專利名稱：藥物的納米分散體以及它的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的‘納米分散體’和它的制備方法。
背景技術(shù)：
有許多藥物在水溶液中難溶或不溶。這些藥物面臨的挑戰(zhàn)是口服藥物具有較差的生物利用度或只能將它們配制成通過(guò)靜脈途徑進(jìn)行藥物輸送的形式。如果藥物通過(guò)靜脈給藥，粒子必須足夠小以安全地通過(guò)毛細(xì)血管而不會(huì)引起栓塞。為了進(jìn)行靜脈給藥，以溶液，乳劑，脂質(zhì)體，納米分散體等形式進(jìn)行給藥被認(rèn)為是安全的。另一個(gè)應(yīng)該滿足的要求是，當(dāng)配制特別是疏水性藥物的藥物輸送系統(tǒng)時(shí)，配方應(yīng)該是物理穩(wěn)定的而且在室溫儲(chǔ)存需要的
時(shí)間內(nèi)基本沒有藥物的聚合或結(jié)晶或配方外觀的變化。一些藥物在水和大多數(shù)藥物可接受的溶劑中顯示出非常差的溶解性，從而限制了它們對(duì)病人的給藥。例如，市售產(chǎn)品Torisel 注射劑包括西羅莫司脂化物和無(wú)水乙醇(39. 5 % w/v)，dl- α -生育酚(O. 075 % w/v)，丙二醇(50. 3 % w/v)和無(wú)水檸檬酸(O. 0025 %w/v),聚山梨醇酯80(40. 0% w/v)。在Torisel (西羅莫司脂化物)注射劑小瓶已經(jīng)用稀釋液稀釋后，溶液包括35. 2%的乙醇。而另一種含有大量表面活性劑的市售的注射劑是用于I· V.給藥的5mL無(wú)菌安瓶中的Sandimmune 注射劑(環(huán)抱霉素注射劑，USP)。每mL含有環(huán)孢霉素，USP50mg ;*Cremophor EL (聚氧乙烯蓖麻油)650mg ;乙醇，Ph. Helv32. 9% (體積)，其在使用前必須使用O. 9%的氯化鈉注射劑或5%的葡萄糖注射劑進(jìn)一步稀釋。使用Cremophor EL,聚氧乙烯蓖麻油載體和無(wú)水乙醇USP (I I, v/v)。雖然這些溶劑系統(tǒng)是生物學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的，但已知它們具有包括急性過(guò)敏反應(yīng)和外周神經(jīng)病變的副作用?？赡芤呀?jīng)注意到了例如大量的CremophorTM EL的增溶劑的使用導(dǎo)致例如嚴(yán)重的或致命過(guò)敏和高血壓反應(yīng)，緩慢性心律失常，貧血，嗜中性白血球減少癥和/或外周神經(jīng)病變等各種不利影響。W02008127358A2(以下稱為’ 358號(hào)專利)公開了一種用于水不溶性藥物的水溶
液，其使用了包含在脂質(zhì)復(fù)合體中的磷脂。至少一種磷脂的比例占最終脂質(zhì)復(fù)合體(例如，商業(yè)可用的形式)重量比的5%至98%。一般情況下，至少一種磷脂占最終脂質(zhì)復(fù)合體重量的10%至90%。相反，本發(fā)明的組合物任選使用非常少量的磷脂。驚人地發(fā)現(xiàn)，包括水不溶性藥物，例如多烯抗生素，他克莫司，西羅莫司的該組合物可以被有效地溶解而無(wú)需使用由’ 358號(hào)專利教導(dǎo)的大量的磷脂。另一篇現(xiàn)有技術(shù)，即,PCT公開號(hào)第WO 2008144355A2公開了一種穩(wěn)定的口服液體非諾貝特配方，其包括非諾貝特組分和藥物可接受的液體載體，液體載體足量存在以使非諾貝特溶解，并且該配方包括親脂性組分，表面活性劑組分，至少一種一元醇，以及任選在一些實(shí)施例中包括的水組分，其中該配方基本沒有油相。同時(shí)包括的是穩(wěn)定的液體非諾貝特配方，該配方包括預(yù)防或治療有效量的非諾貝特和在室溫下足以保持非諾貝特溶解的少于5ml的液體載體。非常重要的是注意到雖然在此公開的配方是沒有油相的，但該出版物教導(dǎo)該配方含有親脂性組分，該組分包括含有C至ClO的一個(gè)或多個(gè)分餾植物油脂肪酸的至少一個(gè)甘油三酯；表面活性劑組分，其中該表面活性劑的含量高達(dá)30%至70%具有大于10的HLB，優(yōu)選42. 5 %至65 %和/或46 %至57. 5 %。由于上面討論的原因，不希望存在這些大量表面活性劑。美國(guó)專利公開號(hào)第US20040005339(專利公開號(hào)第^ 339)要求保護(hù)一種具有改進(jìn)的口服生物利用度的非諾貝特的藥物配方，其包括選自非諾貝特，非諾貝特的衍生物或其混合物中的非諾貝特，其溶解于選自2-吡咯烷酮，乙二醇單醚，聚乙烯乙二醇，脂肪酸和其混合物的C8-12脂肪酸酯N-烷基衍生物的水溶性非諾貝特增溶劑中；其中非諾貝特與增溶劑的重量比是I : I至I : 100。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了用低于非諾貝特量的一定量的表面活性溶解非諾貝特的配方。考慮到這些與市售的具有非常大量的表面活性劑或大量的磷脂的配方有關(guān)的問(wèn)
