專利名稱：作為trpm8拮抗劑的氨磺?；郊姿嵫苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為TRPM8受體的調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用的氨磺?；郊姿嵫苌?。本發(fā)明還涉及新型氨磺?；郊姿嵫苌锏闹苽浞椒八鼈冊谟糜谥委煆V范圍的疾病、綜合癥及紊亂，尤其治療炎癥、疼痛及泌尿系統(tǒng)疾病或紊亂中的用途。
背景技術(shù)：
瞬時受體電位(TRP)通道是離子通道中最大組之一，其細(xì)分為6種亞族(TRPV、 TRPM、TRPA、TRPC、TRPP及TRPML)。TRP通道是通過各種物理(例如，溫度、摩爾滲透壓濃度及機(jī)械)及化學(xué)刺激而被活化的陽離子-選擇性通道。TRPM8是TRP通道家族成員。該受體于 2002 年被克隆(McKemy，D. D.，et al. ,Nature 416，52-58，2002 ;Peier，A. D.，Cell 108， 705-715，2002)，顯示出對低溫及薄荷醇較敏感，由此被命名為薄荷醇冷受體_1 (CMR-I)。 TRPM8不僅能探知無毒害低溫(15 )及有毒害低溫(< 15°C )兩者范圍內(nèi)的溫度變化，還能夠探知由薄荷醇及icilin之類的化學(xué)制劑引起的溫度變化。TRPM8位于包含A- δ及C-纖維的初級傷害感受神經(jīng)元上，并且通過炎癥-介導(dǎo)性第二信使信號來進(jìn)行調(diào)節(jié)(Abe, J.，et al.，Neurosci Lett 2006，397 (1-2)，140-144 ； Premkumar, L. S.，et al.，J. Neurosci, 2005, 25 (49)，11322-11329)。A- δ 及 C-纖維上的 TRPM8的定位可以為在神經(jīng)元變性而誘發(fā)疼痛，時常伴隨灼熱感的疼痛的病理學(xué)病癥中對異常低溫敏感性奠定基礎(chǔ)(Kobayashi，K.，et al.，J Comp Neurol, 2005,493 (4), 596-606 ； Roza, C, et al. Pain,2006，120(1-2)，24—35 ；及 Xing，H.，et al.，J Neurophysiol,2006, 95 ), 1221-30)。Gauchan 等報道了在初級傳入纖維(primary afferent)中，TRPM8 的表達(dá)在小鼠的奧沙利鉬-誘發(fā)異常性冷痛模型有所增加(Gauchan，P.，et al. ,Neurosci Lett, 2009，458，93-95)。作為第三代鉬類化療藥物的奧沙利鉬對患者誘發(fā)嚴(yán)重的感覺器官神經(jīng)中毒性，其因低溫暴露而惡化。由化學(xué)或熱性冷卻而誘發(fā)的畏寒及逆行性燒灼感(paradoxical burning)與在廣范圍的臨床疾病中顯現(xiàn)出的癥狀密切對應(yīng)，因此，對開發(fā)TRPM8調(diào)節(jié)劑作為新型抗痛覺過敏劑或抗異常性疼痛劑提供較強(qiáng)的理論根據(jù)。已周知TRRM8還在腦、肺、膀胱、胃腸道、血管、前列腺及免疫細(xì)胞中表達(dá)，由此提供其在廣范圍的疾病中對治療調(diào)節(jié)的可能性。據(jù)Bayer Healthcare AG的國際專利申請W02006/040136A1，作為用于治療泌尿系統(tǒng)紊亂的薄荷醇冷受體-I(CMR-I)拮抗劑，記載有取代4-芐氧基-苯甲胺衍生物。據(jù) Bayer Healthcare AG的國際專利申請W02006/040103A1，記載有用于治療和/或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病或紊亂的方法及藥物組合物。國際專利申請W02009/01M30中記載有用于治療薄荷醇冷受體(CMR)相關(guān)疾病的磺酰胺藥物，即TRPM8。本行業(yè)中要求在疾病、綜合癥或病癥受TRPM8受體調(diào)節(jié)影響的哺乳類中可使用于下述疾病、綜合癥或病癥的TRPM8拮抗劑，所述疾病、綜合癥或病癥為慢性疼痛；神經(jīng)病變性疼痛，包括異常性冷痛和糖尿病性神經(jīng)病變；術(shù)后疼痛；骨關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛；癌癥疼痛；神經(jīng)痛；神經(jīng)病變；痛覺過敏；神經(jīng)損傷；偏頭痛；叢集性及緊張性頭痛；缺
10血；腸易激綜合癥；神經(jīng)退行性變；纖維肌痛；腦卒中；疥瘡；精神紊亂，包括焦慮癥和抑郁癥；哮喘及慢性阻塞性肺疾患或呼吸道疾病，即例如COPD之類的炎癥性紊亂；肺動脈高血壓；焦慮癥，包括其他壓力相關(guān)紊亂；泌尿系統(tǒng)疾病或紊亂，例如逼尿肌過度活動或膀胱過度活動癥、尿失禁、神經(jīng)性逼尿肌過度活動或逼尿肌反射亢進(jìn)、特發(fā)性逼尿肌過度活動或逼尿肌不穩(wěn)定、良性前列腺增生和下尿路綜合癥；及其組合。

發(fā)明內(nèi)容
TRPM8拮抗劑必須從胃腸道被良好地吸收，代謝穩(wěn)定且具有適當(dāng)?shù)乃幬飫恿W(xué)特性。它們必須為無毒性。并且，理想的備選藥物會以穩(wěn)定、非吸收性、容易劑型化的物理形態(tài)存在。尤其是一直要求化合物強(qiáng)力結(jié)合至TRPM8受體并顯示出作為拮抗劑的功能活性。 本發(fā)明提供具有優(yōu)異的TRPM8拮抗活性的新型化合物。本發(fā)明的化合物因在通式I的Ar1上存在5 7個雜環(huán)基而在結(jié)構(gòu)上不同于上述引用技術(shù)。而且，W02009/025793中公開了氨磺酰基苯甲酸化合物。化合物中一部分明示歸屬于權(quán)利要求。但是，該化合物涉及用于認(rèn)識味覺，尤其是調(diào)節(jié)苦味的人2型味覺受體，其與用于治療由TRPM8受體介導(dǎo)的各種紊亂的TRPM8受體拮抗劑大不相同。即，本發(fā)明中的氨磺?；郊姿嵫苌镒鳛閷＠械膶嵤├?、作為用于治療由TRPM8受體介導(dǎo)的各種紊亂的有效的TRPM8受體拮抗活性，尚未被公開。本發(fā)明提供分別記載于本申請的下述通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療由TRPM8受體活性；尤其由TRPM8拮抗活性介導(dǎo)的病癥或紊亂的藥物中的的用途。{通式 1}
權(quán)利要求
1. 一種下述通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療由TRPM8受體拮
