專利名稱：含有鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑的外用劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑的外用劑。
背景技術(shù)：
苯乙酸類非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛劑的氨芬酸或其鹽，以慢性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、腰痛癥、肩周炎、頸肩腕綜合征、顳下頌關(guān)節(jié)病和手術(shù)后、外傷后、拔牙后等的消炎-鎮(zhèn)痛作為功能-效果，使用在1個(gè)膠囊中包含50mg氨芬酸鈉的膠囊劑。但是，氨芬酸或其鹽，因?yàn)槠溲喊胨テ诙?，所以在口服給藥中必須1日投與4次。另外，氨芬酸或其鹽， 因?yàn)橐种魄傲邢偎氐纳锖铣桑宰鳛楦弊饔糜挟a(chǎn)生消化道粘膜損傷的可能性(非專利文獻(xiàn)1)。為了解決這樣的問題，要求將氨芬酸或其鹽制成為外用劑。作為含有氨芬酸鈉的外用劑，例如，已知在支持體上設(shè)置了丙烯酸類粘合劑層的外用貼劑(參照專利文獻(xiàn)1)，在柔軟的支持體上疊層含有比游離狀態(tài)的氨芬酸酸性強(qiáng)的有機(jī)酸的壓敏性粘接材料層而形成的消炎鎮(zhèn)痛用貼劑(參照專利文獻(xiàn)幻等。但是，氨芬酸鈉是呈現(xiàn)深黃色的化合物，有依存于濃度色調(diào)增強(qiáng)的傾向。色調(diào)強(qiáng)的外用劑，如果使用時(shí)附著在衣服上，就有染色等的擔(dān)心， 所以要求制成為在外觀是淺黃色的低濃度范圍吸收性良好的制劑。但是，在專利文獻(xiàn)1和 2中記載的外用劑都是以5重量％以上高濃度包含氨芬酸鈉的外用劑，不能解決上述問題。而且，氨芬酸或其鹽還對于酸性物質(zhì)非常不穩(wěn)定，在專利文獻(xiàn)2記載的外用劑中， 擔(dān)憂由配合強(qiáng)酸性有機(jī)酸引起的穩(wěn)定性下降。但是，也提出各種提高非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑的經(jīng)皮吸收性的技術(shù)。例如，已知使用了由脂肪酸酯、蠟類、表面活性劑、烴類組成的油脂性基質(zhì)的酮洛芬軟膏劑(參照專利文獻(xiàn)幻，使用了由高級醇、烴類、水、乳化劑組成的乳劑性基質(zhì)的酮洛芬軟膏劑(參照專利文獻(xiàn)4)，在含有維生素E類和中鏈脂肪酸酯的低級醇-水類基質(zhì)中，配合了特定的聚氧乙烯類非離子表面活性劑的含有吲哚美辛的液劑(參照專利文獻(xiàn)幻，含有烷基吡咯烷酮、親水性聚醚、親水性非離子性表面活性劑、具有羧基的水溶性高分子物質(zhì)、水溶性乙烯基聚合物、水不溶性多價(jià)金屬鹽、多元醇、有機(jī)羥基酸和水分的非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛劑的外用貼劑 (參照專利文獻(xiàn)6)，配合了作為粘合劑的N-乙烯基-2-吡咯烷酮和(甲基)丙烯酸酯構(gòu)成的共聚物、作為藥物溶解助劑的聚乙烯吡咯烷酮、作為吸收促進(jìn)劑的聚氧乙烯烷基醚類和/ 或脂肪酸烷醇酰胺類的含有吡羅昔康的經(jīng)皮吸收制劑(參照專利文獻(xiàn)7)，含有聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、羥基烷基纖維素、己二酸異丙酯和/或十四烷酸異丙酯、水和乙醇的混合物等的酮洛芬外用液劑(參照專利文獻(xiàn)8)，在水性醇類溶劑中含有油酸或油醇和非類固醇性消炎鎮(zhèn)痛劑的外用劑(參照專利文獻(xiàn)9)等。但是，在任意一篇文獻(xiàn)中都沒有關(guān)于通過并用萜烯和/或包含萜烯的精油、高級醇與聚氧亞烷基烷基醚和/或聚氧亞烷基鏈烯基醚引起的氨芬酸或其鹽的經(jīng)皮吸收性提高的具體記載和暗示。關(guān)于氨芬酸或其鹽以低濃度表現(xiàn)效果、美觀性優(yōu)異的制劑的具體記載和暗示在任意一篇文獻(xiàn)中也都不存在。
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1專利文獻(xiàn)2專利文獻(xiàn)3專利文獻(xiàn)4專利文獻(xiàn)5專利文獻(xiàn)6專利文獻(xiàn)7專利文獻(xiàn)8專利文獻(xiàn)9非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1 “日本醫(yī)藥品集醫(yī)療藥2006年版”，株式會社I； )，第221頁

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供在含有非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑(特別是氨芬酸或其鹽)的外用劑中，改善了該鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑向皮膚的滲透性，以低濃度表現(xiàn)效果且美觀性優(yōu)異的外用劑。本發(fā)明的發(fā)明者們關(guān)于含有非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑的外用劑進(jìn)行了研討，發(fā)現(xiàn)通過配合萜烯和/或包含萜烯的精油、高級醇以及聚氧亞烷基烷基醚和/或聚氧亞烷基鏈烯基醚，可以得到經(jīng)皮吸收性高和美觀性優(yōu)異的制劑。本發(fā)明提供含有以下成分㈧、⑶、(C)和⑶的外用劑。(A)非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑、(B)萜烯和/或包含萜烯的精油、(C)高級醇、(D)聚氧亞烷基烷基醚和/或聚氧亞烷基鏈烯基醚本發(fā)明的外用劑皮膚滲透性被改善，由此在低濃度可以表現(xiàn)效果，另外美觀性也優(yōu)異。
