專利名稱：用于強(qiáng)化dna損傷劑的檢查點(diǎn)激酶1抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的CHKl抑制劑。
背景技術(shù)：
檢查點(diǎn)激酶I ( “CHK1”)為絲氨酸/蘇氨酸激酶。CHKl調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程，并且為細(xì)胞內(nèi)的DNA-損傷響應(yīng)中的主要因子。CHKl抑制劑已被證實(shí)會使腫瘤細(xì)胞對多種基因毒性劑敏化，例如化學(xué)療法與放射(Tse, ArchieN. , et al. ,“Targeting Checkpoint Kinase I in Cancer Therapeutics”Clin. Cancer Res. 13(7) (2007) 1955-1960)。已發(fā)現(xiàn)許多腫瘤缺乏Gl DNA損傷檢查點(diǎn)途徑，因而造成依賴S與G2檢查點(diǎn)以修復(fù)DNA損傷并存活(Janetka, James ff. , et al. ,“Inhibitors of checkpoint kinases From discovery to theclinic. ”Drug Discovery & Development Vol. 10, No.4(2007)473-486)。S 與 G2 檢查點(diǎn)由CHKl調(diào)節(jié)。CHKl的抑制已被證實(shí)會消去S與G2檢查點(diǎn)，從而損害DNA修補(bǔ)且造成增加的腫瘤細(xì)胞死亡。但是，非癌性細(xì)胞具有功能性Gl檢查點(diǎn)，允許DNA修補(bǔ)與存活。檢查點(diǎn)激酶2 ( “CHK2”)也是絲氨酸/蘇氨酸激酶。CHK2的功能對于由DNA損傷誘發(fā)的細(xì)胞周期停滯與細(xì)胞凋亡是極為重要的(Ahn, Jinwoo, etal. ,“The Chk2 protein kinase. ’DNA Repair 3(2004) 1039-1047)。CHK2響應(yīng)基因毒性侵入而被活化，且沿著若干途徑傳播檢查點(diǎn)信號，其最后會造成G1，S及G2/M期中的細(xì)胞周期停滯，DNA修補(bǔ)的活化作用及凋亡性細(xì)胞死亡(Bartek, Jiri, et al. ,“CHK2 Kinase-A Busy Messenger. ”Nature ReviewsMolecular Cell Biology. Vol. 2(12) (2001)877-886)。癌細(xì)胞經(jīng)常缺少一個(gè)或多個(gè)基因組-完整性檢查點(diǎn)，因此CHK2的抑制可使得腫瘤細(xì)胞選擇性地對于抗癌療法更敏感，例如Y-放射或DNA-損傷藥物。正常細(xì)胞仍然將活化其它檢查點(diǎn)并恢復(fù)，然而被剝奪檢查點(diǎn)的癌細(xì)胞將更可能死亡。已證實(shí)CHK2的肽基抑制劑會消除G2檢查點(diǎn)，且使 p53_ 缺損的癌細(xì)胞對 DNA 損傷劑敏化(Pommier, Yves, et al. , “Targeting Chk2 Kinase MolecularInteraction Maps and Therapeutic Rationale. ”Current Pharmaceutical Design. Vol. 11, No.22 (2005)2855-2872)。CHKl抑制劑是已知的，例如參見國際公開WO 2009/004329,國際公開 WO 2008/012635,國際公開 WO 2007/090493,國際公開 W02007/090494，國際公開 WO 2006/106326，國際公開 WO 2006/120573，國際公開 WO 2005/103036，國際公開 WO 2005/066163 和國際公開 W003/028724。CHKl 抑制劑包括 SCH900776，PF-00477736，AZD7762, XL844(參見 2008 EORTC Poster #395[http://www. exelixis. com/eortc/posters/E0RTC08_395_ XL844-002. pdf]), IC-83 和 CHIR_124(參見 Tse, Archie N.，et al. " CHIR-124, a Novel PotentInhibitor of Chkl,Potentiates the Cytotoxicity of Topoisomerase I Poisons Invitro and In vivo. " Clin. Cancer Res. 13(2)(2007)pp. 591-602)。美國臨時(shí)專利申請61/052，926描述了下列化合物，包括(R)_N_(4_(3_氨基哌啶-I-基)-5_溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)煙堿-酰胺(下文“化合物I”)和(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5_溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)異丁酰胺(下 文“化合物2”)，(1 )4-(5-溴-4-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡 啶-3-基)煙堿酰胺(下文"化合物3 " )，(R) -N- (4- (3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-甲基煙堿酰胺(下文"化合物4" )，(R)-N-(4-(3-氨基哌 啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酸酰胺(下文"化合物5 ")， (R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)_5_溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3_甲基-丁酰 胺(下文"化合物6")和0 )4-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-111-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-基)_2_環(huán)丙基乙酰胺(下文"化合物7")?；衔?，2，3，4，5，6和7(統(tǒng)稱 為"’ 926 CHK1抑制劑")是CHK1抑制劑。