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述病癥或紊亂為一種或多種的炎癥、疼痛及泌尿系統(tǒng)疾病或紊亂，所述炎癥、疼痛及泌尿系統(tǒng)疾病或紊亂包括慢性疼痛；神經(jīng)病變性疼痛，包括異常性冷痛和糖尿病性神經(jīng)病變；術(shù)后疼痛；骨關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛；癌癥疼痛；神經(jīng)痛；神經(jīng)病變；痛覺過敏；神經(jīng)損傷；偏頭痛；叢集性及緊張性頭痛；缺血；腸易激綜合癥；神經(jīng)退行性變；纖維肌痛；腦卒中；疥瘡；精神紊亂，包括焦慮癥和抑郁癥；哮喘及慢性阻塞性肺疾患或呼吸道疾病，即例如COPD之類的炎癥性紊亂；肺動脈高血壓；焦慮癥，包括其他壓力相關(guān)紊亂；泌尿系統(tǒng)疾病或紊亂，例如逼尿肌過度活動或膀胱過度活動癥、尿失禁、神經(jīng)性逼尿肌過度活動或逼尿肌反射亢進(jìn)、特發(fā)性逼尿肌過度活動或逼尿肌不穩(wěn)定、良性前列腺增生和下尿路綜合癥；及其組合。
3.一種對于在包括人在內(nèi)的哺乳類對象中由TRPM8受體拮抗活性介導(dǎo)的病癥或紊亂的治療方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于需要治療的哺乳動物。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述病癥或紊亂為一種以上的炎癥、疼痛及泌尿系統(tǒng)疾病或紊亂，所述炎癥、疼痛及泌尿系統(tǒng)疾病或紊亂包括慢性疼痛；神經(jīng)病變性疼痛， 包括異常性冷痛和糖尿病性神經(jīng)病變；術(shù)后疼痛；骨關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛；癌癥疼痛；神經(jīng)痛；神經(jīng)病變；痛覺過敏；神經(jīng)損傷；偏頭痛；叢集性及緊張性頭痛；缺血；腸易激綜合癥；神經(jīng)退行性變；纖維肌痛；腦卒中；疥瘡；精神紊亂，包括焦慮癥和抑郁癥；哮喘及慢性阻塞性肺疾患或呼吸道疾病，即例如COPD之類的炎癥性紊亂；肺動脈高血壓；焦慮癥， 包括其他壓力相關(guān)紊亂；泌尿系統(tǒng)疾病或紊亂，例如逼尿肌過度活動或膀胱過度活動癥、尿失禁、神經(jīng)性逼尿肌過度活動或逼尿肌反射亢進(jìn)、特發(fā)性逼尿肌過度活動或逼尿肌不穩(wěn)定、 良性前列腺增生及下尿路綜合癥；及其組合。
5.如權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物，其中， m為0 ；Ar1為5-7元雜環(huán)基。
6.如權(quán)利要求5所述的通式(I)的化合物，其中，m為0 ；Ar1為選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及三嗪基的5-7元雜環(huán)基。
7.如權(quán)利要求6所述的通式(I)的化合物，其中，m為0 ；Ar1為2-吡啶基或3-吡啶基；及A\ A2, A3及A4為碳原子。
8.如權(quán)利要求5至7中任一項所述的化合物，其中，所述化合物選自如下 N-芐基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；4- (N-芐基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酰胺；4- (N-芐基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?-N-甲基苯甲酰胺；4-(N-芐基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?-N，N-二甲基苯甲酰胺；4- (N-芐基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?-N- (2-羥基乙基)苯甲酰胺；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(三氟甲氧基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲氧基芐基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟芐基)氨磺酰基)苯甲酸； 4- (N- (4-叔丁基芐基)-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-環(huán)己基乙基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟芐基)氨磺?；?苯甲酸； 4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (3-(三氟甲基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基芐基)氨磺?；?苯甲酸； 4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (3-(三氟甲氧基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，4-二氟芐基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-異丙基芐基)氨磺?；?苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (2- (4-氟苯氧基)乙基)氨磺?；?苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- O-(三氟甲基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-氯芐基)氨磺?；?苯甲酸； 4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-氰基芐基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-芐基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酸； 4- (N-芐基-N- (5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酸； 4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (三氟甲基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(2-氯-4-氟芐基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)批啶-2-基)-N-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，5-二氟芐基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氟芐基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，5-二氟芐基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氯芐基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氯芐基)氨磺?