題，我們已經(jīng)開發(fā)了使用非常，非常少量的表面活性劑的組合物。我們已經(jīng)開發(fā)了一種納米分散體，所述納米分散體包括具有平均大小小于300nm的分散于包括水溶性溶劑和水的載體中的納米粒子，所述納米粒子包括藥物，聚合物和非常少量的表面活性劑并且還基本沒有磷脂。此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)當(dāng)將非諾貝特類的藥物與本發(fā)明的納米分散體載體混合時(shí)可以講具有很大溶解問(wèn)題并因此具有不良的生物利用度的非諾貝特類的分子成功配制成所需要的溶液。這一結(jié)果是意想不到的，因?yàn)橄穹侵Z貝特類的藥物的溶解特性完全是不可預(yù)知的。發(fā)明目的本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種在注射或口服給藥之前和過(guò)程中所需要時(shí)間內(nèi)可以穩(wěn)定存在的藥物的納米分散體。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種在注射給藥之前和過(guò)程中所需要時(shí)間內(nèi)可以物理穩(wěn)定的藥物的納米分散體。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種在室溫儲(chǔ)存超過(guò)3小時(shí)沒有藥物的聚合或外觀的變化的納米分散體。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種化學(xué)穩(wěn)定的藥物衍生物的預(yù)濃縮劑，并且該預(yù)濃縮劑在室溫儲(chǔ)存至少3個(gè)月沒有藥物的聚合或外觀的變化并且一旦用水性液體載體稀釋可獲得穩(wěn)定的納米分散體。

發(fā)明內(nèi)容
A. 一種納米分散體，所述納米分散體包括具有平均大小小于300nm的分散于載體中的納米粒子，所述載體包括水溶性溶劑和水，所述納米粒子含有一種或多種藥物，聚合物和表面活性劑，所述表面活性劑包括脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物。B.根據(jù)上述A所述的納米分散體，其中所述藥物選自西羅莫司脂化物，他克莫司，西羅莫司，環(huán)孢霉素，非諾貝特，或其藥物可接受的鹽。C.根據(jù)上述A所述的納米分散體，其中所述表面活性劑與所述藥物的比例是I : 5至I : 10，并且其中所述納米分散體至少穩(wěn)定4小時(shí)。D.根據(jù)上述A所述的納米分散體，其中所述表面活性劑與所述藥物的比例是I : 5至I : 10，并且其中所述納米分散體穩(wěn)定24小時(shí)。
E.根據(jù)上述A所述的納米分散體，其中所述表面活性劑與所述藥物的比例是I 10，并且其中所述納米分散體穩(wěn)定8小時(shí)。F.根據(jù)上述A所述的納米分散體，其中所述納米粒子的平均大小的范圍在IOnm至200nm之間。G.根據(jù)上述A所述的納米分散體，其中所述水溶性溶劑選自醇類，二醇類和其衍生物，聚亞烷基二醇類和其衍生物，丙三醇，四氫呋喃聚乙二醇醚和其混合物。H.根據(jù)上述A所述的納米分散體，其中所述的水溶性溶劑選自由乙醇和聚乙二醇(PEG)組成的組。I.根據(jù)上述A所述的納米分散體，其中所述聚合物是水溶性聚合物。J.根據(jù)上述A所述的納米分散體，其中所述水溶性聚合物選自由聚乙烯吡咯酮和