CHK1抑制劑已經(jīng)測試為治療疾病的治療劑。發(fā)明概述吃驚地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在DNA損傷劑后24小時(shí)施用兩種或三種劑量的CHK1抑制劑施 用至癌癥患者會強(qiáng)化DNA損傷劑。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的CHK1抑制劑， 其中所述CHK1抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后。本發(fā)明的另外方面提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的CHK1抑制劑，其 中所述CHK1抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHK1抑制劑以兩種劑 量施用，第一劑量的所述CHK1抑制劑在所述DNA損傷劑后1天施用，并且第二劑量的所述 CHK1抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用。本發(fā)明的另外方面提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的CHK1抑制劑，其 中所述CHK1抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHK1抑制劑以三種劑 量施用，第一劑量的所述CHK1抑制劑在所述DNA損傷劑后1天施用，第二劑量的所述CHK1 抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用，并且第三劑量的所述CHK1抑制劑在所述DNA損傷劑 后3天施用。附圖簡述

圖1示出DNA損傷劑誘導(dǎo)的CHK1的磷酸化的抑制。圖2示出DNA損傷劑誘導(dǎo)的CHK1的磷酸化的抑制。圖3示出DNA損傷劑施用后CHK1的磷酸化。圖4示出DNA損傷劑施用后cdc2的磷酸化。圖5示出具有皮下HT-29移植瘤的裸鼠中的腫瘤生長抑制(“TGI”)試驗(yàn)。圖6示出具有皮下HT-29移植瘤的裸鼠中的腫瘤生長抑制(“TGI”)試驗(yàn)。圖7示出DNA損傷劑誘導(dǎo)的cdc2的磷酸化的抑制。圖8示出DNA損傷劑誘導(dǎo)的cdc2的磷酸化的抑制。圖9示出具有皮下HT-29移植瘤的裸鼠中的TGI試驗(yàn)。圖10示出具有皮下HT-29移植瘤的裸鼠中的TGI試驗(yàn)。圖11示出具有皮下MiaPaCa2移植瘤的裸鼠中的TGI試驗(yàn)。圖12示出具有皮下HT-29移植瘤的裸鼠中的TGI試驗(yàn)。圖13示出具有皮下HT-29移植瘤的裸鼠中的TGI試驗(yàn)。發(fā)明詳述
現(xiàn)將詳細(xì)參考本發(fā)明的某些實(shí)施方案。雖然本發(fā)明將結(jié)合所列舉的實(shí)施方案加以描述，但應(yīng)理解，其并非意欲將本發(fā)明限制于那些實(shí)施方案。相反，本發(fā)明意圖涵蓋所有替代方式、修改及等價(jià)形式，其可被包含在如附權(quán)利要求所界定的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到許多類似于或相當(dāng)于本文中所述的方法與物質(zhì)，其可用于本發(fā)明的實(shí)施。本發(fā)明絕非受限于所述的方法與物質(zhì)。如果一項(xiàng)或多項(xiàng)所并入的文獻(xiàn)及類似物質(zhì)與本中請不同或矛盾，包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語用法、所述的技術(shù)等，以本申請為準(zhǔn)。定義術(shù)語"癌癥"與"癌的"是指或描述哺乳動物中的生理學(xué)病狀，所述哺乳動物通常特征為異?；蛭凑{(diào)節(jié)的細(xì)胞生長。"腫瘤"包含一種或多種癌細(xì)胞。癌癥的實(shí)例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚細(xì)胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴樣惡性腫瘤。這樣的癌癥的更具體的實(shí)例包括鱗狀細(xì)胞癌(例如上皮鱗狀細(xì)胞癌)、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌 ("NSCLC")、肺臟的腺癌及肺臟的鱗癌)、腹膜的癌癥、肝細(xì)胞癌、胃癌(gastric cancer) 或胃癌(stomachcancer)包括胃腸癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌 (livercancer)、膀胱癌、肝細(xì)胞瘤、乳癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜或子宮癌、 唾液腺癌、腎癌(kidney cance)或腎癌(renal cance)、前列腺癌、女陰癌、甲狀腺癌、肝癌 (hepatic carcinoma)、和肛門癌、陰莖癌、皮膚癌包括黑色素瘤、以及頭頸癌。術(shù)語"治療"(treat)或"治療"(treatment)指治療性、預(yù)防性、緩和性或阻止的措施。對本發(fā)明的目的而言，有利或期望的臨床結(jié)果包括但不限于癥狀的減輕、疾病程度的減小、穩(wěn)定(即不惡化)的疾病狀態(tài)、疾病進(jìn)程的延退或減緩、疾病狀態(tài)的改善或緩和及緩解(無論是部分或全部)，無論是可測得或不可測得。"治療"還可意指當(dāng)與若未接受治療所預(yù)期的存活期比較時(shí)，延長存活期。需要治療者包括已經(jīng)具有病狀或病癥者、以及易患有病狀或病癥者或其中病狀或病癥將被預(yù)防者。短語”藥學(xué)上可接受的”表示該物質(zhì)或組合物在化學(xué)上和/或毒物學(xué)上可與其(包括制劑)和/或以其治療的哺乳動物相容。治療方法本發(fā)明提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的CHKl抑制劑。本發(fā)明還提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的CHKl抑制劑，其中所述 CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以兩種劑量施用， 第一劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后I天施用，并且第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用。