專利名稱：通過傳輸納米包埋藥物經設計用于此用途和在身體pH下于人動脈中釋放所述納米包埋藥 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明總體涉及將藥物給予體腔中靶位的醫(yī)療設備。更具體地，本發(fā)明涉及用一種或多種藥物的納米載體包衣的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，用于有效遞送所述一種或多種藥物穿過血管各層。
背景技術：
支架和其他醫(yī)療設備在介入性心臟病學方法如經皮穿刺冠狀動脈成形術中用于重建阻塞動脈中的適當血流。然而，現(xiàn)有的介入性心臟病學方法和用于這些方法的心臟病學醫(yī)療設備都伴隨著諸如再狹窄現(xiàn)象。為了減少血管成形術過程或支架放置后發(fā)生再狹窄的情況，通常使用藥物洗脫支架(DES)?，F(xiàn)有DES在聚合物的協(xié)助下與藥物一同裝載。所述聚合物可在DES植入的位置引發(fā)炎癥。在某些情況下，由于DES中存在聚合物，DES引發(fā)的炎癥可能比裸露金屬支架造成的炎癥更嚴重。因為機體的生理免疫應答，所述聚合物引發(fā)的炎癥可繼而引起病栓形成。這樣形成的病栓可為急性病栓或亞急性病栓。該病栓可能進一步加劇導致動脈阻塞。此外，含不可降解聚合物的DES與后期的炎癥反應有關，從而導致晚期病栓形成。因此，用于裝載所述藥物到DES上的聚合物可能導致再狹窄。為了避免與使用裝載所述藥物到所述支架上的聚合物相關的炎癥，所述藥物可裝載到所述支架的表面而不用聚合物。然而，本領域已知的裝載所述藥物到所述支架表面上而不用所述聚合物的方法是基于修飾所述支架的表面。此外，與所述裸露金屬支架相比，存在于所述支架的內表面的一種或多種藥物和所述聚合物造成損傷的治愈延遲或治愈不合適。通常建議治愈延遲或治愈不合適的患者進行長期抗血小板(如氯吡格雷)治療。所述抗血小板治療也與副作用有關，因此不適用于長期。此外，包衣在DES上的所述藥物以及所述聚合物的顆粒尺寸大于靶位置的組織孔尺寸。因此，大量藥物仍然未被吸收。未吸收的藥物可在血流中被沖走且可產生副作用。例如，當前使用的DES與大于100微克的藥物裝載，其中僅12納克-25納克藥物穿透所述動脈組織。剩余的所述藥物在血流中從DES的內表面沖走或隨著時間釋放。此外，當前使用的DES與諸如中心再狹窄和邊緣再狹窄的現(xiàn)象相關聯(lián)。中心再狹窄的主要原因之一是所述損傷的一些部分能充分獲得DES的藥物而所述損傷的一些部分 (沒有覆蓋DES的區(qū)域)獲得非常少的或沒有DES的藥物。與獲得非常少的或沒有獲得藥物的損傷部分相比，能充分獲得所述藥物的損傷部分可能較少傾向于發(fā)生再狹窄。現(xiàn)有DES中，所述藥物包衣在所述金屬表面上。到達所述損傷的藥物量通常等于金屬與動脈比?，F(xiàn)有DES的所述動脈與金屬比一般范圍為10% -20% .因此，僅10% -20% 的損傷能獲得所述藥物。然而，剩余80% -90%的損傷獲得非常少的藥物或沒有獲得藥物。 此外，由于表面包衣DES的藥物顆粒尺寸較大，所述藥物沒有實現(xiàn)最優(yōu)擴散到動脈組織中。 所述藥物擴散到動脈組織中還依賴所述藥物的性質。例如，由于西羅莫司的低溶解度，西羅莫司洗脫支架表現(xiàn)出西羅莫司到動脈組織中的擴散較差。因此，西羅莫司洗脫支架會表現(xiàn)出高至總再狹窄71%的中心再狹窄。然而，紫杉醇洗脫支架會表現(xiàn)出高至總再狹窄56%的中心再狹窄。此外，使用現(xiàn)有DES來給予患者的大多數藥物為天然疏水且與機體組織有較低的親合力。因此，大量所述藥物需要裝載到DES中以實現(xiàn)所需的治療效果。因此，本領域需要改善的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，使之具有較少情況的中心再狹窄、邊緣再狹窄、總再狹窄、急性病栓形成、亞急性病栓形成、晚期病栓形成、損傷治愈延遲、和損傷不適當治療。此外，本領域需要改善的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其可降低原本建議給所述DES放置后損傷治愈延遲和/或損傷治愈不適當的患者的抗血小板治療時間。 此外，本領域還需要改善的藥物釋放治療設備，其用于提高所述藥物的生物利用度、提高藥物的生物相容性和遞送以使獲得最優(yōu)藥物裝載的血管損傷部分最大化。附圖簡要說明