聚乙二醇組成的組。K.根據(jù)上述A所述的納米分散體，其中使用的聚乙烯吡咯酮具有1000至50，000范圍的分子量，并以O(shè). 001% w/v至10% w/v的用量范圍使用。L.根據(jù)上述A所述的納米分散體，其中所述脂肪酸或它的鹽選自由辛酸，油酸，硬脂酸和其混合物組成的組。M.根據(jù)上述A所述的納米分散體，其中所述固醇或它的衍生物或它的鹽選自由膽固醇，極性酸膽固醇酯，植物固醇，膽汁酸和它們的衍生物，鹽和它們的混合物組成的組。N.根據(jù)上述A所述的納米分散體，其中所述極性酸選自由琥珀酸，半琥珀酸，硫酸，磷酸，谷氨酸，天冬氨酸，硼酸組成的組。O.根據(jù)上述A所述的納米分散體，其中所述表面活性劑的用量范圍在O. 001% w/ν至5. 0% w/v之間。P.包括一種或多種藥物，聚合物和表面活性劑的溶液，所述表面活性劑包括水溶性溶劑中的脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物，在用水性液體載體稀釋所述溶液時(shí)獲得納米分散體。Q.具有粒子平均大小小于300nm的納米粒子,所述納米粒子包括一種或多種藥物，表面活性劑和聚合物，所述表面活性劑包括脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物。本發(fā)明提供了一種納米分散體，所述納米分散體包括具有平均大小小于300nm的分散于載體中的納米粒子，所述載體包括水溶性溶劑和水，所述納米粒子含有一種或多種藥物，聚合物和表面活性劑，所述表面活性劑包括脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物。本發(fā)明還提供了包括一種或多種藥物，聚合物和表面活性劑的溶液，所述表面活性劑包括水溶性溶劑中的脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物，在用水性液體載體稀釋所述溶液時(shí)獲得納米分散體。本發(fā)明還提供了粒子平均大小小于300nm的納米粒子，所述納米粒子包括一種或多種藥物，表面活性劑和聚合物，所述表面活性劑包括脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明提供了一種納米分散體，所述納米分散體包括具有平均大小小于300nm的分散于水溶性載體中的納米粒子，所述水溶性載體包括水溶性溶劑和水，所述納米粒子含有藥物，聚合物和表面活性劑，所述表面活性劑包括脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物。本發(fā)明還提供了包括藥物，聚合物和表面活性劑的溶液，所述表面活性劑包括水溶性溶劑中的脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物，在用水性液體載體稀釋所述溶液時(shí)獲得納米分散體。本發(fā)明還涉及粒子平均大小小于300nm的納米粒子，所述納米粒子包括藥物，表面活性劑和聚合物，所述表面活性劑包括脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物。本發(fā)明的納米分散體不含Cremophor類的毒性賦形劑并涉及需要用于配制穩(wěn)定的藥物的納米分散體的添加劑的用量大大減少(如表面活性劑和磷脂)，從而減少了有關(guān)的
毒性反應(yīng)。在此使用的術(shù)語(yǔ)納米粒子意思是具有受控大小的納米級(jí)的粒子。本發(fā)明要求保護(hù)的納米粒子可以是高分子納米粒子(包埋藥物的聚合物基體)和/或高分子納米囊泡(封裝藥物的聚合物穩(wěn)定的納米大小的囊泡)和/或高分子納米膠囊(包圍藥芯中藥物的聚合物膜)和/或由表面活性劑穩(wěn)定的藥物的納米大小的粒子，和具有平均大小小于300nm的類似物。確定納米粒子的粒子大小使用傳統(tǒng)的測(cè)量方法和如Malvern粒子大小分析，篩選，光散射光學(xué)顯微鏡，圖像分析，沉降和現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法來(lái)表述粒子尺寸。粒子大小分布信息可以通過(guò)D10，D50和D90值獲得，例如可以通過(guò)Malvern粒子大小測(cè)定產(chǎn)生而不希望受到任何理論的限制，本申請(qǐng)人認(rèn)為通過(guò)包括具有平均大小小于300nm的納米粒子的納米分散體進(jìn)行藥物輸送可以提高藥物在靶向腫瘤組織和細(xì)胞中的內(nèi)化和積聚。這一增加的內(nèi)化水平為與癌癥有關(guān)的腫瘤治療提供了有效的治療方案。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例,納米粒子的粒子尺寸范圍在IOnm至275nm之間。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，粒子尺寸小于200nm。在本發(fā)明的最優(yōu)選實(shí)施例中,粒子大小在IOnm 至 200nm 之間。