；?苯甲酸； 4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(1-甲基環(huán)丙基)芐基)氨磺?；? 苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (1，1，1-三氟-2-甲基丙烷_2_基) 芐基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (2-(三氟甲氧基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(三氟甲基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(三氟甲基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4- (N-芐基-N- (2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-苯基丙基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟芐基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(4-氯-3-氟芐基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(三氟甲氧基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(三氟甲基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(4-氯-3-氟芐基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-甲基芐基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)芐基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3-氯-4-氟芐基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(1-甲基環(huán)丙基)芐基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-(3-氯-4-氟芐基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)芐基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酸； 4- (N- (4-氯-2-(三氟甲基)芐基)-N- (5-氯-3-甲基吡啶_2_基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N- (4-氟_3_ (三氟甲基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-氟芐基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(三氟甲氧基)芐基)氨磺?；?苯甲酸； 4- (N- (4-氯-3-(三氟甲基)芐基)-N- (5-氯-3-甲基吡啶_2_基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(三甲基甲硅烷基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(1-氰基環(huán)丙基)芐基)氨磺?；? 苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- ((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸;4-(N-芐基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?-2-甲基苯甲酸N-芐基-N-(3-氯-5-(三 氟甲基)吡啶-2-基)-6-羥基吡啶-3-磺酰胺；4-(N-芐基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸4-(N-芐基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?-3-甲氧基苯甲2-(N-芐基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?苯基)乙酸4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-苯乙基氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-芐基-N-(3-環(huán)丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-環(huán)丙基芐基)氨磺?；?苯甲酸； 4- (N-芐基-N- (3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)芐基) 氨磺?；?苯甲酸；4-(N-芐基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酸； 4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(吡啶-3-基)芐基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(噻吩-2-基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(吡啶~4~基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(呋喃-2-基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4-(Ν-([1，1'-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(噁唑-5-基)芐基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶_3_基)甲基) 氨磺?；?苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-(皮考啉氨基)芐基)氨磺?；?苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4- (6-甲氧基吡啶_3_基)芐基)氨磺酰基)苯甲酸；4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4- (6-甲基吡啶_3_基)芐基)氨磺酰基)苯甲酸；4-(Ν-([1，1'-聯(lián)苯基]-3-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)氨磺?；?