭4. 40g海藻酸鈉2. 40g枸櫞酸0. IOg阿司帕坦l.OOg薄荷香精1. OOg純化水179. 77g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將氫溴酸加蘭他敏、甘氨酸、普魯蘭、海藻酸鈉、枸櫞
19酸、阿司帕坦、薄荷香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例30氫溴酸加蘭他敏 10. ^g甘露醇7. 20g普魯蘭8. OOg枸櫞酸0. 20g三氯蔗糖2. OOg草莓香精1. OOg純化水171. !Mg共制成1000片。具體的制備方法如下所述將氫溴酸加蘭他敏、甘露醇、普魯蘭、枸櫞酸、三氯蔗糖、草莓香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例3I氫溴酸加蘭他敏 5.l3g甘氨酸2. OOg甘露醇4. OOg海藻酸鈉7. OOg枸櫞酸0. IOg安賽蜜1.40g菠蘿香精1.60g純化水178. 77g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將氫溴酸加蘭他敏、甘氨酸、甘露醇、海藻酸鈉、枸櫞酸、安賽蜜、菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例32重酒石酸卡巴拉汀 1.50g甘露醇5. 60g普魯蘭6. 40g三氯蔗糖0. IOg薄荷香精0. IOg純化水186. 30g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將重酒石酸卡巴拉汀、甘露醇、普魯蘭、三氯蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例
Io實施例33
重酒石酸卡巴拉汀 3. OOg甘氨酸6. OOg普魯蘭7. OOg三氯蔗糖0. 20g菠蘿香精0. 15g純化水183. 65g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將重酒石酸卡巴拉汀、甘氨酸、普魯蘭、三氯蔗糖、菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例
Io實施例34重酒石酸卡巴拉汀 4.50g甘氨酸4. OOg甘露醇2. 40g普魯蘭4. OOg海藻酸鈉3. OOg阿司帕坦0. 30g草莓香精0. 20g純化水181. 60g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將重酒石酸卡巴拉汀、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉、阿司帕坦、草莓香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例1。實施例35重酒石酸卡巴拉汀 6. OOg甘露醇7. OOg海藻酸鈉 . OOg安賽蜜0. 40g薄荷香精0. 30g純化水179. 30g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將重酒石酸卡巴拉汀、甘露醇、海藻酸鈉、安賽蜜、薄荷香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，混合使成為均一溶液；以下制備方法同實施例
Io為了更好的理解本發(fā)明，下面用制備的抗癡呆藥物口腔崩解片的崩解時限、口感實驗說明本發(fā)明的優(yōu)點；通過志愿者口腔粘膜滲透試驗以及臨床試驗，來說明本發(fā)明制備的抗癡呆藥物口腔崩解片存在口腔粘膜吸收的效果，起效迅速，并且其與普通片和采用壓制法制備的抗癡呆藥物口腔崩解片相比，副作用明顯降低、在療效上也有所提高。1、崩解時限
取石杉堿甲片(Rl組)、壓制法制備的石杉堿甲口腔崩解片(R2組)以及實施例 1-22所制備的石杉堿甲口腔崩解片(T組)(T1-T22分別表示實施例1-實施例22制備的口腔崩解片)，按照下述方法測定取每個樣品1片，分別置加有2ml水(37°C 士 1°C)的試管中，用秒表開始計時，直到藥片完全崩解并能通過2號篩，必要時可加適量水快速沖洗篩網(wǎng)。按此方法每個樣品各檢查6片。按照上述方法所測定的各樣品的崩解時限結(jié)果見表1。表1各樣品崩解時限測定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種抗癡呆藥物口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥0.03-55%骨架支持劑 4-92% 粘合劑5-96%其余為矯味劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
2.一種抗癡呆藥物口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥0.06-43.67%骨架支持劑 7.60-86.86%粘合劑10.99-90.81%其余為矯味劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
3.一種抗癡呆藥物口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥0.16-43.67%骨架支持劑 25.00-49.30% 粘合劑27.91-51.15%其余為矯味劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項權(quán)利要求所述的抗癡呆藥物口腔崩解片，其特征在于所述的骨架支持劑選用以下原料中的一種或幾種甘氨酸、絲氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、 麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羥丙基環(huán)糊精、磷酸鈉、氯化鈉、硅酸鋁。
5.如權(quán)利要求1-3中任意一項權(quán)利要求所述的抗癡呆藥物口腔崩解片，其特征在于所述的粘合劑選用以下原料中的一種或幾種普魯蘭、海藻酸鹽、纖維素及其衍生物、透明質(zhì)酸、改性淀粉、聚乙烯醇、殼聚糖。
6.一種抗癡呆藥物口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥0.03-55%甘氨酸或甘露醇或其混合物 4-92 % 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物5-96% 其余為矯味劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
7.一種抗癡呆藥物口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥0.06-43.67%甘氨酸或甘露醇或其混合物 7. 60-86. 86 % 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物10. 99-90. 81% 其余為矯味劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
8.一種抗癡呆藥物口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥0.16-43.67%甘氨酸或甘露醇或其混合物 25. 00-49. 30 % 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物27. 91-51. 15% 其余為矯味劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
9.一種抗癡呆藥物口腔崩解片，其由下述重量百分比的組分制成 主藥0.00625-6.46%甘氨酸或甘露醇或其混合物 0. 53-10. 59 % 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物0. 68-10. 57 % 矯味劑0-2.05%純化水70.33-98.78%其中各組分重量百分比之和為100%。