本發(fā)明提供了一種納米分散體，所述納米分散體包括具有平均大小小于300nm的分散于包括水溶性溶劑和水的載體中的納米粒子，所述納米粒子包括一種或多種活性試齊U，聚合物和表面活性劑，所述表面活性劑包括脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物。本發(fā)明還提供了包括一種或多種藥物，聚合物和表面活性劑的溶液，所述表面活性劑包括水溶性溶劑中的脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物，在用水性液體載體稀釋所述溶液時(shí)獲得納米分散體。本發(fā)明的納米粒子具有小于300nm的平均大小，其中所述納米粒子包括一種或多種藥物，表面活性劑和聚合物，所述表面活性劑包括脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物。在本發(fā)明的實(shí)施例中提到的藥物衍生物優(yōu)選是例如西羅莫司，他克莫司，環(huán)孢霉素，非諾貝特類的極不溶于水的藥物。優(yōu)選地，這些藥物是極不溶于水的并且由于結(jié)晶或聚集問(wèn)題具有物理不穩(wěn)定的問(wèn)題，因此當(dāng)口服或注射給藥時(shí)導(dǎo)致生物利用度不高。本發(fā)明的納米粒子包括一種或多種聚合物。適用于本發(fā)明的納米粒子的聚合物優(yōu)選是水溶性的。聚乙烯吡咯烷酮是具有線性排列的I-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體單元的三級(jí)酰胺聚合物，下面將其稱為PVP，而且還稱為聚維酮。它在商業(yè)上可獲得具有平均分子量范圍在10，000至700，000之間的一系列的產(chǎn)品。各種產(chǎn)品根據(jù)平均分子量指定的K-值進(jìn)行銷售；例如GAF公司提供具有下面K-值的PVP
K-值平均分子量
15約10， 000
30約40, 000
60約160， 000
90約360， 000另一個(gè)供應(yīng)商BASF提供了被稱為科利當(dāng)(Kollidon)的不同等級(jí)的水溶性聚乙烯吡咯烷酮，其具有例如分子量2000至3000(科利當(dāng)12PF)，7000-11，000 (科利當(dāng)17PF)，28，000-34, 000 (科利當(dāng)25)，I, 000, 000-1, 5000, 000 (科利當(dāng)90F)的等級(jí)。在實(shí)施例中，聚乙烯吡咯烷酮作為水溶性聚合物。適用于本發(fā)明的聚乙烯吡咯烷酮的等級(jí)包括具有分子量范圍在1，000至45，000，優(yōu)選4，000至30，000的聚乙烯吡咯烷酮。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，用于納米分散體中的聚合物的用量范圍從O. 001% v/v至20% v/v。優(yōu)選聚合物的用量范圍從O. 01% v/v至5. 0% v/v。最優(yōu)選聚合物的用量范圍從O. 01% v/v至I. 0% v/v。本發(fā)明的納米分散體包括一種或多種表面活性劑。術(shù)語(yǔ)表面活性劑是“表面活性試劑”的另一種名稱。表面活性劑是包括水溶性(親水)和脂溶性(親脂)部分的分子。用于本發(fā)明的納米分散體的表面活性劑包括脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物。術(shù)語(yǔ)脂肪酸包括來(lái)自或以酯化形式含在動(dòng)物或植物脂肪，油或蠟中的脂肪族(飽和或不飽和)一元羧酸。可以用于本發(fā)明的組合物中的脂肪酸或它的鹽的例子包括但不限于具有“η”個(gè)碳原子的脂肪酸或它的鹽，其中“η”的范圍是從4至28。脂肪酸可以是飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸，和它們的鹽和它們的混合物。飽和脂肪酸和它的鹽可以選自丁酸，己酸，辛酸，葵酸，月桂酸，肉豆蘧酸，棕櫚酸，硬脂酸，花生酸，二十二酸，辛酸鈉，月桂酸鈉，肉豆蘧酸鈉，棕櫚酸酯鈉等和/或它們的混合物。不飽和脂肪酸和它的鹽可以選自肉豆蘧酸，棕櫚油酸，油酸，亞油酸，α亞麻酸，花生四烯酸，二十碳五烯酸，芥酸，十二碳六烯酸，油酸鈉，花生四烯酸鈉等和/或它們的混合物?？梢杂糜诒景l(fā)明的納米分散體或納米粒子的固醇或它的衍生物或它的鹽的例子可以是固醇的酸酯。可以適用于本發(fā)明的固醇包括但不限于膽固醇，植物固醇，麥角脂醇，膽汁酸鹽和它們的混合物?？