苯甲酸；4-(Ν-([1，1'-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)氨磺?；?苯甲酸；(R) -4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (1-苯基乙基)氨磺?；?苯甲酸; 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(環(huán)己基甲基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-苯氧基芐基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(^0-(1!1-吡唑-1-基)芐基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)氨磺?；? 苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(環(huán)丁基甲基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-3-基甲基)氨磺?；?苯甲酸； N-芐基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氰基苯磺酰胺； N-芐基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4- (2H-四唑-5-基)苯磺酰胺； N-芐基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺； N-芐基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯磺酰胺； N- (4- (N-芐基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?芐基)乙酰胺； N-芐基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4- (((N, N- 二甲基氨磺?；?氨基) 甲基)苯磺酰胺；N-芐基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3，3-二甲基脲基)甲基)苯磺酰胺；-(N-芐基-N--(5-溴-3--氯吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酸；-(N-芐基-N-(3-氯-5-_(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?-3-氯苯甲-(N-芐基-N-(3-氯-5--苯基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；-(N-芐基-N-(3-氯-5--(呋喃-2-基)吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酸;-(N-芐基-N-(3-氯-5-_ (噻吩-3-基)吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酸;-(N-芐基-N-(3-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酉-(N-芐基-N-(3-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酉4-(N-芐基-N-(3-氯-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-芐基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?-2-氯苯甲酸； N-芐基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺； 4-(N-芐基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?-3-氟苯甲酸； 4-(N-芐基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?-2-氟苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(環(huán)戊基甲基)氨磺?；?苯甲酸； 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基環(huán)丙基)氨磺?；?苯甲酸； N-芐基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4- ((N, N- 二甲基氨磺酰基)氨基) 苯磺酰胺；N-芐基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-脲基苯磺酰胺； N-芐基-N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(氨磺?；被?苯磺酰胺； (S) -4- (N- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (1-苯基乙基)氨磺?；?苯甲酸; 4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)氨磺?；?苯甲酸；4-(N-芐基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺?；?苯甲酸；及 N-芐基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(羥基甲基)苯-1-磺酰胺。
9. 一種通式(IVa)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
10.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求5至8中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含其他藥理活性劑。
12.—種權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療由TRPM8 受體拮抗活性介導(dǎo)的病癥或紊亂中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的氨磺酰基苯甲酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物及它們在治療由TRPM8受體介導(dǎo)的各種紊亂中的用途。
文檔編號A61K31/196GK102427810SQ20108001897
公開日2012年4月25日 申請日期2010年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月1日
發(fā)明者井上義, 大見仁, 安藤一男, 宍戶祐二, 川村清 申請人:拉夸里亞創(chuàng)藥株式會社