10.ー種抗癡呆藥物口腔崩解片，其由下述重量百分比的組分制成 主藥0.0125-5.13%甘氨酸或甘露醇或其混合物 1-10. 00% 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物1.5-10.00% 矯味劑0-2.05%純化水77.85-97.49%其中各組分重量百分比之和為100%。
11.ー種抗癡呆藥物口腔崩解片，其由下述重量百分比的組分制成 主藥0.0125-5.13%甘氨酸或甘露醇或其混合物 2. 80-3. 80 % 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物3. 00-4. 00 % 矯味劑0-1.80%純化水85.67-94.14%其中各組分重量百分比之和為100%。
12.如權(quán)利要求1-3，6-11中任意一項權(quán)利要求所述的抗癡呆藥物口腔崩解片，其特征 在于所述的矯味劑選用以下原料中的ー種或幾種甜蜜素、安賽蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗 糖、糖精鈉、蛋白糖、葡萄糖、甜菊素、甜菊苷、甘草甜素、索馬甜、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、乳 酸、薄荷香精、甜橙香精、菠蘿香精、草莓香精、檸檬香精、水蜜桃香精、香草香精、櫻桃香精、 葡萄香精、巧克カ香精。
13.ー種抗癡呆藥物口腔崩解片，其由下述重量份的組分制成 主藥1. 25-1292份甘氨酸或甘露醇或其混合物 106-2118份 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物136-2114份 矯味劑0-410份純化水14066-19756份。
14.ー種抗癡呆藥物口腔崩解片，其由下述重量份的組分制成 主藥2. 5-1026份甘氨酸或甘露醇或其混合物 200-2000份 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物300-2000份 矯味劑0-410份純化水15570-19498份。
15.ー種抗癡呆藥物口腔崩解片，其由下述重量份的組分制成 主藥2. 5-1026份甘氨酸或甘露醇或其混合物 560-760份普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物600-800份矯味劑0-360份純化水171；34-18827 份。
16.一種石杉堿甲口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 石杉堿甲0.；35%甘氨酸或甘露醇或其混合物 48. 58 % 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物49.97% 其余為矯味劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
17.一種石杉堿甲口腔崩解片，其由下述重量份的組分制成 石杉堿甲 5份甘露醇 700份普魯蘭 720份矯味劑 16份純化水 18559份。
18.—種石杉堿甲口腔崩解片，其由以下組分制成 石杉堿甲 0. 05g甘露醇 7. OOg 普魯蘭 7. 20g 枸櫞酸 0.06g 安賽蜜 0. IOg 純化水 185. 59g 共制成1000片。
19.如權(quán)利要求1-15中任意一項權(quán)利要求所述的抗癡呆藥物，包括石杉堿甲、多奈哌齊、美金剛、加蘭他敏、卡巴拉汀等以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物、衍生物或光學(xué)異構(gòu)體。
20.如權(quán)利要求1-3中任意一項權(quán)利要求所述的抗癡呆藥物口腔崩解片的制備方法， 其特征在于該方法包括如下步驟(a)基質(zhì)液的配制將主藥、骨架支持劑、粘合劑及其它輔料溶解于純化水中，形成基質(zhì)液；(b)脫氣對上述(a)步驟制備得到的基質(zhì)液進(jìn)行脫氣；(c)注模將步驟(b)經(jīng)過脫氣處理的基質(zhì)液注入模具中；(d)預(yù)凍將步驟(c)中注有基質(zhì)液的模具進(jìn)行預(yù)凍；(e)冷凍干燥將(d)得到的制劑冷凍干燥，除去溶劑，即得。
21.如權(quán)利要求6_8、16中任意一項權(quán)利要求所述的抗癡呆藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于采用以下步驟制得(a)基質(zhì)液的配制將主藥、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物以及矯味劑混合，向其中加入適量純化水使充分溶解，形成均一溶液；(b)脫氣將(a)步驟的溶液進(jìn)行脫氣；(c)注模將(b)步驟脫氣后的溶液注入模具中；(d)預(yù)凍將(c)步驟中的注有溶液的模具在溫度為-40°C -170°C的條件下預(yù)凍1 60min ；(e)然后將模具轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0.Olmbar IOmbar壓力、-30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 10h，即得到本發(fā)明的抗癡呆藥物口腔崩解片，上述方法中(d)步驟之后(e)步驟之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低溫環(huán)境中，時間為0. 5 15h。
22.如權(quán)利要求9-11、13-15、17、18中任意一項權(quán)利要求所述的抗癡呆藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于采用以下步驟制得將主藥、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物以及矯味劑溶解于純化水中，混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行脫氣后，精確注入模具中； 在-40°C -170°C的條件下預(yù)凍1 60min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Olmbar IOmbar壓力、-30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 10h，即得到本發(fā)明的抗癡呆藥物口腔崩解片；上述方法中預(yù)凍步驟之后轉(zhuǎn)入凍干機(jī)之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低溫環(huán)境中，時間為0. 5 15h。
全文摘要
一種抗癡呆藥物口腔崩解片及其制備方法，本發(fā)明涉及一種抗癡呆藥物口腔崩解片及采用冷凍干燥法制備抗癡呆藥物口腔崩解片的處方和工藝。本發(fā)明抗癡呆藥物口腔崩解片由主藥和藥用輔料制備而成，服用時無需用水，入口后可迅速崩解，適合老人、兒童等吞咽困難患者的用藥；同時適合在旅游途中，不易獲得水源的條件下的用藥；具有服用方便、吸收快、首過效應(yīng)小、對消化道粘膜刺激性小等優(yōu)點，市場應(yīng)用前景廣闊；并且本發(fā)明的抗癡呆藥物口腔崩解片能夠明顯降低抗癡呆藥物的副作用。另外，本發(fā)明還涉及一種抗癡呆藥物口腔崩解片的制備方法。
文檔編號A61K31/445GK102525970SQ20101062416
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月31日
發(fā)明者周立運, 王叢威, 王麗濱, 王洪飛, 趙淑欣 申請人:量子高科(北京)研究院有限公司