本發(fā)明還提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的CHKl抑制劑，其中所述 CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以三種劑量施用， 第一劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后I天施用，第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用，并且第三劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后3天施用。細(xì)胞周期控制的開發(fā)是腫瘤細(xì)胞依賴用于生長的基本特征。這可實(shí)現(xiàn)的一種機(jī)理是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)和DNA損傷修復(fù)。證據(jù)表明，通過在G2/M檢查點(diǎn)高活化DNA-損傷修復(fù)，腫瘤細(xì)胞可以演變以變成化學(xué)療法難治的，該過程是依賴于CHKl的細(xì)胞過程。CHKl 的抑制除去該途徑的存活。在使用DNA損傷劑的方案中施用CHKl抑制劑可比單獨(dú)施用DNA損傷劑更加有效。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在施用DNA損傷劑后一段較長時(shí)間CHKl水平提高(參見圖3 和4)。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，CHKl抑制劑應(yīng)該在DNA損傷劑施用后延遲24小時(shí)施用(參見圖5)。 因此，CHKl抑制劑的合適給藥方案應(yīng)該在DNA損傷劑后延遲24小吋，并且還施用足夠長以保持CHKl水平下降以能夠使更少的細(xì)胞通過DNA修復(fù)。DNA損傷劑包括Gemzar (吉西他濱)，Camptosar (依立替康或CPT-I I)， Temodar (替莫唑胺)，Xeloda (卡培他濱)，Hycamtin (托泊替康)，順氯氨鉬 (cisplatin)，Eloxatin (奧沙利鉬)，Paraplatin (卡鉬)，喜樹堿，ara-C(阿糖胞苷)， 5-FU (氟尿嘧啶)，Cytoxan (環(huán)磷酰胺)，Etopophos 或Vepesid (依托泊苷磷酸酯)， Vumon (表鬼臼毒噻吩糖苷(teniposide)), Adriamycin PFS 或 Adriamycin RDF (阿霉素(doxorubicin)),道諾霉素,Alimta (培美曲塞)，絲裂霉素C,氟達(dá)拉濱,苯丁酸氮芥，美法倉，輕基脲和放射。在某些實(shí)施方案中，DNA損傷劑選自由吉西他濱,依立替康, 替莫唑胺，卡培他濱，喜樹堿，順氯氨鉬，ara-C和5-FU構(gòu)成的組。在某些實(shí)施方案中，DNA 損傷劑選自吉西他濱，依立替康，替莫唑胺和卡培他濱。在某些實(shí)施方案中，DNA損傷劑選自吉西他濱，依立替康，順氯氨鉬，奧沙利鉬，卡鉬和阿糖胞苷。在某些實(shí)施方案中，DNA損傷劑選自吉西他濱和依立替康。DNA損傷劑以其批準(zhǔn)或推薦的劑量來施用。DNA損傷劑包括Gemzar (吉西他濱)，Camptosar (依立替康或CPT-I I)， Temodar (替莫唑胺)，Xeloda (卡培他濱)，Hycamtin (托泊替康)，順氯氨鉬， Eloxatin (奧沙利鉬)，Paraplatin (卡鉬)，喜樹堿，ara-C (阿糖胞苷)，5-FU (氟尿！1密啶)，Cytoxan (環(huán)磷酰胺)，Etopophos 或Vepesid (依托泊苷磷酸酯)，Vumon (表鬼臼毒噻吩糖苷)，Adriamycin PFS 或Adriamycin RDF (阿霉素)，道諾霉素， Alimta (培美曲塞)和放射。在某些實(shí)施方案中，DNA損傷劑選自由吉西他濱，依立替康， 替莫唑胺，卡培他濱，喜樹堿，順氯氨鉬，ara-C和5-FU構(gòu)成的組。在某些實(shí)施方案中，DNA 損傷劑選自吉西他濱，依立替康，替莫唑胺和卡培他濱。在某些實(shí)施方案中，DNA損傷劑選自吉西他濱，依立替康，順氯氨鉬，奧沙利鉬，卡鉬和阿糖胞苷。在某些實(shí)施方案中，DNA損傷劑選自吉西他濱和依立替康。DNA損傷劑以其批準(zhǔn)或推薦的劑量來施用。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，CHKl抑制劑選自由'926 CHKl抑制劑構(gòu)成的組。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，CHKl抑制劑選自由化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6和化合物7構(gòu)成的組。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，CHKl抑制劑是化合物I。 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，CHKl抑制劑是化合物2。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，CHKl 抑制劑是化合物3。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，CHKl抑制劑是化合物4。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，CHKl抑制劑是化合物5。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，CHKl抑制劑是化合物6。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，CHKl抑制劑是化合物7。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，CHKl抑制劑選自由'926 CHKl抑制劑，SCH90076， PF-00477736，AZD7762，XL844，IC-83和CHIR-124構(gòu)成的組。