具體實(shí)施例方式[成分㈧非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑]作為在本發(fā)明中使用的成分㈧非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑，沒有特別限定， 但例如，可以列舉阿克他利、阿西美辛、安吡昔康、氨芬酸、布洛芬、吲哚美辛、依托度酸、 酮洛芬、扎托洛芬、雙氯芬酸、舒林酸、塞來昔布、噻洛芬酸、替諾昔康、萘普生、吡羅昔康、 聯(lián)苯乙酸、普拉洛芬、氟比洛芬、甲滅酸、Medicoxib、美洛昔康、莫苯唑酸、羅非昔布、洛索洛芬、氯苯扎利、氯諾昔康和這些的鹽，其中，優(yōu)選氨芬酸或其鹽。更具體地可以列舉阿克他利、阿西美辛、安吡昔康、氨芬酸鈉、布洛芬、吲哚美辛、吲哚美辛法尼酯、依托度酸、 酮洛芬、扎托洛芬、雙氯芬酸鈉、舒林酸、塞來昔布、噻洛芬酸、替諾昔康、萘普生、吡羅昔康、聯(lián)苯乙酸、普拉洛芬、氟比洛芬、氟比洛芬酯、甲滅酸、Medicoxib、美洛昔康、莫苯唑日本特開昭61-126020號公報(bào) 日本特開昭62-126119號公報(bào) 日本特開昭58-39616號公報(bào) 日本特開昭58-103311號公報(bào) 日本特開平6-9394號公報(bào) 日本特開2002-20274號公報(bào) 日本特開平3-251534號公報(bào) 日本特開平1-143831號公報(bào) 日本特開2000-143540號公報(bào)酸、羅非昔布、洛索洛芬鈉水合物、氯苯扎利鈉、氯諾昔康等，特別優(yōu)選氨芬酸鈉(化學(xué)名 sodium(2-amino-3-benzoylphenyl)acetate monohydrate)0在本發(fā)明的外用劑中，成分㈧的非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑，能夠單獨(dú)或組合2 種以上使用，其含量沒有被特別限定，優(yōu)選0. 001 20質(zhì)量％，更優(yōu)選0. 01 10質(zhì)量％， 特別優(yōu)選0.05 5質(zhì)量％。另外，在本發(fā)明的外用劑中的各成分含量，只要不特別說明，是指各成分相對除去了支持體、剝離襯墊、容器等制劑用構(gòu)件的“含有成分(A) (D)的部分” 總質(zhì)量的質(zhì)量比例。例如，在泥敷劑中是指泥敷劑基質(zhì)層中的含量，在貼劑中是指壓敏性粘合劑層中的含量。[(B)萜烯和/或包含萜烯的精油]作為在本發(fā)明中使用的成分⑶萜烯和/或包含萜烯的精油，沒有特別限定，可以列舉單萜烯、倍半萜烯和/或包含這些的精油等。作為萜烯，例如，可以列舉異冰片、甲基芷香酮、羅勒烯、香芹醇、香芹鞣酮、香芹酮、蒈烯、蒈酮、莰烯、樟腦、香葉醇、傘花烴、檜萜、藏花醛、環(huán)檸檬醛、檸檬醛、香茅醛、香茅酸、香茅醇、桉樹腦、揪油烯、苧醇、苧酮、松油醇、松油烯、異松油烯、三環(huán)萜、橙花醇、菔烯、松菔醇、菔腦、薄荷烯酮、水芹醛、水芹烯、葑烯、葑醇、 紫蘇醇、紫蘇醛、冰片、月桂烯、薄荷醇、薄荷酮、紫羅醇、紫羅酮、沉香醇和檸檬烯等。這些包含單一的立體異構(gòu)體及其混合物。另外，作為包含萜烯的精油，例如，可以列舉茴香油、衣蘭油、鳶尾油、小茴香油、橙油、依蘭油、春黃菊油、白千層油、葛縷子油、蓽澄茄油、圓柚油、肉桂油、芫荽油、藏花油、花椒油、紫蘇油、檸檬桉油、香茅油、生姜油、小豆蔻油、樟腦油、姜草油、綠薄荷油、辣薄荷油、老鶴草油、大茴香油、丁香油、松節(jié)油、苦橙皮油、橙花油、羅勒油、 薄荷油、玫瑰草油、多香果油、橙葉油、月桂葉油、海地油、藜油、香檸檬油、玫瑰木油、芳樟油、甘牛至油、橘子油、蜂花油、桉葉油、白梓檬油、薰衣草油、沉香油、梓檬油、梓檬草油、玫瑰油、迷迭香油和羅馬春黃菊油等。在本發(fā)明中，作為萜烯，優(yōu)選樟腦、d-樟腦、dl-樟腦、香葉醇、香茅醛、松油醇、冰片、d-冰片、薄荷醇、dl-薄荷醇、1-薄荷醇、檸檬烯等，特別優(yōu)選薄荷酮、dl-薄荷醇、1-薄荷醇。另外，作為包含萜烯的精油，優(yōu)選衣蘭油、小茴香油、橙油、春黃菊油、肉桂油、紫蘇油、 香茅油、小豆蔻油、樟腦油、辣薄荷油、老鶴草油、丁香油、松節(jié)油、苦橙皮油、橙花油、薄荷油、玫瑰草油、香檸檬油、桉葉油、薰衣草油、沉香油、檸檬油、玫瑰油、迷迭香油、羅馬春黃菊油等，特別優(yōu)選薄荷油。在本發(fā)明的外用劑中，成分⑶的萜烯和/或包含萜烯的精油，能夠單獨(dú)或組合2 種以上使用，其含量沒有特別限定，優(yōu)選0. 0001 20質(zhì)量％，更優(yōu)選0. 001 15質(zhì)量％， 特別優(yōu)選0. 005 10質(zhì)量％。[(C):高級醇]在本發(fā)明中使用的成分(C)高級醇，沒有特別限定，能夠列舉碳原子數(shù)8 22的飽和或不飽和脂肪族醇。具體地，例如，可以列舉辛醇、壬醇、癸醇、異癸醇、十一烷醇、十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、十七烷醇、十八烷醇、異十八烷醇、油醇、亞油醇、十九烷醇、二十烷醇、二十二烷醇等直鏈狀或支鏈狀的飽和或不飽和的高級醇。在本發(fā)明中，更優(yōu)選碳原子數(shù)8 20，特別優(yōu)選碳原子數(shù)8 18的飽和或不飽和的脂肪族醇。其中，特別優(yōu)選辛醇、壬醇、癸醇、異癸醇、十一烷醇、十二烷醇、十三烷醇、異十八烷醇、油醇、亞油醇等。
在本發(fā)明的外用劑中，成分(C)的高級醇能夠單獨(dú)或組合2種以上使用。其含量沒有特別限定，優(yōu)選0. 0001 30質(zhì)量％，更優(yōu)選0. 001 20質(zhì)量％，特別優(yōu)選0. 005 15
質(zhì)量％。[ (D)聚氧亞烷基烷基醚和/或聚氧亞烷基鏈烯基醚]在本發(fā)明中使用的所謂成分(D)的聚氧亞烷基烷基醚和聚氧亞烷基鏈烯基醚，意指在具有烷基或鏈烯基的醇或者具有烷基或鏈烯基的酚上，加成聚合烯基氧化物而得到的成分。其中，作為具有烷基或鏈烯基的醇，意指具有碳原子數(shù)1 22 (碳原子數(shù)1 22的直鏈狀或碳原子數(shù)3 22的支鏈狀或環(huán)狀)的烷基、或碳原子數(shù)2 22 (碳原子數(shù)2 22 的直鏈狀或碳原子數(shù)3 22的支鏈狀或環(huán)狀)的鏈烯基的醇，作為烷基或鏈烯基，例如，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、烯丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、 異癸基、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基(肉豆蔻基)、十五烷基、十六烷基(十六基、鯨蠟基)、十七烷基、十八烷基(硬脂?；?、異硬脂酰基、油烯基、十九烷基、 二十烷基、二十二烷基等。作為具有烷基或鏈烯基的酚，意指具有上述直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基或鏈烯基的酚。作為烯基氧化物，可以列舉氧化乙烯和氧化丙烯。在具有烷基或鏈烯基的醇或者具有烷基或鏈烯基的酚中加成聚合烯基氧化物時(shí)， 作為烯基氧化物，既可以只加成聚合氧化乙烯，可以只加成聚合氧化丙烯，也可以加成聚合氧化乙烯和氧化丙烯兩者。加成聚合可以基于公知的方法進(jìn)行，在使兩者加成聚合時(shí)，既可以是嵌段聚合，也可以是無規(guī)聚合。烯基氧化物的平均加成摩爾數(shù)優(yōu)選是2 50，更優(yōu)選是 2 5，特別優(yōu)選是2 4。在本發(fā)明中使用的成分(D)的聚氧亞烷基烷基醚和聚氧亞烷基鏈烯基醚，能夠由下述通式(1)表示。R-X-O- (AO)n-H (1)[式中，R表示碳原子數(shù)1 22的烷基或碳原子數(shù)2 22的鏈烯基，X表示單鍵或亞苯基，A表示亞乙基或亞丙基，η表示2 50的平均加成摩爾數(shù)。η個(gè)A可以是亞乙基、 亞丙基的任意1種，也可以是這些的組合。]