專利名稱：用作LTC₄合酶抑制劑的雙芳族化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥學(xué)有用的化合物，所述化合物可用作白三烯如白三烯C4產(chǎn)生的抑制劑。所述化合物在呼吸系統(tǒng)疾病和/或炎性疾病的治療中具有潛在效用。本發(fā)明還涉及這樣的化合物作為藥物的用途，含有它們的藥物組合物，以及用于制備它們的合成路線。
背景技術(shù)：
花生四烯酸是體內(nèi)重要的并且儲存在細胞膜中的脂肪酸。例如如果發(fā)生炎癥，它們可以轉(zhuǎn)化成介質(zhì)，所述介質(zhì)的一些已知具有有益性質(zhì)，而其它的是有害的。這樣的介質(zhì)包括白三烯(通過5-脂加氧酶(5-L0)的作用形成)，其通過催化分子氧插入到碳位置5中而起作用)，以及前列腺素(其通過環(huán)加氧酶(COXs)的作用形成)。已經(jīng)對開發(fā)抑制這些代謝物的作用的藥物以及形成它們的生物方法投入了巨大的努力。在白三烯中，白三烯(LT)B4已知是強的促炎介質(zhì)，而含半胱氨酰的白三烯(；、1)4和 E4(CysLTs)是主要的非常有效的支氣管收縮藥，因而已經(jīng)涉及到哮喘病理學(xué)中。已經(jīng)提出的是，CysLTs在炎性機理中發(fā)揮作用。CysLTs的生物活性通過命名為CysLT1和CysLT2的兩種受體介導(dǎo)，但是也已經(jīng)提出了另外的CysLT受體的存在。白三烯受體拮抗劑(LTRas)已經(jīng)開發(fā)用于哮喘的治療，但是它們通常對CysLT1具有高度選擇性?？梢约僭O(shè)，如果可以降低兩種CysLT受體的活性，則可以實現(xiàn)對哮喘以及可能地還有COPD的更好控制。這可以通過開發(fā)非選擇性LTRas，并且還通過抑制CysLTs的合成中涉及的蛋白如酶的活性來實現(xiàn)；可以提及5-L0，5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)以及白三烯C4合酶。然而，5-L0或FLAP抑制劑還將減少LTB4的形成。關(guān)于對在哮喘中的白三烯的評述，參見H. -E Claesson和S. -E. Dahlen, J. Internal Med.(內(nèi)科雜志)245，205 (1999)。存在許多在它們的本質(zhì)上是炎性或具有炎性成分的疾病/病癥。與現(xiàn)有的炎性病癥治療有關(guān)的主要問題之一是缺乏功效和/或副作用(實際的或察覺的)的發(fā)生率。哮喘是影響6%至8%的工業(yè)化社會成年人群的慢性炎性疾病。在兒童中，發(fā)病率甚至更高，在大多數(shù)國家中接近于10%。哮喘是十五歲以下兒童的住院治療的最普遍原因。哮喘的治療方案基于病癥的嚴重性。輕微的情況或者是不治療或者僅用吸入的 β-激動劑治療。一般有規(guī)律地用抗炎化合物治療患有更嚴重哮喘的患者。存在相當多的哮喘治療不足，至少部分是由于采用現(xiàn)有的維持治療(主要是吸入的皮質(zhì)類固醇)所具有的察覺的風(fēng)險。這些包括兒童中的生長減緩和骨礦物密度損失的風(fēng)險，從而產(chǎn)生不必要的發(fā)病率和死亡率。作為類固醇的替代品，已經(jīng)開發(fā)了 LTRas。這些藥物可以經(jīng)口給予，但是與吸入的類固醇相比效力顯著較小，并且通常不能滿意地控制氣道炎癥。這些因素的組合已經(jīng)導(dǎo)致全部哮喘患者的至少50%是不充分治療的。關(guān)于變應(yīng)性病癥存在治療不足的類似模式，其中可將藥物用于治療許多常見的病癥，但是鑒于明顯的副作用是未充分利用的。鼻炎、結(jié)膜炎和皮炎可以具有變應(yīng)性成分，但是還可以在沒有基礎(chǔ)的變態(tài)反應(yīng)的情況下發(fā)生。實際上，該類別的非變應(yīng)性病癥在許多情況下是更難以治療的。