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中， CHKl 抑制劑選自 SCH90076, PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83 和 CHIR-124 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，CHKl抑制劑選自由'926 CHKl抑制齊[J， PF-00477736，AZD7762，XL844，IC-83和CHIR-124構(gòu)成的組。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中， CHKl 抑制劑選自由 PF-00477736，AZD7762, XL844, IC-83 和 CHIR-124 構(gòu)成的組。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，CHKl抑制劑不包括'926 CHKl抑制劑。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療癌癥的方法。更具體地，本發(fā)明的組合物和方法可治療的癌癥包括但不限于軟組織癌肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺支氣管癌(鱗狀細(xì)胞、未分化小細(xì)胞、未分化大細(xì)胞、腺癌)、肺胞(細(xì)支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯(cuò)構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸食道(鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(管腺癌、胰島腺瘤、胰高血糖瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、舒血管腸肽瘤)、小腸 (腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、Kaposi氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、 大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道腎臟(腺癌、Wilm氏腫瘤[腎胚細(xì)胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀肌與尿道(鱗狀細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞瘤、 纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂肪瘤)；肝臟肝細(xì)胞瘤(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝胚細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；骨頭骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維狀組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞腫瘤、脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(osteochronfroma)(軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細(xì)胞腫瘤；神經(jīng)系統(tǒng)頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠瘤病)、腦部(星細(xì)胞瘤、神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤[松果體瘤]、多型性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、 肉瘤)；婦科子宮(子宮內(nèi)膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發(fā)育異常(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巢(卵巢癌瘤[漿液性囊腺癌、粘液素囊腺癌、未分類癌瘤]、粒層-卵囊膜細(xì)胞腫瘤(granulosa-thecal cell tumor)、Sertoli_Leydig細(xì)胞腫瘤、無性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、女陰(鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)；血液學(xué)血液(髓性自血病[急性與慢性]、急性淋巴母細(xì)胞自血病、慢性淋巴細(xì)胞自血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、脊髓發(fā)育不良綜合征)、何杰金氏疾病、非何杰金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤];皮膚惡性黑色素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、Karposi氏肉瘤、發(fā)育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢瘤、牛皮癬；以及腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤。如本文中所提供的術(shù)語”癌細(xì)胞”包括患上文所確認(rèn)病狀的任一種的細(xì)胞。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，癌癥選自結(jié)腸直腸癌(包括Ras突變)，小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌(包括Ras突變)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，卵巢癌，轉(zhuǎn)移性乳腺癌，胰腺癌，肝膽管癌(包括肝癌(hepatocellular cancer),膽管癌(bileduct cancer)和肝小膽管癌 (cholangiocarcinoma))，胃癌，睪丸癌，頭頸鱗狀細(xì)胞癌，白血病(包括急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia),急性淋巴母細(xì)胞性白血病,慢性粒細(xì)胞性白血病(chronic myeloid leukemia)和慢性淋巴樣白血病)，淋巴瘤(包括外套細(xì)胞淋巴瘤，何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤)和前列腺癌。