圖1顯示實施例1中用Malvern ZS90檢測的大豆磷酯納米顆粒的大小分布。圖2顯示實施例1中用Malvern ZS90檢測的納米載體的大小分布。圖3顯示實施例2中標準溶液的色譜圖。圖4顯示實施例2中樣品溶液的色譜圖。圖5顯示實施例3中納米載體水溶液的色譜圖。圖6顯示實施例4中第1天-第39天從所述包衣支架系統(tǒng)中釋放的西羅莫司百分比。發(fā)明詳述詳細描述按照本發(fā)明的實施方式前，應注意到所述實施方式主要與治療有關體腔的醫(yī)學癥狀的醫(yī)療設備組件相結合。因此，已描述的組件僅包括有關理解本發(fā)明實施方式的那些具體細節(jié)，從而不妨礙對本領域普通技術人員顯而易見、具有本文描述優(yōu)勢的詳細公開。本文中，術語“包括”、“包含”或其任意其它變型旨在覆蓋非排他的包含，使得包括一列元素的過程、方法、物品或裝置不僅包括這些元素而且還可包括并未明確列出的或這些過程、方法、物品或裝置固有的其它元素。前有“包含...一”的元素不排除(沒有更多的限制)在含該元素的過程、方法、制品、或裝置中存在其他相同元素。此外，詳細描述按照本發(fā)明的實施方式前，應注意本文所有用于描述本發(fā)明的科學和技術術語具有本領域技術人員理解的相同含義。此外，詳細描述按照本發(fā)明的實施方式前，應注意植入式藥物遞送醫(yī)療裝置可為能插入或植入體腔內的醫(yī)療裝置以將藥物遞送到所述體腔的靶位置。所述植入式藥物遞送醫(yī)療裝置可為例如支架、氣囊、裝在氣囊上的支架(預緊縮支架)和氣囊導管之一。所述可植入的藥物遞送醫(yī)療裝置可為用于經皮穿刺血管成形術的任何其他醫(yī)療設備，其可將所述藥物的納米載體遞送到所述靶位置而不背離本發(fā)明的范圍。所述支架可為例如血管內支架，外周血管支架，尿道支架，前列腺支架，支架移植物，永久植入支架，臨時植入支架，和由一種或多種(但不限于)金屬、合金、生物可降解聚合物和不可降解聚合物、SS316L、L605鈷-鉻合金和鎳-鈦合金制成的支架，和包有所述藥物納米載體的任何支架之一。此外，所述支架可為包有一種或多種(但不限于)生物可降解聚合物、生物相同性聚合物、生物溶蝕性聚合物和不可降解聚合物的任何支架。
所述氣囊可為由彈性材料制成的任何氣囊，所述氣囊可在所述經皮穿刺血管成形術中用合適的膨脹方法膨脹且可用所述藥物納米載體包衣以遞送兩種或更多納米載體到所述體腔的靶位置。所述氣囊可為例如血管成形術氣囊和任何其他用于介入性心血管方法的氣囊之一。所述預緊縮支架可為裝在氣囊上的支架從而該支架裝在所述氣囊上時所述預緊縮可用所述藥物納米載體包衣。所述預皺褶支架還可包括兩種或更多所述氣囊、裝在所述氣囊上的支架、軸和海波管。此外，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備可為例如脊椎植入物、經皮植入物、透皮藥物遞送設備、牙科植入物、任何外科植入物、和可插入人體內用于遞送一種或多種藥物到人體具體位置的醫(yī)療設備之一。應注意到，下文中所述藥物的納米載體也可指一種或多種納米載體、第一組納米載體、第二組納米載體、第三組納米載體和兩種或更多納米載體?？偟膩碚f，依照各種實施方式，公開一種用于治療與體腔有關的醫(yī)學病癥的植入式藥物遞送醫(yī)療設備。所述醫(yī)學病癥可為再狹窄、體腔阻塞、關節(jié)炎、心肌梗塞和所述體腔內斑塊蓄積之一。所述體腔可為例如血管、尿道、食道、輸尿管和膽管。所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備包括具有兩種或更多納米載體包衣的外表面。當所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備在所述靶位置上膨脹或擴張時，該植入式藥物遞送醫(yī)療設備的外表面直接接觸所述體腔內的靶位置。所述兩種或更多納米載體的納米載體包括被包埋介質圍繞的藥物。由于所述藥物被所述包埋介質圍繞，所述納米載體的表面沒有所述藥物。所述包埋介質包括一種或多種生物試劑、血液賦形劑和磷脂。所述兩種或更多納米載體具有兩種或更多平均粒徑。所述兩種或更多納米載體中的納米載體具有適于穿透兩層或更多層所述體腔的一層或多層的平均粒徑。當所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備靠近所述體腔內的靶位置時，所述兩種或更多納米載體從外表面釋放。然后，所述兩種或更多納米載體中的納米載體基于平均粒徑穿透兩層或更多層所述體腔的一層或多層。因此，實現(xiàn)了尺寸依賴性納米載體穿過兩層或更多層所述體腔的一層或多層。在一個實施方式中，使用所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備治療與血管有關的醫(yī)學病癥。所述血管可為例如冠狀動脈、外周動脈、頸動脈、腎動脈、髂動脈、膝下動脈、和靜脈之一。所述血管包括所述組織的兩層或更多層。所述組織的兩層或更多層包括內膜層、中間層和外膜層。所述內膜層包括直接接觸經過所述血管的血流的血管組織最內層。所述中間層包括所述內膜層下方的血管組織層。