梢允褂玫哪懝檀嫉乃猁}包括但不限于膽固醇硫酸鹽，膽固醇乙酸鹽，膽固醇氯乙酸鹽，膽固醇苯甲酸鹽，膽固醇肉豆蘧酸鹽，膽固醇半瑚珀酸鹽，膽固醇磷酸鹽，磷酸鹽，硼酸鹽，硝酸鹽，膽固醇桂皮酸鹽，膽固醇crotanoate，膽固醇丁酸鹽，膽固醇庚酸鹽，膽固醇己酸鹽，膽固醇辛酸鹽，膽固醇壬酸鹽，膽固醇癸酸鹽，膽固醇油酸鹽，膽固醇丙酸鹽，膽固醇戊酸鹽，雙膽留醇碳酸鹽等和它們的混合物?？梢杂糜诒景l(fā)明的組合物中的植物留醇類包括谷留醇，油菜留醇，豆留醇，菜籽留醇和它的衍生物，鹽和它們的混合物。例如，美國(guó)，Sigma公司銷售的植物甾醇類*含有谷甾醇，油菜甾醇和二氫菜籽甾醇。膽汁酸包括膽酸，鵝去氧膽酸，脫氧膽酸，甘氨膽酸，牛磺膽酸，熊去氧膽酸和它的衍生物，鹽和它們的混合物。固醇還可以是包括膽固醇半琥珀酸的膽固醇的酯，包括膽固醇?xì)淞蛩岷湍懝檀剂蛩岬哪懝檀嫉柠}，麥角固醇，包括麥角固醇半琥珀酸的麥角固醇的酯，包括硫酸氫麥角固醇和麥角固醇硫酸的麥角固醇的鹽，羊毛留醇，包括羊毛留醇半琥珀酸的羊毛甾醇的酯，包括硫酸氫羊毛留醇和羊毛留醇硫酸的羊毛留醇的鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，納米粒子包括表面活性劑，其是固醇或它的衍生物或它的鹽和脂肪酸和它的鹽的混合物。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，納米粒子包括極性酸的膽固醇酯。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，用于納米分散體中的表面活性劑是辛酸和膽固醇硫酸鹽的混合物。辛酸(caprylic acid)同樣稱為辛酸(octanoic acid),可以 O. 001 % w/v 至 5. 0%w/v,優(yōu)選O. 01 % w/v至I. 0% w/v且最優(yōu)選O. 01% w/v至O. 5% w/v的用量范圍用于實(shí)施例中。用于本發(fā)明的實(shí)施例中的膽固醇硫酸鹽用量范圍是O. 001% w/v至5. 0% w/v，較優(yōu)選是 O. 01 % w/v 至 1.0% w/v 且最優(yōu)選是是 O. 01 % w/v 至 O. 5% w/v。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，使用的表面活性劑選自油酸和膽固醇硫酸和/或它們的
混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，使用的表面活性劑選自飽和脂肪酸和膽汁酸或膽鹽和/或它們的混合物。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例，使用的表面活性劑選自由辛酸和甘氨膽酸鈉或熊去氧膽酸和/或它們的組合物組成的組。使用的膽鹽的用量范圍是O. 001% w/v至5. 0% w/v，較優(yōu)選的用量范圍是O. 01%w/v至I. 0% w/v且最優(yōu)選的用量范圍是O. 01 % w/v至O. 75% w/v。本發(fā)明的組合物還可以包括低含量的卵磷脂/磷脂和/或它們的衍生物。在此使用的術(shù)語(yǔ)“低含量”意思是磷脂與藥物的比例是I : 4至I : 10，即如果使用了磷脂，磷脂的用量很低，即與藥物的用量相比，磷脂的用量非常低。通常，現(xiàn)有技術(shù)的組合物是脂質(zhì)體，與藥物的用量相比需要大量的磷脂。在一些實(shí)施例中當(dāng)使用少量磷脂時(shí)，這些磷脂的實(shí)例包括但不限于天然卵磷脂，部分氫化或氫化卵磷脂或鞘脂。天然卵磷脂是不同磷脂的混合物。用于本發(fā)明的組合物的磷脂選自磷脂酰膽堿，(二豆蘧酰磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dipalmitotylphosphatidyl), 二硬脂酸憐脂酸膽喊(distearyloylphosphatidyl), 二油酰磷脂酰膽堿，二月桂酰磷脂酰膽堿，I-棕櫚酰磷脂酰膽堿，I-豆蘧-2-棕櫚酰磷脂膽堿，