在本發(fā)明中，在上述式(1)中，優(yōu)選(i) R是碳原子數(shù)8 22的烷基或鏈烯基，X是單鍵，2 < η < 5的物質(zhì)，以及(ii) R是碳原子數(shù)1 9的烷基，X是亞苯基，2彡η彡5的物質(zhì)。其中，在⑴和 ( )中，特別優(yōu)選意指2彡η彡4的物質(zhì)。在本發(fā)明中使用的成分(D)的聚氧亞烷基烷基醚和聚氧亞烷基鏈烯基醚，如上所述能夠基于公知的方法制造，也能夠使用市售品。作為聚氧亞烷基烷基醚和聚氧亞烷基鏈烯基醚的例子，例如，可以列舉聚氧亞乙基0)2-乙基己基醚、聚氧亞乙基0)2-乙基己基醚、聚氧亞乙基(6)2-乙基己基醚、聚氧亞乙基(11)2-乙基己基醚、聚氧亞乙基(30)2-乙基己基醚、聚氧亞乙基C3)癸基醚、聚氧亞乙基( 癸基醚、聚氧亞乙基(6)癸基醚、聚氧亞乙基(7)癸基醚、聚氧亞乙基(10)癸基醚、聚氧亞乙基(3. 5)異癸基醚、聚氧亞乙基(5)異癸基醚、聚氧亞乙基(5. 5)異癸基醚、聚氧亞乙基(6)異癸基醚、聚氧亞乙基(6. 5)異癸基醚、聚氧亞乙基(7)異癸基醚、聚氧亞乙基(8. 5)異癸基醚、聚氧亞乙基( 十二烷基醚、聚氧亞乙基(2. 2)十二烷基醚、聚氧亞乙基C3)十二烷基醚、聚氧亞乙基(4. 2)十二烷基醚、 聚氧亞乙基( 十二烷基醚、聚氧亞乙基(6)十二烷基醚、聚氧亞乙基(7)十二烷基醚、聚氧亞乙基(7. 5)十二烷基醚、聚氧亞乙基(8)十二烷基醚、聚氧亞乙基(9)十二烷基醚、聚氧亞乙基(10)十二烷基醚、聚氧亞乙基(1 十二烷基醚、聚氧亞乙基(1 十二烷基醚、聚氧亞乙基(1 十二烷基醚、聚氧亞乙基(19)十二烷基醚、聚氧亞乙基十二烷基醚、聚氧亞乙基0 十二烷基醚、聚氧亞乙基(30)十二烷基醚、聚氧亞乙基GO)十二烷基醚、聚氧亞乙基(3)十三烷基醚、聚氧亞乙基(5)十三烷基醚、聚氧亞乙基(6. 5)十三烷基醚、聚氧亞乙基(7)十三烷基醚、聚氧亞乙基(7. 5)十三烷基醚、聚氧亞乙基⑶十三烷基醚、聚氧亞乙基(8. 5)十三烷基醚、聚氧亞乙基(9)十三烷基醚、聚氧亞乙基(10)十三烷基醚、聚氧亞乙基(1 十三烷基醚、聚氧亞乙基(1 十三烷基醚、聚氧亞乙基OO)十三烷基醚、聚氧亞乙基C3)十四烷基醚、聚氧亞乙基(7)十四烷基醚、聚氧亞乙基(1 十四烷基醚、聚氧亞乙基(2)十六烷基醚、聚氧亞乙基(5)十六烷基醚、聚氧亞乙基(5. 5)十六烷基醚、聚氧亞乙基(7)十六烷基醚、聚氧亞乙基⑶十六烷基醚、聚氧亞乙基(10)十六烷基醚、聚氧亞乙基(1 十六烷基醚、聚氧亞乙基(1 十六烷基醚、聚氧亞乙基OO)十六烷基醚、聚氧亞乙基十六烷基醚、聚氧亞乙基0 十六烷基醚、聚氧亞乙基(30)十六烷基醚、聚氧亞乙基GO)十六烷基醚、聚氧亞乙基(2)十八烷基醚、聚氧亞乙基(3. 3)十八烷基醚、聚氧亞乙基⑷十八烷基醚、聚氧亞乙基(5)十八烷基醚、聚氧亞乙基(7)十八烷基醚、聚氧亞乙基(10)十八烷基醚、聚氧亞乙基(11)十八烷基醚、聚氧亞乙基(1 十八烷基醚、聚氧亞乙基OO)十八烷基醚、聚氧亞乙基(30)十八烷基醚、聚氧亞乙基(50)十八烷基醚、聚氧亞乙基⑷異十八烷基醚、聚氧亞乙基⑶異十八烷基醚、聚氧亞乙基(12)異十八烷基醚、聚氧亞乙基(16)異十八烷基醚、聚氧亞乙基( 油烯基醚、聚氧亞乙基(4)油烯基醚、聚氧亞乙基(5)油烯基醚、聚氧亞乙基(6)油烯基醚、聚氧亞乙基(7)油烯基醚、聚氧亞乙基(8. 5) 油烯基醚、聚氧亞乙基(9)油烯基醚、聚氧亞乙基(10)油烯基醚、聚氧亞乙基(11)油烯基醚、聚氧亞乙基(1 油烯基醚、聚氧亞乙基(13. 5)油烯基醚、聚氧亞乙基(14)油烯基醚、 聚氧亞乙基(1 油烯基醚、聚氧亞乙基OO)油烯基醚、聚氧亞乙基(30)油烯基醚、聚氧亞乙基GO)油烯基醚、聚氧亞乙基(50)油烯基醚、聚氧亞乙基( 二十二烷基醚、聚氧亞乙基(10) 二十二烷基醚、聚氧亞乙基OO) 二十二烷基醚、聚氧亞乙基(30) 二十二烷基醚、聚氧亞乙基C3)辛基苯基醚、聚氧亞乙基(6)辛基苯基醚、聚氧亞乙基(8)辛基苯基醚、聚氧亞乙基(10)辛基苯基醚、聚氧亞乙基(1 辛基苯基醚、聚氧亞乙基O0)辛基苯基醚、聚氧亞乙基GO)辛基苯基醚、聚氧亞乙基( 壬基苯基醚、聚氧亞乙基(9)壬基苯基醚、聚氧亞乙基(9.5)壬基苯基醚、聚氧亞乙基(10)壬基苯基醚、聚氧亞乙基(11)壬基苯基醚、聚氧亞乙基(1 壬基苯基醚、聚氧亞乙基(18)壬基苯基醚、聚氧亞乙基OO)壬基苯基醚、聚氧亞乙基( 聚氧亞丙基( 癸基醚、聚氧亞乙基(7)聚氧亞丙基( 癸基醚、聚氧亞乙基(10)聚氧亞丙基( 癸基醚、聚氧亞乙基(8)聚氧亞丙基( 十二烷基醚、聚氧亞乙基 (10)聚氧亞丙基( 十二烷基醚、聚氧亞乙基(1 聚氧亞丙基( 十二烷基醚、聚氧亞乙基(9)聚氧亞丙基( 十三烷基醚、聚氧亞乙基(1 聚氧亞丙基( 十三烷基醚、聚氧亞乙基(16)聚氧亞丙基( 十三烷基醚、聚氧亞乙基(1)聚氧亞丙基(1)十六烷基醚、聚氧亞乙基(1)聚氧亞丙基(4)十六烷基醚、聚氧亞乙基(1)聚氧亞丙基(8)十六烷基醚、聚氧亞乙基(10)聚氧亞丙基(4)十六烷基醚、聚氧亞乙基(17)聚氧亞丙基十六烷基醚、 聚氧亞乙基O0)聚氧亞丙基(4)十六烷基醚、聚氧亞乙基O0)聚氧亞丙基(8)十六烷基醚、聚氧亞乙基(4)聚氧亞丙基(30)十八烷基醚等。
在本發(fā)明中，在上述中，烯基氧化物的平均加成摩爾數(shù)優(yōu)選是2 5，特別優(yōu)選是 2 4。在上述例示中，優(yōu)選列舉聚氧亞乙基0)2-乙基己基醚、聚氧亞乙基0)2-乙基己基醚、聚氧亞乙基⑶癸基醚、聚氧亞乙基(5)癸基醚、聚氧亞乙基(3. 5)異癸基醚、聚氧亞乙基( 異癸基醚、聚氧亞乙基( 十二烷基醚、聚氧亞乙基(2. 2)十二烷基醚、聚氧亞乙基C3)十二烷基醚、聚氧亞乙基(4. 2)十二烷基醚、聚氧亞乙基( 十二烷基醚、聚氧亞乙基C3)十三烷基醚、聚氧亞乙基( 十三烷基醚、聚氧亞乙基C3)十四烷基醚、聚氧亞乙基( 十六烷基醚、聚氧亞乙基( 十六烷基醚、聚氧亞乙基( 十八烷基醚、聚氧亞乙基 (3. 3)十八烷基醚、聚氧亞乙基⑷十八烷基醚、聚氧亞乙基(5)十八烷基醚、聚氧亞乙基 (4)異十八烷基醚、聚氧亞乙基( 油烯基醚、聚氧亞乙基(4)油烯基醚、聚氧亞乙基(5)油烯基醚、聚氧亞乙基( 二十二烷基醚、聚氧亞乙基C3)辛基苯基醚、聚氧亞乙基(5)壬基苯基醚、聚氧亞乙基(1)聚氧亞丙基(1)十六烷基醚、聚氧亞乙基(1)聚氧亞丙基(4)十六烷基醚等，特別優(yōu)選列舉聚氧亞乙基(2)2-乙基己基醚、聚氧亞乙基⑷2-乙基己基醚、聚氧亞乙基C3)癸基醚、聚氧亞乙基(3. 5)異癸基醚、聚氧亞乙基( 十二烷基醚、聚氧亞乙基(2. 2)十二烷基醚、聚氧亞乙基C3)十二烷基醚、聚氧亞乙基C3)十三烷基醚、聚氧亞乙基⑶十四烷基醚、聚氧亞乙基⑵十六烷基醚、聚氧亞乙基⑵十八烷基醚、聚氧亞乙基 (3. 3)十八烷基醚、聚氧亞乙基⑷十八烷基醚、聚氧亞乙基⑷異十八烷基醚、聚氧亞乙基 ⑵油烯基醚、聚氧亞乙基⑷油烯基醚、聚氧亞乙基⑶辛基苯基醚、聚氧亞乙基⑴聚氧亞丙基(1)十六烷基醚等。在本發(fā)明的外用劑中，成分(D)的聚氧亞烷基烷基醚和/或聚氧亞烷基鏈烯基醚，能夠單獨(dú)或組合2種以上使用，其含量沒有特別限定，優(yōu)選0. 