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，癌癥選自結(jié)腸直腸癌(包括Ras突變)，小細(xì)胞肺癌， 非小細(xì)胞肺癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，卵巢癌，轉(zhuǎn)移性乳腺癌，胰腺癌，肝膽管癌(包括肝癌，膽管癌和肝小膽管癌)，胃癌，睪丸癌，頭頸鱗狀細(xì)胞癌，白血病(包括急性骨髓性白血病，急性淋巴母細(xì)胞性白血病，慢性粒細(xì)胞性白血病和慢性淋巴樣白血病)，淋巴瘤(包括外套細(xì)胞淋巴瘤，何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤)和前列腺癌。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，癌癥是實(shí)體腫瘤癌癥。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，癌癥選自胰腺癌，卵巣癌和結(jié)腸直腸癌。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，癌癥選自結(jié)腸直腸癌(包括Ras突變)，小細(xì)胞肺癌， 非小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。在進(jìn)ー步實(shí)施方案中，DNA損傷劑是依立替康。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，癌癥選自非小細(xì)胞肺癌，卵巣癌，轉(zhuǎn)移性乳腺癌，胰腺癌，肝膽管癌(包括肝癌，膽管癌和肝小膽管癌)和胃癌。在進(jìn)ー步實(shí)施方案中，DNA損傷劑是吉西他濱。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，癌癥選自結(jié)腸直腸癌(包括Ras突變)，小細(xì)胞肺癌， 非小細(xì)胞肺癌，卵巣癌，肝膽管癌(包括肝癌，膽管癌和肝小膽管癌)，胃癌，睪丸癌和頭頸鱗狀細(xì)胞癌。在進(jìn)ー步實(shí)施方案中，DNA損傷劑選自由順氯氨鉬，奧沙利鉬和卡鉬構(gòu)成的組。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，癌癥選自白血病(包括急性骨髓性白血病，急性淋巴母細(xì)胞性白血病，慢性粒細(xì)胞性白血病和慢性淋巴樣白血病)，淋巴瘤(包括外套細(xì)胞淋巴瘤，何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤)和前列腺癌。在進(jìn)ー步實(shí)施方案中，DNA損傷劑是阿糖胞苷。該第一劑量(DNA損傷劑)據(jù)說在第一天。本發(fā)明提供兩種或三種劑量的CHKl抑制劑以強(qiáng)化DNA損傷劑，其中第一劑量在第二天，第二劑量在第三天，并且第三劑量在第四天。CHKl抑制劑的施用應(yīng)該在DNA損傷劑施用后至少I天或大約24小吋。然而，第一劑量的施用的CHKl抑制劑無需正好在DNA損傷劑施用后24小吋。這恰是CHKl抑制劑所述的便利途徑，其應(yīng)該在DNA損傷劑后之日來給藥。因此，在DNA損傷劑后I天施用CHKl抑制劑包括在DNA損傷劑后18至36小時(shí)施用CHKl抑制劑。另外，在DNA損傷劑后2天施用 CHKl抑制劑包括在DNA損傷劑后36至60小時(shí)施用CHKl抑制劑。最后，在DNA損傷劑后3 天施用CHKl抑制劑包括在DNA損傷劑后60至90小時(shí)施用CHKl抑制劑。或者，可稱在DNA損傷劑施用后18至30小時(shí)內(nèi)施用第一劑量的CHKl抑制劑，在 DNA損傷劑施用后30至50小時(shí)內(nèi)施用第二劑量的CHKl抑制劑，并且在DNA損傷劑施用后 50至90小時(shí)內(nèi)施用第三劑量的CHKl抑制劑。本發(fā)明提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的CHKl抑制劑，其中所述CHKl 抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKI抑制劑以兩種或三種劑量施用，第一劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后I天施用，第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用，并且任選地第三劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后3天施用。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的CHKl抑制劑，其中所述CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以兩種劑量施用，第一劑量的所述CHKl抑制劑在所迷DNA損傷劑后I天施用，并且第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用，其中CHKl抑制劑在生物有效劑量和最大耐受劑量之間施用。本發(fā)明的另ー實(shí)施方案提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的CHKl抑制劑，其中所述CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以三種劑量施用，第一劑量的所述CHKl抑制劑在所迷DNA損傷劑后I天施用，第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用，并且第三劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后3天施用，其中CHKl抑制劑在生物有效劑量和最大耐受劑量之間施用。CHKl抑制劑必須以一定水平給藥以達(dá)到期望生物效果。