I-棕櫚酰-2-豆蘧酰磷脂酰膽堿，I-硬脂酰-2-棕櫚酰磷脂酰膽堿)；磷脂酰乙醇胺(二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺，二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰乙醇胺)；鞘磷脂(腦磷脂，二棕櫚酰神經(jīng)鞘磷脂)，溶血卵磷脂，腦苷脂等和它們的混合物。此夕卜，例如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)，甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰膽堿m-PEG-DSPC等和它們的混合物的脂質(zhì)的聚乙二醇衍生物還可以用于本發(fā)明的組合物中。優(yōu)選的，可以用于本發(fā)明的組合物的butylenesids是m-PEG-DSPE(甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，使用的磷脂是m-PEG-DSPE。它的用量范圍是0. 001 %w/v 至 10. 0% w/v,較優(yōu)選 0. 01 % w/v 至 5. 0% w/v 且最優(yōu)選 0. 03% w/v 至 0. 5% w/v。用于本發(fā)明的組合物中的非水溶劑是藥物相對(duì)可溶的溶劑。該非水溶劑是與水或水溶劑易混合的。用于本發(fā)明的這類水溶性溶劑的粒子包括但不限于例如乙醇，η-丙醇，異丙醇的醇類；例如乙二醇，丙二醇，丁二醇和它的衍生物的二醇類；像PEG400或PEG3350的聚乙二醇類；例如PPG-IO 丁二醇，PPG-10甲基葡萄糖醚，PPG-20甲基葡萄糖醚，PPG-15硬脂醚的聚丙二醇和它的衍生物；丙三醇；四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofuiOl)等和它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，非水溶劑可以選自由醇類，聚乙二醇類和/或它們的混合物組成的組中。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，乙醇和PEG(聚乙二醇)的混合物作為水溶性溶劑使用。用于本發(fā)明的納米分散體組合物中的乙醇用量范圍是O. 001% w/v至5% w/V，較優(yōu)選是O. 05% w/v至O. 5% w/v且最優(yōu)選是O. 1% w/v至O. 25% w/v。優(yōu)選使用的聚乙二醇包括PEG-400和PEG-3350。用于本發(fā)明的實(shí)施例的PEG-400的用量范圍是O. 01%w/v 至 20. O % w/v,較優(yōu)選是 O. 05 % w/v 至 5. O % w/v 且最優(yōu)選是 I. O % w/v 至 2. 5 % w/V。用于本發(fā)明的實(shí)施例的PEG-3350的用量范圍是是O. 001 % w/v至10. 0% w/v，較優(yōu)選是O. 05% w/v 至 5.0% w/v 且最優(yōu)選是 0.1% w/v 至 3% w/v。通常，希望藥物的預(yù)濃縮劑，即用水溶液載體稀釋的溶液可以提供保持至少4小時(shí)穩(wěn)定的納米分散體。這一時(shí)間是將納米分散體以注射形式給藥至病人的時(shí)間。因此，一直希望本發(fā)明的納米分散體能夠獲得至少4小時(shí)的穩(wěn)定性。載體還可以在注射用水中包括5%至10. 0% w/v葡萄糖溶液或任何其它的藥物可接受的靜脈水液體載體和它的混合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，其中藥物是例如西羅莫司脂化物，西羅莫司的疏水藥物，水性液體載體還包括5%的葡萄糖溶液以提高穩(wěn)定性但其它的穩(wěn)定劑也可以存在于所述水相中。這些穩(wěn)定劑的例子是羥乙基淀粉，葡聚糖，透明質(zhì)酸鈉，谷胱甘肽，鳥氨酸-L-天冬氨酸鹽等和它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)要求保護(hù)本發(fā)明的溶液時(shí)，它可以被設(shè)計(jì)用于口服給藥。也被稱為預(yù)濃縮劑的該溶液可以被填充至硬質(zhì)或軟質(zhì)凝膠膠囊中。隨著口服給藥，該溶液分散在水性介質(zhì)中并且因此像非諾貝特的藥物以納米范圍的粒子大小的納米粒子的形式分散，足以提供足量的溶解。納米分散體載體允許藥物粒子保持在分散體中，當(dāng)該納米分散體口服給藥時(shí)，它物理穩(wěn)定足以使藥物被人體吸收所需要的時(shí)間，例如I小時(shí)至3小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施例中，該溶液可以被干燥以形成納米粒子。該納米粒子可以與藥物可接受的賦形劑一起配制以形成像片劑，粒子，藥丸的固體劑型。本發(fā)明的藥物的納米分散體通常可以通過(guò)下面列出的任何一種方法進(jìn)行制備I)治療活性組分(和/或其它試劑)，聚合物和選自脂肪酸或它的鹽，固醇或它的衍生物或它的鹽和它們的混合物的表面活性劑被溶解于例如乙醇和/或PEG的水溶性溶劑中，同時(shí)伴隨攪拌和加熱以獲得藥物的濃縮溶液。