01 50質(zhì)量％，更優(yōu)選 0. 05 30質(zhì)量％，特別優(yōu)選0. 1 25質(zhì)量％。[劑型、添加物]本發(fā)明的外用劑劑型，沒有特別限定，例如，可以列舉液劑、凝膠劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?凝霜?jiǎng)?、泥敷劑、貼劑、搽劑、洗劑、經(jīng)皮吸收型制劑、氣霧劑等在第十五次修正日本藥局方的制劑總則中記載的劑型，這些能夠由公知的方法制造。在制造時(shí)，除了本發(fā)明的必須成分以外，可以加入PH調(diào)整劑、抗氧化劑、表面活性劑、紫外線吸收劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑等添加物。作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，例如，可以列舉正辛酸、正癸酸、己酸、十二烷酸、十四烷酸、 十六烷酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸等脂肪酸及其鹽，十二烷酸己基酯、十四烷酸異丙基酯、十四烷酸十六烷基酯、十四烷酸異十六烷基酯、十四烷酸十四烷基酯、十四烷酸辛基十二基酯、十六烷酸異丙基酯、十六烷酸乙基己酯、十六烷酸十六烷基酯、硬脂酸乙酯、硬脂酸異十六烷基酯、硬脂酸十八烷基酯、異硬脂酸乙酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸己基癸基酯、異硬脂酸異硬脂酯、油酸乙酯、油酸癸基酯、油酸油酯、亞油酸乙酯、亞油酸異丙酯等脂肪酸酯等。作為抗氧化劑，例如，可以列舉亞硫酸鈉、干燥亞硫酸鈉、二丁基羥基甲苯、百里酚、生育酚、生育酚乙酸酯、丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯、2-巰基苯并咪唑等。在本發(fā)明的外用劑中，作為成分(A)含有在化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有羧基的非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑(例如，阿西美辛、氨芬酸鈉、布洛芬、吲哚美辛、吲哚美辛法呢酯、依托度酸、 酮洛芬、扎托洛芬、雙氯芬酸、舒林酸、噻洛芬酸、吡羅昔康、聯(lián)苯乙酸、普拉洛芬、氟比洛芬、甲滅酸、洛索洛芬鈉等)且作為成分(B)含有萜烯和/或包含其的精油時(shí)，已知由非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑中的羧基和萜烯的反應(yīng)產(chǎn)生萜烯酯體，從而外用劑中的非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑含量減少的問題。因此，可以添加十一碳烯酸鋅、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、十六烷酸鋅、十四烷酸鋅、十四烷酸鎂、十二烷酸鋅、十二烷酸鈉等脂肪酸金屬鹽，或添加氧化鋅、氧化鈣、氧化鈦、氧化鎂等金屬氧化物，也可以添加氫氧化鋁、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉等金屬氫氧化物。 另外，在本發(fā)明的外用劑中，從成分(A)的皮膚滲透性方面出發(fā)，還可以配合三甘另外，成分(A)的非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑是氨芬酸鈉時(shí)，從提高氨芬酸鈉的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性方面出發(fā)，優(yōu)選配合選自氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈣中的1種或2種以上。[泥敷劑]說明關(guān)于劑型是泥敷劑的情況。泥敷劑是具有以支持體、泥敷劑基質(zhì)層、剝離襯墊的順序疊層的結(jié)構(gòu)的劑型，本發(fā)明的必須成分包含在泥敷劑基質(zhì)層中。作為支持體，可以使用公知的支持體，沒有特別限定，例如，可以列舉聚乙烯、聚丙烯、聚酯、尼龍、人造絲等無紡布和針織布等。泥敷劑基質(zhì)也可以使用公知的泥敷劑基質(zhì)，沒有特別限定，例如，可以列舉選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸部分中和物、N-乙烯基乙酰胺-丙烯酸鈉共聚物、聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、藻酸、藻酸鈉、明膠、阿拉伯膠中的1種或2種以上，以及這些由鋁、鋅、鎂、鈣等金屬鹽交聯(lián)的交聯(lián)物。在泥敷劑基質(zhì)層中，在泥敷劑基質(zhì)和本發(fā)明的必須成分以外，根據(jù)所需可以加入高嶺土、滑石粉、氧化鈦等填充劑和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑等添加物。在成分(A)的非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑是氨芬酸鈉時(shí)，因?yàn)樵撐镔|(zhì)在酸性條件下不穩(wěn)定，所以優(yōu)選將泥敷劑基質(zhì)層的PH調(diào)整為6. 5 9。剝離襯墊也可以使用公知物，沒有特別限定，例如，可以列舉聚酯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯共聚物、賽璐玢等的膜。泥敷劑能夠基于公知的方法，在支持體或剝離襯墊上延展加入了本發(fā)明的必須成分，根據(jù)需要加入了添加物而制成的泥敷劑基質(zhì)層，通過貼合剝離襯墊或支持體而制造。在本發(fā)明泥敷劑中的泥敷劑基質(zhì)層比例，相對泥敷劑全部量，優(yōu)選為50 99質(zhì)量％，更優(yōu)選為60 99質(zhì)量％，特別優(yōu)選為70 95質(zhì)量％。泥敷劑基質(zhì)層中的成分(A) (D)的優(yōu)選含量如上所述，泥敷劑基質(zhì)層中的泥敷劑基質(zhì)含量優(yōu)選為1 60質(zhì)量％，更優(yōu)選為10 55質(zhì)量％，特別優(yōu)選為20 50質(zhì)量％。[貼劑]接著說明劑型是貼劑的情況。貼劑是具有以支持體、壓敏性粘合劑層、剝離襯墊的順序?qū)盈B的結(jié)構(gòu)的劑型，本發(fā)明的必須成分包含在壓敏性粘合劑層中。作為支持體，可以使用公知的支持體，沒有特別限定，例如，可以列舉紙、布、無紡布和聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、尼龍、聚偏氯乙烯等單層膜和這些原料的疊層體等。壓敏性粘合劑也可以使用公知物，沒有特別限定，例如，可以列舉丙烯酸類粘合劑、合成橡膠類粘合劑、天然橡膠類粘合劑等，這些能夠單獨(dú)或組合2種以上使用。另外，這些也可以乳化。作為丙烯酸類粘合劑，例如，可以列舉以丙烯酸、丙烯酸鈉、甲基丙烯酸和丙烯酸
10甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸異壬酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸羥基乙酯、甲基丙烯酸十二烷基酯等(甲基)丙烯酸烷基酯為單體的聚合物和由這些的2種以上產(chǎn)生的共聚物，(甲基)丙烯酸烷基酯和乙酸乙烯、丙酸乙烯、苯乙烯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮等乙烯基化合物的共聚物((甲基)丙烯酸烷基酯-乙烯基化合物共聚物)等。這些能夠單獨(dú)或組合2種以上使用。具體地，可以列舉丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物溶液、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚物樹脂乳液、丙烯酸樹脂鏈醇胺溶液、甲基丙烯酸-丙烯酸正丁酯共聚物、丙烯酸絲蛋白共聚樹脂、丙烯酸淀粉300、丙烯酸淀粉1000、丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-雙丙酮丙烯酰胺共聚物、丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-羥乙酯-雙丙酮丙烯酰胺共聚物、丙烯酸丁酯-丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸2-羥乙酯-雙丙酮丙烯酰胺共聚物、丙烯酸丁酯-丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-羥乙酯-雙丙酮丙烯酰胺共聚物、丙烯酸異壬酯-甲基丙烯酸2-羥乙酯-雙丙酮丙烯酰胺共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-羥乙酯-雙丙酮丙烯酰胺共聚物、丙烯酸丁酯-丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸3-羥丙酯-甲基丙烯酸2-羥乙酯-雙丙酮丙烯酰胺共聚物、丙烯酸丁酯-丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸3-羥丙酯-雙丙酮丙烯酰胺共聚物等。另外，非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑是氨芬酸鈉時(shí)，在氨芬酸鈉的穩(wěn)定性和藥物釋放性方面，作為丙烯酸類粘合劑，優(yōu)選使用將雙丙酮丙烯酰胺作為單體制成的共聚物。作為合成橡膠類粘合劑，例如，可以列舉順式異戊二烯橡膠、苯乙烯異戊二烯橡膠、順式聚異戊二烯橡膠、高順式聚異戊二烯橡膠、苯乙烯丁二烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異戊二烯、聚異丁烯、氯丁二烯橡膠、聚丁烯、SBR合成彈性體等。這些可以單獨(dú)或組合2種以上使用。作為天然橡膠類粘合劑，例如，可以列舉阿拉伯膠、天然橡膠彈性體等。這些能夠單獨(dú)或組合2種以上使用。在壓敏性粘合劑層中，除了壓敏性粘合劑和本發(fā)明的必須成分以外，根據(jù)需要， 也可以加入增塑劑、賦粘樹脂、填充劑、紫外線吸收劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、水溶性-水膨潤性高分子等添加物。作為增塑劑，例如，可以列舉液體石蠟、輕質(zhì)液體石蠟、辛酸十六烷酯、十二烷酸己酯、十四烷酸異丙酯、十四烷酸辛基十二烷酯、十六烷酸異丙酯、十八烷酸丁酯、乳酸十四烷酯、己二酸二辛酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二辛酯、己二酸二異丙酯、琥珀酸二辛酯、辛基十二烷醇、己基癸醇、扁桃油、橄欖油、山茶油、蓖麻子油、花生油、薄荷油、 1-薄荷醇、雙甘醇、丙二醇、一縮二丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯等，這些可以單獨(dú)或組合2種以上使用。作為賦粘樹脂，例如，可以列舉松香、加氫松香甘油酯、脂松香甘油酯、馬來化松香甘油酯、萜烯樹脂、石油樹脂、脂環(huán)族飽和烴樹脂、脂肪族烴樹脂等，這些可以單獨(dú)或組合2 種以上使用。作為填充劑，例如，可以列舉氧化鋅、氧化鋁、二氧化鈦、氧化鎂、氧化鐵、硬脂酸鋅、碳酸鈣、二氧化硅等，這些可以單獨(dú)或組合2種以上使用。
作為水溶性-水膨潤性高分子，例如，可以列舉羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇(完全皂化物)、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、羧甲基淀粉鈉、黃原膠、葡聚糖、糊精等， 這些可以單獨(dú)或組合2種以上使用。剝離襯墊也可以使用公知物，不被特別限定，例如，可以列舉聚酯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯共聚物和賽璐玢等的膜。貼劑可以基于公知的方法(溶劑法、熱熔法、乳液法等)制造。例如，能夠通過在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中浸漬本發(fā)明的必須成分、壓敏性粘合劑層成分和根據(jù)需要的添加物，攪拌使之均勻分散，制作膏體液，將其在支持體或剝離襯墊上延展，使溶劑揮發(fā)干燥，貼合剝離襯墊或支持體而制造。另外，能夠通過由延展機(jī)在支持體或剝離襯墊上延展、涂布壓敏性粘合劑層成分后，貼合剝離襯墊或支持體而制造。成分(A)的非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑是氨芬酸鈉等鹽形態(tài)時(shí)，在經(jīng)皮吸收性方面，可以在壓敏性粘合劑層中再配合檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、水楊酸、乙酸等羧酸。成分(A)的非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑是氨芬酸鈉時(shí)，因?yàn)樵撐镔|(zhì)在酸性條件下不穩(wěn)定，所以在使用乳液法制造貼劑的情況，制造壓敏性粘合劑層時(shí)，在其制造過程中，優(yōu)選將PH調(diào)整為6. 5 9。另外，作為壓敏性粘合劑使用丙烯酸類粘合劑時(shí)，從提高氨芬酸鈉的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性方面出發(fā)，優(yōu)選在粘合劑層中加入氧化鎂。此時(shí)，氧化鎂的配合量可以是在氨芬酸鈉的當(dāng)量以下。本發(fā)明貼劑中的壓敏性粘合劑層的比例沒有特別限定，相對貼劑全部量，優(yōu)選是 1 70質(zhì)量％，更優(yōu)選是10 60質(zhì)量％，特別優(yōu)選是25 50質(zhì)量％。壓敏性粘合劑層中的成分㈧ ⑶的優(yōu)選含量如前所述，壓敏性粘合劑層中的壓敏性粘合劑含量，優(yōu)選是50 99質(zhì)量％，更優(yōu)選是60 99質(zhì)量％，特別優(yōu)選是70 95