慢性阻塞性肺病(COPD)是常見的疾病，影響6%至8%的世界人口。該疾病是可能致命的，并且來自所述病癥的發(fā)病率和死亡率是相當大的。目前，還沒有能改變COPD病程的已知藥理學(xué)治療。可以提到的其它炎性病癥包括(a)肺纖維化(這比COPD是較少見的，但是卻是具有很差預(yù)后的嚴重病癥。不存在有療效的治療)；(b)炎性腸病(具有高發(fā)病率的一組病癥。目前對于這樣的病癥僅有對癥治療是可用的)；和(c)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎(常見的可致殘的關(guān)節(jié)炎性病癥。對于這種病癥的處理目前不存在根治性的治療，并且僅存在適度有效的對癥治療)。炎癥還是疼痛的常見原因。炎性疼痛可以由于許多原因而產(chǎn)生，諸如感染、外科手術(shù)或其它外傷。而且，已知數(shù)種惡性腫瘤(malignancy)將炎性成分添加到患者的癥候群中。因而，用于呼吸系統(tǒng)和/或炎性病癥的新的和/或備選的治療將對所有以上提及的患者群具有益處。特別地，存在著對能夠治療炎性病癥，特別是哮喘和COPD而沒有實際或察覺的副作用的有效抗炎藥物的實際的且基本上未得到滿足的臨床需要。此說明書中，對顯然之前出版的文件的列舉或討論，不應(yīng)當必然地被認作承認所述文件是現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)的一部分或是公知常識。Ohashi 等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (生物有機化學(xué)和藥物化學(xué)通訊)9(1999) 1945-1948的雜志文章公開了多種潛在用作藥物的化合物。其進一步公開了作為硫赭曲菌素(sulochrin)的中間體的聯(lián)苯基/ 二苯基化合物(與羰基連接；即，二苯甲酮)，其進一步被芐氧基結(jié)構(gòu)部分取代，兩者均連接至苯環(huán)之一的每個鄰位。Couture 等，J. Chem. Soc.(化學(xué)學(xué)會雜志),Perkin Trans. 1. 1999,789-794的雜志文章還公開了作為天然產(chǎn)品合成中的中間體的聯(lián)苯基化合物(與羰基連接)，其進一步被羧基基團和芐氧基結(jié)構(gòu)部分取代。國際專利申請WO 2008/107661公開了可用作LTC4合酶抑制劑的多種聯(lián)苯基/ 二苯基化合物，以及因此它們在治療炎癥中的用途。然而，兩個苯環(huán)經(jīng)亞甲基連接在一起。此外，國際專利申請WO 2009/030887公開了用于相同用途的多種與羰基連接在一起的聯(lián)芳基化合物(即，二芳基酮)。然而，此文件主要涉及具有被作為必要特征的羧酸基團(或其衍生物)取代的聯(lián)芳基/ 二苯基核和至少一個另外的芳族基團的化合物，后兩個基團以彼此鄰位的方向連接至聯(lián)芳基/二芳基核的芳環(huán)之一。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供了式I的化合物，
權(quán)利要求
1.式I的化合物，其中
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物代表
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中 環(huán)A代表環(huán)⑴(即，如權(quán)利要求2中圖示)；D1, DjPD3 分別代表-C(Rla) =，-C(Rlb)=和-C(Rlc)=； Rla，Rlb和Rlc獨立地代表η ；環(huán)A代表環(huán)⑴；Eal和Ea5獨立地代表-C(H)=；Ea2，EaIn Ea4 分別代表-C(R2b) =,-C(R2c)=和-C(R2d)=； R2b代表H ； R2d代表H ；L1和Lla獨立地代表單鍵； L1和Lla相同；Y1和Yla獨立地代表-C (0) OR9a ；Y1和Yla相同；R9a代表Cp6烷基或H;L2 和 L3 獨立地代表-OA2tl-或-N(Rw)A19-；L2和L3中至少一個代表-N(Rw)A19-；A19 代表單鍵，-S (O)2-或-C (0)-;A20代表單鍵；Rw代表CV3烷基或H;Y2和Y3獨立地代表任選取代的雜芳基，芳基或任選取代的CV12烷基； A代表G1或任選被一個或多個選自G1的取代基取代的CV6烷基； G1代表鹵素或-A1-R16a; A1 代表單鍵，-C(O)A2 或-OA5-; A2和A5獨立地代表單鍵；R16a代表氫或任選被一個或多個選自G3的取代基取代的CV6烷基； G3代表商素；和/或R28代表氫或未取代的Ch (例如C1J烷基(例如甲基)。