因此，為了強(qiáng)化DNA損傷劑，CHKl抑制劑將至少以這樣的最小量來給藥，該最小量達(dá)到期望生物效果或生物有效劑量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，CHKl抑制劑的期望生物效果是在DNA損傷劑施用后80%或更多的pCHKl的抑制(相對于單獨(dú)施用DNA損傷劑)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，CHKl抑制劑的期望生物效果是在DNA損傷劑施用后90%或更多的pCHKl的抑制(相對于單獨(dú)施用DNA損傷劑)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，CHKl抑制劑的期望生物效果是在DNA損傷劑施用后95%或更多的pCHKl的抑制(相對于單獨(dú)施用DNA損傷劑)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，CHKl抑制劑的期望生物效果是在DNA損傷劑施用后66%或更多的p-cdc2的抑制(相對于單獨(dú)施用DNA損傷劑)。然而，該劑量不應(yīng)該這樣高以使不可接受的副作用重于生物效果的益處。因此，有效給藥方案將以不超過最大耐受劑量(“MTD”)來給藥。本發(fā)明提供使用給藥方案來治療患者的方法，該給藥方案包括兩種或三種劑量的CHKl抑制劑，其中CHKl抑制劑的劑量在生物有效劑量和最大耐受劑量之間。最大耐受劑量定義為產(chǎn)生劑量-限制性毒性(“DLT”)的可接受的發(fā)生率的最高劑量。引起不可接受的DLT率的劑量被認(rèn)為是非耐受的。典型地，特定方案的MTD在I期臨床試驗(yàn)中建議。這通常在患者中通過使用下列方式來進(jìn)行在嚙齒動物中以嚴(yán)重毒性劑量(“STD10”)的1/10的安全開始劑量來開始(以mg/m2的基礎(chǔ))；以及使患者增多為三組并根據(jù)改進(jìn)的Fibonacci順序來升級劑量，其中曾經(jīng)更高的升級步驟具有曾經(jīng)減小的相對增加量(例如，此后劑量增加100%，65%，50%，40%和30%至35% )。劑量升級在三組患者中繼續(xù)，直到達(dá)到非容忍的劑量。產(chǎn)生可接受的DLT率的隨后更低劑量水平被認(rèn)為是 MTD。此后，CHKl抑制劑的MTD隨著特定抑制劑、物質(zhì)和給藥方案來改變。例如，通過在
7、14、21或28天給藥周期中僅在第I天對第I天至3天給藥和第2天對第I天至3天給藥可都具有不同MTD。然而，如上所討論，有效的給藥方案需要給藥抑制劑，該抑制劑足夠高至生物有效。在第I天給藥僅可達(dá)到生物有效劑量，但不可以足夠長以妨礙損傷的細(xì)胞 DNA修復(fù)?；蛘?，在第I天至3天給藥可給藥足夠長，但是不可給藥足夠高以達(dá)到生物有效劑量。這可由于給藥3天的MTD低于生物有效劑量。因此，有效的給藥方案的MTD等于或大于生物有效劑量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，CHKl抑制劑的兩種或三種劑量在生物有效劑量和最大耐受劑量之間施用。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，CHKl抑制劑的兩種或三種劑量以最大耐受劑量施用。典型地當(dāng)治療癌癥時(shí)，患者以特定化合物的MTD來給藥，使得可以達(dá)到治療的最大益處。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供通過施用兩種或三種劑量的CHKl抑制劑來治療癌癥的方法，其中CHKl抑制劑的劑量在該抑制劑的最大耐受劑量。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的ロ服CHKl 抑制劑，其中所述CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以兩種劑量施用，第一劑量的所述CHKl抑制劑在所迷DNA損傷劑后I天施用，并且第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用。本發(fā)明的另ー實(shí)施方案提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的ロ服CHKl 抑制劑，其中所述CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以三種劑量施用，第一劑量的所述CHKl抑制劑在所迷DNA損傷劑后I天施用，第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用，并且第三劑量的所述CHKl抑制劑在所述 DNA損傷劑后3天施用。ロ服CHKl抑制劑是可以ロ服施用的CHKl抑制劑。當(dāng)CHKl抑制劑ロ服施用時(shí)，其可以和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑一起配制為丸劑、硬或軟膠囊、片劑、錠劑、水性或油性混懸液、乳劑、可分散粉末或顆粒劑、糖漿、酏劑等。' 926 CHKl抑制劑是ロ服CHKl抑制劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的ロ服CHKl 抑制劑，其中所述CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以兩種劑量施用，第一劑量的所述CHKl抑制劑在所迷DNA損傷劑后I天施用，并且第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用，其中CHKl抑制劑在生物有效劑量和最大耐受劑量之間施用。本發(fā)明的另ー實(shí)施方案提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的ロ服CHKl 抑制劑，其中所述CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以三種劑量施用，第一劑量的所述CHKl抑制劑在所迷DNA損傷劑后I天施用，第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用，并且第三劑量的所述CHKl抑制劑在所述 DNA損傷劑后3天施用，其中CHKl抑制劑在生物有效劑量和最大耐受劑量之間施用。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，CHKl抑制劑的劑量可分為兩次每日施用(即，BID給藥)。在該實(shí)施方案中，第一劑量的CHKl抑制劑包括在DNA損傷劑施用后兩次I天施用。 