質(zhì)量％。[液劑]本發(fā)明的外用劑劑型例如是液劑時(shí)，可以基于公知的方法，使用可以作為外用液劑使用的溶劑制造。作為溶劑，沒有特別限定，例如，可以在選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等低級醇、乙二醇、丙二醇、異丙二醇、1，3_ 丁二醇等多元醇、水等中的1種或2種以上中，根據(jù)需要，適當(dāng)添加PH調(diào)整劑、抗氧化劑、表面活性劑、紫外線吸收劑和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑等添加物，通過將本發(fā)明的必須成分溶解而制造。在非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑是氨芬酸鈉時(shí)，因?yàn)槠湓谒嵝詶l件下不穩(wěn)定，所以優(yōu)選將液劑的PH調(diào)整為6. 5 9。[各成分的比例]在本發(fā)明的外用劑中，成分㈧ (D)各自的含量如上所述，但作為各成分含量的相互關(guān)系，在上述含量范圍內(nèi)，優(yōu)選設(shè)為以下的比例。S卩，相對1質(zhì)量份成分㈧含量，成分⑶含量的比例優(yōu)選是0.01 10質(zhì)量份， 更優(yōu)選是0. 1 9質(zhì)量份，特別優(yōu)選是0. 25 8質(zhì)量份。另外，相對1質(zhì)量份成分㈧含量，成分(C)含量的比例優(yōu)選是0.01 20質(zhì)量份，更優(yōu)選是0. 05 15質(zhì)量份，特別優(yōu)選是0. 1 10質(zhì)量份。進(jìn)一步，相對1質(zhì)量份成分㈧含量，成分⑶含量的比例優(yōu)選是0. 01 20質(zhì)量份，更優(yōu)選是0. 05 15質(zhì)量份，特別優(yōu)選是0. 1 11質(zhì)量份。實(shí)施例以下表示實(shí)施例，更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不應(yīng)該局限于此。實(shí)施例1貼劑混合30. Og苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KratonD-1161JP，Kraton Polymers Japan Ltd.)、24. Og 蔽煉豐對月旨(YS resin PX1150N, Yasuhara Chemical Co., Ltd. )、20. Og 聚丁烯(Nisseki Polybutene HV-300F，新日本石油(株))和 15. Og 輕質(zhì)液體石蠟(CARNATION，J72，Exxon Mobil Corporation)后，在 150°C溶解得到粘合劑相。在IOg 聚氧乙烯(2)十二燒基醚(NIKK0L BL-2，Nihon Surfactant Kogyo K. K) 中加入l.Og氨芬酸鈉，確認(rèn)溶解后，加入先前配制的粘合劑相，充分混合得到藥液。由燒石膏制造裝置在聚硅氧烷處理過的PET膜上延展本藥液，在膏體未冷時(shí)，與支持體(編織物TV-105，Japan Vilene Company,Ltd.)層疊，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。實(shí)施例2貼劑除了將聚氧乙烯⑵十二烷基醚變更為聚氧乙烯(4.2)十二烷基醚(NIKK0L BL-4. 2，Nihon Surfactant Kogyo K. K)以外，與實(shí)施例1同樣操作，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。實(shí)施例3貼劑除了將聚氧乙烯⑵十二烷基醚變更為聚氧乙烯(3)癸基醚(Finesurf EL-1303， 日本青木油脂工業(yè)(株))以外，與實(shí)施例1同樣操作，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。實(shí)施例4貼劑除了將聚氧乙烯(2)十二烷基醚變更為聚氧乙烯O)油?；?NIKK0L B0-2V, Nihon Surfactant Kogyo K. K)以外，與實(shí)施例1同樣操作，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。比較例1貼劑除了將聚氧乙烯⑵十二烷基醚變更為丙二醇(丙二醇，昭和電工(株))以外， 與實(shí)施例1同樣操作，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。比較例2貼劑除了將聚氧乙烯( 十二烷基醚變更為三甘醇(三甘醇，丸善石油化學(xué)(株))以外，與實(shí)施例1同樣操作，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。比較例3貼劑除了將聚氧乙烯(2)十二烷基醚變更為N-甲基-2-吡咯烷酮(Pharmasolve，ISP Japan, Ltd.)以外，與實(shí)施例1同樣操作，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。比較例4貼劑除了將聚氧乙烯⑵十二烷基醚變更為一月桂酸聚乙二醇酯(E. 0. 10) (MYL-10， Nihon Surfactant Kogyo K. K)以外，與實(shí)施例1同樣操作，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。
13
比較例5貼劑混合30. Og苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Kraton D-1161JP, Kraton Polymers Japan Ltd.)、24. Og 蔽煉豐對月旨(YS resin PX1150N, Yasuhara Chemical Co., Ltd. )、20. Og 聚丁烯(Nisseki PolybuteneHV-3OOF,新日本石油(株))和 23. 75g 輕質(zhì)液體石蠟(CARNATION. J72，Exxon Mobil Corporation)后，在 150°C溶解，得到粘合劑相。在1.25g丙二醇(丙二醇，昭和電工(株)生產(chǎn))中加入l.Og氨芬酸鈉，確認(rèn)溶解后，加入先前配制的粘合劑相，充分混合，得到藥液。由燒石膏制造裝置在聚硅氧烷處理過的PET膜上延展本藥液，在膏體未冷時(shí)，與支持體(編織物TV-105，Japan Vilene Company，Ltd.)層疊，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。