4.前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中X4至X8獨立地代表CV6烷基(任選被一個或多個選自下列的取代基取代滷素，-CN，-N(R24a)R25a,-OR24b, = 0，芳基和雜芳基(其中后三個基團任選被一個或多個選自鹵素，-CN, CV4烷基(任選被一個或多個選自氟，氯和=0的取代基取代)，-N (R24c) R25b和-OR24d的取代基取代))，芳基或雜芳基(其中后兩個基團任選被一個或多個選自鹵素，-CN，CV4烷基(任選被一個或多個選自氟，氯和=0的取代基取代)，-N(R26a)R26b和-OR26。的取代基取代)。
5.前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中Y2和Y3獨立地代表任選取代的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、喹嗪基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并二氫吡喃基、苯并噻吩基、 噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、四唑基、苯并噻唑基和/或苯并二噁烷基。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中Y2和Y3獨立地代表任選取代的萘基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或苯基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y2和Y3獨立地代表任選被一個或多個選自A的取代基取代的苯基。
8.權(quán)利要求5-7中任一項所述的化合物，其中所述任選的取代基選自鹵素；氰基；任選被一個或多個鹵素基團取代的CV6烷基；任選被一個或多個選自CV3烷基和=0的取代基取代的雜環(huán)烷基；-OR26 ；-C(O)R26 ；-C(O)OR26 ；-N(R26)R27 ；和-S(O)mR26(其中 m 是 0，1 或 2)； 其中R26和R27獨立地代表H，C1^6烷基(任選被一個或多個鹵素基團取代)或芳基(任選被一個或多個鹵素或C"烷基(所述烷基任選被一個或多個鹵素原子取代)取代)。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項定義但不具有所述附帶條件的式I的化合物，或其藥用鹽， 它們用作藥物。
10.藥物制劑，其包含與藥用輔劑、稀釋劑或載體相混合的如權(quán)利要求1-8中任一項定義但不具有所述附帶條件的式I的化合物或其藥用鹽。
11.如權(quán)利要求1-8中任一項定義但不具有所述附帶條件的化合物，或其藥用鹽，它們用于治療其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病。
12.如權(quán)利要求1-8中任一項定義但不具有所述附帶條件的式I的化合物或其藥用鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病。
13.權(quán)利要求11所述的化合物或權(quán)利要求12所述的用途，其中所述疾病是呼吸系統(tǒng)疾病、炎癥和/或具有炎性成分。
14.權(quán)利要求13所述的化合物或應(yīng)用，其中所述疾病是變應(yīng)性病癥，哮喘，兒童喘鳴， 慢性阻塞性肺病，支氣管肺發(fā)育異常，囊性纖維化，間質(zhì)性肺病，耳鼻喉疾病，眼疾病，皮膚疾病，風(fēng)濕性疾病，脈管炎，心血管疾病，胃腸疾病，泌尿系疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，內(nèi)分泌疾病，蕁麻疹，過敏反應(yīng)，血管性水腫，惡性營養(yǎng)不良病中的水腫，痛經(jīng)，燒傷引起的氧化損傷，多發(fā)性創(chuàng)傷，疼痛，中毒性油綜合征，內(nèi)毒素性休克，膿毒癥，細菌感染，真菌感染，病毒感染，鐮狀細胞貧血，嗜酸細胞增多綜合征，或惡性腫瘤。