兩次施用通常間隔I天。這還包括在兩天施用兩次，以及任選地在3天施用兩次多。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的CHKl抑制劑，其中所述CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以四種劑量施用，第一和第二劑量的所述CHKl抑制劑在所迷DNA損傷劑后I天施用，并且第三和第四劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用。本發(fā)明的另ー實(shí)施方案提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的CHKl抑制劑，其中所述CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以六種劑量施用，第一和第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后I天施用，第三和第四劑量的所述CHKl抑制劑在所迷DNA損傷劑后2天施用，并且第五和第六劑量的所述CHKl 抑制劑在所述DNA損傷劑后3天施用。本發(fā)明的另ー實(shí)施方案提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的CHKl抑制劑，其中所述CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以四種劑量施用，第一和第二劑量的所述CHKl抑制劑在所迷DNA損傷劑后I天施用，并且第三和第四劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用，其中CHKl抑制劑在生物有效劑量和最大耐受劑量之間施用。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的CHKl抑制劑，其中所述CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以六種劑量施用，第一和第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后I天施用，第三和第四劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用，并且第五和第六劑量的所述CHKl 抑制劑在所述DNA損傷劑后3天施用，其中CHKl抑制劑在生物有效劑量和最大耐受劑量之間施用。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的口服CHKl 抑制劑，其中所述CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以四種劑量施用，第一和第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后I天施用，并且第三和第四劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的口服CHKl 抑制劑，其中所述CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以六種劑量施用，第一和第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后I天施用，第三和第四劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用，并且第五和第六劑量的所述 CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后3天施用。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的口服CHKl 抑制劑，其中所述CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以四種劑量施用，第一和第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后I天施用，并且第三和第四劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用，其中CHKl抑制劑在生物有效劑量和最大耐受劑量之間施用。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的口服CHKl 抑制劑，其中所述CHKl抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以六種劑量施用，第一和第二劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后I天施用，第三和第四劑量的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用，并且第五和第六劑量的所述 CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后3天施用，其中CHKl抑制劑在生物有效劑量和最大耐受劑量之間施用。
實(shí)施例為說明本發(fā)明，加入下述實(shí)施例。但是，應(yīng)理解的是，這些實(shí)施例并非限制本發(fā)明， 而僅只是意圖指出實(shí)施本發(fā)明的方法。實(shí)施例I雌性裸鼠皮下接種IX PBS(IOOuL)中的5X106 HT-29腫瘤細(xì)胞。11天后，將小鼠隨機(jī)分為3組，各組的平均腫瘤體積為約300mm3。分類的動物施用CPTll (100mg/kg ；IP)24 小時(shí)，然后使用化合物I或化合物2來攻擊。施用化合物I (lmg/Kg, 3mg/Kg, 10mg/Kg, 30mg/Kg 和 lOOmg/Kg ；P0),并且在給藥后 2小時(shí)收集腫瘤。CHKl (s296)的磷酸化通過免疫印跡并歸一化至總ERK表達(dá)來評價(jià)。結(jié)果表示為控制百分率(“P0C”)。結(jié)果示于圖I。施用化合物2 (25mg/kg ；P0)，并且在給藥后2小時(shí)，4小時(shí)，8小時(shí)和12小時(shí)收集腫瘤。CHKl (s296)的磷酸化通過免疫印跡并歸一化至總ERK表達(dá)來評價(jià)。結(jié)果表示為P0C。 結(jié)果不于圖2。實(shí)施例2雌性裸鼠皮下接種IX PBS(IOOuL)中的5X106 HT-29腫瘤細(xì)胞。20天后，將小鼠隨機(jī)分為3組，各組的平均腫瘤體積為約390mm3。