比較例6貼劑混合30.0g苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KratonD-1161JP，Kraton Polymers Japan Ltd.)、24· Og萜烯樹月旨(YS樹脂PX1150N，Yasuhara Chemical Co. ,Ltd.), 20. Og聚丁烯(Nisseki PolybuteneHV-300F，新日本石油(株))和23. 4g輕質(zhì)液體石蠟 (CARNATION, J72, Exxon Mobil Corporation)后，在 150°C溶解，得到粘合劑相。在1.6g三甘醇(三甘醇，丸善石油化學(xué)(株))中加入l.Og氨芬酸鈉，確認(rèn)溶解后，加入先前配制的粘合劑相，充分混合，得到藥液。由燒石膏制造裝置在聚硅氧烷處理過的PET膜上延展本藥液，在膏體未冷時(shí)，與支持體(編織物TV-105，Japan Vilene Company，Ltd.)層疊，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。實(shí)施例5貼劑混合30.0g苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KratonD-1161JP，Kraton Polymers Japan Ltd.)、24. Og 蔽煉豐對月旨(YS resin PX1150N =Yasuhara Chemical Co., Ltd. )、20. Og 聚丁烯(Nisseki PolybuteneHV-3OOF,新日本石油(株)生產(chǎn))和 15. Ogg 質(zhì)液體石蠟(CARNATION. J72，Exxon Mobil Corporation)后，在150°C溶解，得到粘合劑相。在IOg 聚氧乙烯(2)十二燒基醚(NIKK0L BL-2 =Nihon SurfactantKogyo K. K)中加入l.Og氨芬酸鈉和l.Og薄荷油(PEPPERMINT OIL，豐玉香料(株))，確認(rèn)溶解后，加入先前配制的粘合劑相，充分混合，得到藥液。由燒石膏制造裝置在聚硅氧烷處理過的PET膜上延展本藥液，在膏體未冷時(shí)，與支持體(編織物TV-105，Japan Vilene Company,Ltd.)層疊，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。實(shí)施例6貼劑混合30.0g苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KratonD-1161JP，Kraton Polymers Japan Ltd.)、24. Og 蔽煉豐對月旨(YS resin PX1150N, Yasuhara Chemical Co., Ltd. )、20. Og 聚丁烯(Nisseki PolybuteneHV_300F，新日本石油(株))和 6. Og 輕質(zhì)液體石蠟(CARNATION. J72，Exxon Mobil Corporation)后，在 150°C溶解，得到粘合劑相。在IOg 聚氧乙烯(2)十二燒基醚(NIKK0L BL-2，Nihon Surfactant Kogyo K. K) 中加入l.Og氨芬酸鈉，確認(rèn)溶解后，再加入并溶解5. Og油醇(N0V0L J, Croda Japan K. K) 和4. Og 1-薄荷醇(L-薄荷醇，高砂香料工業(yè)(株))。將該溶液加入先前配制的粘合劑相，充分混合，得到藥液。由燒石膏制造裝置在聚硅氧烷處理過的PET膜上延展本藥液，在膏體未冷時(shí)，與支持體(編織物TV-105，Japan Vilene Company,Ltd.)層疊，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。實(shí)施例7貼劑除了將薄荷油變更為十四烷酸異丙酯(NIKKOL IPM-EX，Nikko Chemicals Co.， Ltd.)以外，與實(shí)施例5同樣操作，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。實(shí)施例8貼劑除了將薄荷油變更為油酸油酯(CR0DAM0L 00-V，Croda Japan K. K)以外，與實(shí)施例5同樣操作，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。實(shí)施例9貼劑混合30.0g苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KratonD-1161JP，Kraton Polymers Japan Ltd.)、24. Og 蔽煉豐對月旨(YS resin PX1150N, Yasuhara Chemical Co., Ltd. )、20. Og 聚丁烯(Nisseki PolybuteneHV_300F，新日本石油(株))和 11. Og 輕質(zhì)液體石蠟(CARNATION. J72，Exxon Mobil Corporation)后，在 150°C溶解，得到粘合劑相。在IOg 聚氧乙烯(2)十二燒基醚(NIKKOL BL-2，Nihon Surfactant Kogyo K. K) 中加入l.Og氨芬酸鈉和4. Og 1-薄荷醇(L-薄荷醇，高砂香料工業(yè)(株)生產(chǎn))，確認(rèn)溶解后，加入先前配制的粘合劑相，充分混合，得到藥液。由燒石膏制造裝置在聚硅氧烷處理過的PET膜上延展本藥液，在膏體未冷時(shí)，與支持體(編織物TV-105，Japan Vilene Company，Ltd.)層疊，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。實(shí)施例10貼劑除了將油醇變更為油酸癸酯(CETI0L V =Cognis Japan Ltd.)以外，與實(shí)施例6同樣操作，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸的貼劑。實(shí)施例11貼劑除了將油醇變更為油酸油酯(CR0DAM0L OO-V =Croda Japan K. K)以外，與實(shí)施例 6同樣操作，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸的貼劑。實(shí)施例12貼劑混合30.0g苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(KratonD-1161JP，Kraton Polymers Japan Ltd.)、24. Og 蔽煉豐對月旨(YS resin PX1150N, Yasuhara Chemical Co., Ltd. )、20. Og 聚丁烯(Nisseki PolybuteneHV-3OOF,新日本石油(株)生產(chǎn))和 10. Ogg 質(zhì)液體石蠟(CARNATION. J72，Exxon Mobil Corporation)后，在150°C溶解，得到粘合劑相。在IOg 聚氧乙烯(2)十二燒基醚(NIKKOL BL-2, Nihon Surfactant Kogyo K. K) 中加入l.Og氨芬酸鈉，確認(rèn)溶解后，再加入5. Og油醇(N0V0L J，Croda Japan K. K)溶解。 將該溶液加入先前配制的粘合劑相，充分混合，得到藥液。由燒石膏制造裝置在聚硅氧烷處理過的PET膜上延展本藥液，在膏體未冷時(shí)，與支持體(編織物TV-105，Japan Vilene Company,Ltd.)層疊，得到配合1質(zhì)量％氨芬酸鈉的貼劑。試驗(yàn)例1