這樣獲得的所述溶液通過(guò)薄膜過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾。在這一溶液中緩慢地添加水溶液液體載體(5%的葡萄糖溶液)并將混合物振蕩/攪拌，從而形成本發(fā)明的納米分散體。這樣形成的納米分散體可選地進(jìn)行均質(zhì)和/或超聲，過(guò)濾或凍干。在給藥給病人之前，所述藥劑的凍干粉末可以用水性液體介質(zhì)重新溶解配制再次形成本發(fā)明的納米分散體。2)藥物，聚合物和選自脂肪酸或它的鹽，固醇或它的衍生物或它的鹽和它們的混合物的表面活性劑被溶解于例如乙醇和/或PEG的水溶性溶劑中，同時(shí)伴隨攪拌和加熱以獲得藥物的濃縮溶液。這樣獲得的所述溶液通過(guò)薄膜過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，并被添加至水性介質(zhì)中(5%的葡萄糖溶液)并將混合物振蕩/攪拌，從而形成本發(fā)明的納米分散體。這樣形成的納米分散體可選地進(jìn)行均質(zhì)和/或超聲，過(guò)濾或凍干。在給藥給病人之前，所述藥劑的凍干粉末可以用水性液體介質(zhì)重新溶解配制再次形成本發(fā)明的納米分散體。3)藥物和包括脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物的表面活性劑通過(guò)在圓底燒餅中40°C的輕度加熱被溶解于例如乙醇和/或PEG的水溶性溶劑中，并且將溶劑蒸發(fā)以形成藥物的薄膜。聚合物被溶解于需要數(shù)量的水性液體介質(zhì)中并且伴隨適度攪拌將溶液添加至所述薄膜中并振蕩3-4小時(shí)，從而形成本發(fā)明的納米分散體。這樣形成的納米分散體可選地進(jìn)行均質(zhì)和/或超聲，過(guò)濾或凍干。在給藥給病人之前，所述藥劑的凍干粉末可以用水性液體介質(zhì)重新溶解配制再次形成本發(fā)明的納米分散體。由于本發(fā)明的納米分散體是包括具有平均大小小于300nm的納米粒子的藥物的膠體納米分散體，分析它們是物理和化學(xué)穩(wěn)定的。觀察到在室溫8小時(shí)至24小時(shí)儲(chǔ)存后粒子沒有發(fā)生聚集，并且納米分散體的外觀沒有顯示變化，從而推斷在給藥之前和給藥過(guò)程
中納米分散體在所需要的時(shí)間內(nèi)是穩(wěn)定的。此外，當(dāng)對(duì)水溶性溶劑中的藥物和/或其它試劑的溶液進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，觀察到所述溶液在通過(guò)口服或注射組合物給藥的至少需要的時(shí)間內(nèi)保持物理和化學(xué)穩(wěn)定，在藥物試驗(yàn)中沒有明顯的變化且在配方的外觀上基本沒有聚集或變化。觀察結(jié)果將在下面的例子中顯
/Jn ο本發(fā)明的納米分散體可以作為具有兩個(gè)或多個(gè)容器的試劑盒提供，例如兩個(gè)容器，其中第一容器包括藥物溶液，聚合物和表面活性劑，其中所述表面活性劑包括在水溶性溶劑中的脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物，且第二容器包括水性液體載體，使得第二容器的內(nèi)含物一旦添加至第一個(gè)容器的內(nèi)含物中時(shí)，或與之相反，隨著適度攪拌或振蕩，形成了本發(fā)明的納米分散體并且它是適合于進(jìn)行靜脈給藥。其它的容器可以包括在形成藥物分散體之前或在藥物的納米分散體形成之后用于混合的第三組分。本發(fā)明還提供了具有兩個(gè)容器的試劑盒，第一容器包括凍干形式的納米分散體且第二容器包括水溶液液體載體，使得在給藥給病人之前，隨著適度攪拌或振蕩，第二容器的內(nèi)含物添加至第一容器的內(nèi)含物中時(shí)，或與之相反，形成了本發(fā)明的納米分散體。將本發(fā)明的納米分散體對(duì)需要的病人進(jìn)行給藥可為現(xiàn)有技術(shù)中已知的各種類型的癌癥的治療提供有效的方法。雖然上面總體公開了本發(fā)明，但其它的內(nèi)容根據(jù)下面的例子進(jìn)一步討論和說(shuō)明。然而，所公開的實(shí)施例僅僅是為了說(shuō)明本發(fā)明而不能認(rèn)為限制本發(fā)明。例I