載有HT-29腫瘤的雌性裸鼠施用 CPTll (100mg/kg ;IP)，并且在給藥后48小吋，72小時(shí)和96小時(shí)收集腫瘤用于分析。CHKl 和cdc2的磷酸化通過免疫印跡并歸一化至總ERK表達(dá)來評價(jià)。結(jié)果表示為P0C。結(jié)果示于圖3和4。實(shí)施例3雌性裸鼠皮下接種IX PBS(IOOuL)中的5X106 HT-29腫瘤細(xì)胞。12天后，將小鼠隨機(jī)分為6組，各組的平均腫瘤體積為約250mm3。分類的動物施用單劑量的CPTll (IOOmg/ kg ;IP) 2天，然后在CPTlI施用后同時(shí)或24小時(shí)施用化合物I (50mg/kg ；P0,BID)連續(xù)3天。 在研究過程中測量隨著天數(shù)的腫瘤尺寸和動物體重，其在圖5中表示數(shù)據(jù)點(diǎn)。腫瘤體積使用下列來計(jì)算體積=(寬度2X長度)/2。結(jié)果示于圖5，并且容忍度結(jié)果示于表I:表I
處理最大體重?fù)p失％%死亡率媒介物5. 5，天 130CPTll3. 9，天 130化合物I3. 9，天 130Combo同時(shí)N/A100Combo 24小時(shí)延遲18. 3，天 917實(shí)施例4幼稚雌性裸鼠在Q10Dx2周期方案來施用CPTll (100mg/kg ；IP)?；衔? (25mg/ kg;P0，BID，3天/各CPTl周期)的施用在CPTll后12，24或48小時(shí)開始。容忍度結(jié)果示于表2 表2
處理最大體重?fù)p失％%死亡率媒介物0. 5，天 140CPTll3. 4，天 140化合物20. 3，天 170
權(quán)利要求
1.一種用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的'926 CHKl抑制劑，其中所述CHKl 抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以兩劑施用，第一劑的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后I天施用，并且第二劑的所述CHKl抑制劑在所述DNA 損傷劑后2天施用。
2.—種用于施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑的'926 CHKl抑制劑，其中所述CHKl 抑制劑的施用在所述DNA損傷劑的施用之后，其中所述CHKl抑制劑以三劑施用，第一劑的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后I天施用，第二劑的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后2天施用，并且第三劑的所述CHKl抑制劑在所述DNA損傷劑后3天施用。
3.權(quán)利要求I或2所述的CHKl抑制劑，其中所述'926CHKl抑制劑是化合物I。
4.權(quán)利要求I或2所述的CHKl抑制劑，其中所述'926CHKl抑制劑是化合物2。
5.權(quán)利要求I或2所述的CHKl抑制劑，其中所述'926CHKl抑制劑是化合物3。
6.權(quán)利要求I或2所述的CHKl抑制劑，其中所述'926CHKl抑制劑是化合物4。
7.權(quán)利要求I或2所述的CHKl抑制劑，其中所述'926CHKl抑制劑是化合物5。
8.權(quán)利要求I或2所述的CHKl抑制劑，其中所述'926CHKl抑制劑是化合物6。
9.權(quán)利要求I或2所述的CHKl抑制劑，其中所述'926CHKl抑制劑是化合物7。
10.權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)所述的CHKl抑制劑，其中所述DNA損傷劑選自由吉西他濱，依立替康，替莫唑胺，卡培他濱，托泊替康，順鉬，奧沙利鉬，卡鉬，喜樹堿，阿糖胞苷，氟尿嘧啶，環(huán)磷酰胺，依托泊苷磷酸酷，替尼泊苷，多柔比星，道諾霉素，培美曲塞，絲裂霉素C， 氟達(dá)拉濱，苯丁酸氮芥，美法倉，羥基脲和放射構(gòu)成的組。
11.權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所述的CHKl抑制劑，其中所述DNA損傷劑選自由吉西他濱，依立替康，順鉬，奧沙利鉬，卡鉬和阿糖胞苷構(gòu)成的組。
12.權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所述的CHKl抑制劑，其中所述DNA損傷劑選自由吉西他濱，依立替康，替莫唑胺，卡培他濱，喜樹堿，順鉬，ara-C和5-FU構(gòu)成的組。
13.權(quán)利要求I至10或12中任一項(xiàng)所述的CHKl抑制劑，其中所述DNA損傷劑選自由吉西他濱，依立替康，替莫唑胺和卡培他濱構(gòu)成的組。
14.權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)所述的CHKl抑制劑，其中所述DNA損傷劑選自由吉西他濱和依立替康構(gòu)成的組。
15.權(quán)利要求I至14中任一項(xiàng)所述的CHKl抑制劑，其中所述CHKl抑制劑在生物有效劑量和最大耐受劑量之間施用。
16.權(quán)利要求I至14中任一項(xiàng)所述的CHKl抑制劑，其中所述癌癥選自結(jié)腸直腸癌(包括Ras突變)，小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌(包括Ras突變)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，卵巢癌，轉(zhuǎn)移性乳腺癌，胰腺癌，肝膽管癌(包括肝細(xì)胞癌，膽管癌和肝小膽管癌)，胃癌，睪丸癌，頭頸鱗狀細(xì)胞癌，白血病(包括急性髓細(xì)胞樣白血病，急性淋巴母細(xì)胞性白血病,慢性髓細(xì)胞樣白血病和慢性淋巴樣白血病)，淋巴瘤(包括外套細(xì)胞淋巴瘤，何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤)和前列腺癌。
全文摘要
提供ACHK1抑制劑，其施用至癌癥患者以強(qiáng)化DNA損傷劑。
文檔編號A61P35/00GK102612365SQ201080025806
公開日2012年7月25日 申請日期2010年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月11日
發(fā)明者M.J.漢弗萊斯, S.L.溫斯基 申請人:陣列生物制藥公司