由下法測定在比較例1 6和實(shí)施例1 12中配制的貼劑的經(jīng)皮吸收性。以貼劑為給予體，以聚乙二醇400/生理食鹽水(5/5)+0. 01%十二烷基硫酸鈉溶液為受體溶液。滲透膜使用Wistar類大鼠(雄性，8周齡)的腹部摘出皮膚。在縱型擴(kuò)散槽(Frantz槽)的滲透部分，將皮膚的角質(zhì)面向著給予體一側(cè)固定，在給予體一側(cè)貼上1片貼劑0(3Π Φ)，在受體一側(cè)加滿31ml受體溶液。保持縱型擴(kuò)散槽在32°C，實(shí)施滲透實(shí)驗(yàn)。以防止在實(shí)驗(yàn)中的制劑剝離為目的，作為重物壓上3號不銹鋼球(7個(gè)，7.3g)。另外，以防止實(shí)驗(yàn)中的水分等蒸發(fā)為目的，用膜(PARAFILM，American National Can公司生產(chǎn))覆蓋取樣口。在開始2、4、6、8小時(shí)后，從取樣口取出ImL受體溶液樣品，使用ODS柱由HPLC定量受體溶液中的藥物濃度。從該測定值算出每單位面積的藥物滲透量(yg/cm2)。另外，由 4 8小時(shí)后的測定值，從下式算出滲透系數(shù)(cm/h)。在表1中表示結(jié)果。(滲透系數(shù))=斜率G 8小時(shí)后的測定值)/(制劑中的氨芬酸鈉濃度)試驗(yàn)例2關(guān)于在比較例1 6和實(shí)施例1 12中得到的貼劑的外觀進(jìn)行評價(jià)。關(guān)于剛制造好后的膏體色調(diào)用目測進(jìn)行評價(jià)外觀。在表1中表示其結(jié)果。[表1]
權(quán)利要求
1.一種外用劑，其特征在于，含有以下成分(A)、⑶、(C)和(D)(A)非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑、(B)萜烯和/或包含萜烯的精油、(C)高級醇、(D)聚氧亞烷基烷基醚和/或聚氧亞烷基鏈烯基醚。
2.如權(quán)利要求1所述的外用劑，其特征在于(B)萜烯選自異冰片、甲基芷香酮、羅勒烯、香芹醇、香芹鞣酮、香芹酮、蒈烯、蒈酮、莰烯、樟腦、香葉醇、傘花烴、檜萜、藏花醛、環(huán)檸檬醛、檸檬醛、香茅醛、香茅酸、香茅醇、桉樹腦、揪油烯、苧醇、苧酮、松油醇、松油烯、異松油烯、三環(huán)萜、橙花醇、菔烯、松菔醇、菔腦、薄荷烯酮、水芹醛、水芹烯、葑烯、葑醇、紫蘇醇、紫蘇醛、冰片、月桂烯、薄荷醇、薄荷酮、紫羅醇、紫羅酮、沉香醇和檸檬烯。
3.如權(quán)利要求1所述的外用劑，其特征在于(B)包含萜烯的精油選自茴香油、衣蘭油、鳶尾油、小茴香油、橙油、依蘭油、春黃菊油、 白千層油、葛縷子油、蓽澄茄油、圓柚油、肉桂油、芫荽油、藏花油、花椒油、紫蘇油、檸檬桉油、香茅油、生姜油、小豆蔻油、樟腦油、姜草油、綠薄荷油、辣薄荷油、老鶴草油、大茴香油、 丁香油、松節(jié)油、苦橙皮油、橙花油、羅勒油、薄荷油、玫瑰草油、多香果油、橙葉油、月桂葉油、海地油、藜油、香檸檬油、玫瑰木油、芳樟油、甘牛至油、橘子油、蜂花油、桉葉油、白檸檬油、薰衣草油、沉香油、檸檬油、檸檬草油、玫瑰油、迷迭香油和羅馬春黃菊油。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的外用劑，其特征在于(C)高級醇選自碳原子數(shù)8 22的飽和或不飽和脂肪族醇。
5.如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的外用劑，其特征在于(C)高級醇選自辛醇、壬醇、癸醇、異癸醇、十一烷醇、十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、 十五烷醇、十六烷醇、十七烷醇、十八烷醇、異十八烷醇、油醇、亞油醇、十九烷醇、二十烷醇、二十二烷醇。
6.如權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的外用劑，其特征在于(D)聚氧亞烷基烷基醚和/或聚氧亞烷基鏈烯基醚由式(1)表示R-X-O- (AO)n-H (1)式中，R表示碳原子數(shù)1 22的烷基或碳原子數(shù)2 22的鏈烯基，X表示單鍵或亞苯基，A表示亞乙基或亞丙基，η表示2 50的平均加成摩爾數(shù)，η個(gè)A可以是亞乙基、亞丙基中的任意1種，也可以是這些的組合。
7.如權(quán)利要求6所述的外用劑，其特征在于在式(1)中的η是2 5。
8.如權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的外用劑，其特征在于(A)非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑選自阿克他禾I』、阿西美辛、安吡昔康、氨芬酸、布洛芬、 吲哚美辛、依托度酸、酮洛芬、扎托洛芬、雙氯芬酸、舒林酸、塞來昔布、噻洛芬酸、替諾昔康、 萘普生、吡羅昔康、聯(lián)苯乙酸、普拉洛芬、氟比洛芬、甲滅酸、Medicoxib、美洛昔康、莫苯唑酸、羅非昔布、洛索洛芬、氯苯扎利、氯諾昔康和這些的鹽。
9.如權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的外用劑，其特征在于(A)非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑是氨芬酸或其鹽。
10.如權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)所述的外用劑，其特征在于劑型是液劑、凝膠劑、軟膏劑、霜?jiǎng)⒛獎(jiǎng)?、泥敷劑、貼劑、搽劑、洗劑、經(jīng)皮吸收型制劑或氣霧劑。
全文摘要
含有以下成分(A)、(B)、(C)和(D)的外用劑，(A)非類固醇性鎮(zhèn)痛-抗炎癥劑、(B)萜烯和/或包含萜烯的精油、(C)高級醇、(D)聚氧亞烷基烷基醚和/或聚氧亞烷基鏈烯基醚，本發(fā)明的外用劑改善皮膚滲透性，由此能夠以低濃度表現(xiàn)效果，另外也是美觀性優(yōu)異的外用劑。
文檔編號A61K9/70GK102341123SQ201080010909
公開日2012年2月1日 申請日期2010年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月11日
發(fā)明者三浦誠司, 金箱真 申請人:興和株式會社