15.權(quán)利要求14所述的化合物或用途，其中所述疾病是變應(yīng)性病癥，哮喘，鼻炎，結(jié)膜炎，C0PD，囊性纖維化，皮炎，蕁麻疹，嗜酸細胞性胃腸疾病，炎性腸病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎或疼痛。
16.一種治療其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病的方法，所述方法包括對患有或易患所述病癥的患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-8中任一項定義但不具有所述附帶條件的式I的化合物，或其藥用鹽。
17.—種組合產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含(A)如權(quán)利要求1-8中任一項定義但不具有所述附帶條件的式I的化合物，或其藥用鹽；和(B)另一種有效用于治療呼吸系統(tǒng)疾病和/或炎癥的治療劑，其中組分(A)和(B)中的每一個都與藥用輔劑、稀釋劑或載體混合進行配制。
18.權(quán)利要求17所述的組合產(chǎn)品，其包括藥物制劑，所述藥物制劑包含如權(quán)利要求1-8 中任一項定義但不具有所述附帶條件的式I的化合物或其藥用鹽，另一種有效用于治療呼吸系統(tǒng)病癥和/或炎癥的治療劑，和藥用輔劑、稀釋劑或載體。
19.權(quán)利要求17所述的組合產(chǎn)品，其包括包含下列組分的多部分的試劑盒(a)一種藥物制劑，所述藥物制劑包含與藥用輔劑、稀釋劑或載體相混合的如權(quán)利要求 1-8中任一項定義但不具有所述附帶條件的式I的化合物，或其藥用鹽；和(b)一種藥物制劑，所述藥物制劑包含與藥用輔劑、稀釋劑或載體相混合的另一種有效用于治療呼吸系統(tǒng)病癥和/或炎癥的治療劑，所述組分(a)和(b)各自以適于彼此聯(lián)合施用的形式提供。
20.一種用于制備權(quán)利要求1中定義的式I的化合物的方法，所述方法包括 (i)對于其中Y代表-C(O)-的式I的化合物，氧化式II的化合物，其中Yz代表-CH2-,且環(huán)A，Da, Db, D2, D3, L1jY1, L2，Y2，L3和Y3如權(quán)利要求1中所定義； ( )對于式I的化合物，其中L2和/或L3代表-N(Γ)A19-，其中Rw代表H(和，優(yōu)選，Y 是-C(O)-或R28是任選被一個或多個鹵素原子取代的CV6烷基)，使式III的化合物，
21. 一種用于制備如權(quán)利要求10中定義的藥物制劑的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1-8中任一項定義但不具有所述附帶條件的式I的化合物或其藥用鹽與藥用輔劑、稀釋劑或載體進行聯(lián)合。
22. —種制備權(quán)利要求17-19中任一項所定義的組合產(chǎn)品的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1-8中任一項定義但不具有所述附帶條件的式I的化合物，或其藥用鹽與另一種有效用于治療呼吸系統(tǒng)病癥和/或炎癥的治療劑，和至少一種藥用輔劑、稀釋劑或載體進行聯(lián)合。
全文摘要
本發(fā)明提供式I的化合物及其藥用鹽，其中Y，環(huán)A，Da，Db，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3具有本說明書中給出的含義，所述化合物有效用于治療其中期望和/或需要抑制白三烯C4合酶的疾病，且特別有效用于治療呼吸系統(tǒng)病癥和/或炎癥。
文檔編號A61K31/4406GK102341371SQ201080010903
公開日2012年2月1日 申請日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月12日
發(fā)明者彼得·尼爾森, 本杰明·佩爾克曼, 馬丁斯·凱特克維茨 申請人:比奧里波克斯公司