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的納米分散體，所述納米分散體包括具有平均大小小于300nm的分散于載體中的納米粒子，所述載體包括水溶性溶劑和水，所述納米粒子含有ー種或多種藥物，聚合物和表面活性剤，所述表面活性劑包括脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的納米分散體，其中所述藥物選自由西羅莫司脂化物，他克莫司，西羅莫司，非諾貝特，環(huán)孢霉素，布林佐胺或其藥物可接受的鹽組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的納米分散體，其中所述表面活性劑與所述藥物的比例是I : 5至I : 10，并且其中所述納米分散體至少穩(wěn)定4小吋。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的納米分散體，其中所述表面活性劑與所述藥物的比例是I : 5至I : 10，并且其中所述納米分散體穩(wěn)定24小吋。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米分散體，其中所述表面活性劑與所述藥物的比例是I 10，并且其中所述納米分散體穩(wěn)定8小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的納米分散體，其中所述納米粒子的平均大小的范圍在IOnm至200nm之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的納米分散體，其中所述水溶性溶劑選自醇類，ニ醇類和其衍生物，聚亞烷基ニ醇類和其衍生物，丙三醇，四氫呋喃聚こニ醇醚和其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的納米分散體，其中所述水溶性溶劑選自由こ醇和聚こニ醇組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的納米分散體，其中所述聚合物是水溶性聚合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的納米分散體，其中所述水溶性聚合物選自由聚こ烯吡咯酮和聚こニ醇組成的組。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的納米分散體，其中使用的聚こ烯吡咯酮的分子量的范圍是1000至50，000，并以0. 001% w/v至10% w/v的用量范圍使用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的納米分散體，其中所述脂肪酸或它的鹽選自由辛酸，油酸，硬脂酸和其混合物組成的組。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的納米分散體，其中所述固醇或它的衍生物或它的鹽選自由膽固醇，極性酸膽固醇酷，植物固醇，膽汁酸和它們的衍生物，鹽和它們的混合物組成的組。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的納米分散體，其中所述極性酸選自由琥珀酸，半琥珀酸，硫酸，磷酸，谷氨酸，天冬氨酸，硼酸組成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的納米分散體，其中所述表面活性劑的用量范圍在0.001%w/v 至 5. 0% w/v 之間。
16.包括ー種或多種藥物，聚合物和表面活性劑的溶液，所述表面活性劑包括水溶性溶劑中的脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物，在用水性液體載體稀釋所述溶液時(shí)獲得納米分散體。
17.粒子平均大小小于300nm的納米粒子，所述納米粒子包括ー種或多種藥物，表面活性劑和聚合物，所述表面活性劑包括脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種納米分散體，所述納米分散體包括具有平均大小小于300nm的分散于含有水溶性溶劑和水的載體中的納米粒子，所述納米粒子包括一種或多種藥物，聚合物和表面活性劑，所述表面活性劑包括脂肪酸或它的鹽和固醇或它的衍生物或它的鹽的混合物。
文檔編號(hào)A61K31/222GK102802624SQ201080027013
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月19日
發(fā)明者埃杰伊杰伊辛·庫(kù)帕德, N.·阿魯蘇達(dá)爾, 撒布哈斯·巴拉姆·博米克 申請(qǐng)人:太陽(yáng)醫(yī)藥高級(jí)研發(fā)有限公司