而所述外膜層包括所述中膜層下方的血管組織層。所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備的外表面被兩種或更多納米載體包衣。在一個示例性實施方式中，當預緊縮支架用作所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備時，所述外表面如所述預緊縮支架的一個或多個管腔表面部分和通過所述預緊縮支架暴露出的一個或多個氣囊部分被兩種或更多納米載體包衣。按照不同實施方式，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備僅外表面被兩種或更多納米載體包衣。而所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備的內表面基本沒有所述兩種或更多納米載體。因此，在一示例性實施方式中，當所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備為支架，則僅所述支架管腔表面被兩種或更多納米載體包衣。而所述支架的內腔表面基本沒有所述兩種或更多納米載體。所述外表面的這種選擇性包衣可使延遲治愈的情況最小化。因此，當所述藥物遞送醫(yī)療設備靠近所述血管時，兩種或更多納米載體的納米載體可基于所述納米載體的平均粒徑穿過一層或多層所述內膜層、所述中膜層和所述外膜層。納米載體通過穿透存在于所述內膜層上的一個或多個組織間孔、所述中膜層相關脈管壁血管和所述外膜層相關脈管壁血管來穿過一層或多層所述內膜層、所述中膜層和所述外膜層。存在于所述內膜層上的一或更多組織間孔、所述中膜層相關脈管壁血管和所述外膜層相關脈管壁血管具有不同的內徑。因此，所述兩種或更多納米載體中的納米載體基于有關所述納米載體的平均粒徑而穿入一層或多層所述內膜層、所述中膜層和所述外膜層。所述藥物遞送醫(yī)療設備表面包衣的兩種或更多納米載體具有兩種或更多平均粒徑。所述兩種或更多平均粒徑可為lnm-5000nm。在一個實施方式中，所述藥物遞送醫(yī)療設備可包有第一組納米載體、第二組納米載體、和第三組納米載體。所述第一組納米載體具有第一種平均粒徑，適于通過存在于所述內膜層上的組織間孔穿透所述內膜層。所述第二組納米載體具有第二種平均粒徑，適于通過所述中膜層相關脈管壁血管和存在于所述內膜層上的組織間孔穿透所述中膜層。所述第三組納米載體具有第三種平均粒徑，適于通過存在于所述內膜層上的組織間孔、所述中膜層相關脈管壁血管和所述外膜層相關脈管壁血管穿透所述外膜層。在一個實施方式中，所述第一種平均粒徑可為800nm-1500nm，所述第二種平均粒徑可為300nm-800nm，所述第三種平均粒徑可為10nm-300nm。在另一實施方式中，所述第一種平均粒徑為lOOOnm，所述第二種平均粒徑為700nm，所述第三種平均粒徑為200nm。所述第一種平均粒徑、所述第二種平均粒徑和所述第三種平均粒徑可變化以滿足具體治療需要而不背離本發(fā)明的范圍。所述藥物遞送醫(yī)療設備包衣的所述兩種或更多納米載體可包含10% -60%所述第一組納米載體、20% -60%所述第二組納米載體和30% -80%所述第三組納米載體?；蛘?，可包衣所述兩種或更多納米載體以包含約15% -90%所述第一組納米載體、10% -85% 所述第二組納米載體和5% -85%所述第三組納米載體。因此，當所述藥物遞送醫(yī)療設備靠近所述血管的靶位置時，從該植入式藥物遞送醫(yī)療設備的外表面釋放對應于一種或多種所述第一組納米載體、所述第二組納米載體和所述第三組納米載體的所述兩種或更多納米載體。然后，所釋放的兩種或更多納米載體基于有關所述兩種或更多納米載體的相應平均粒徑穿過所述一層或多層血管。因此實現(xiàn)了兩種或更多納米載體的尺寸依賴性穿透。除了所述兩種或更多納米載體的尺寸依賴性穿透，納米載體從所述藥物遞送醫(yī)療設備的外表面釋放的速率還受所述納米載體平均粒徑的協(xié)助控制。平均粒徑小的納米載體通過所述藥物遞送醫(yī)療設備迅速釋放。因此，靠近所述靶位置時第三組納米載體從所述外表面釋放所需的時間少于所述第二組納米載體和所述第一組納米載體從所述外表面釋放所需的時間。因此，所述第三組納米載體表現(xiàn)出快速釋放出外表面的速率。而與所述第三組納米載體的釋放速率相比，所述第二組納米顆粒和所述第三組納米顆粒表現(xiàn)出較低的釋放出外表面的速率。一旦所述兩種或更多納米載體釋放并穿過所述一層和多層血管，所述藥物就從所述兩種或更多納米載體中釋放到一層或更多的外膜層、中膜層和內膜層中。包埋介質溶解時釋放所述藥物。因此，實現(xiàn)了所述藥物在所述靶位置的組織內釋放。此外，穿入所述外膜層的一種或多種納米載體可能長時間殘留在所述外膜層中。換句話說，所述外膜層可作為所述藥物的儲器，所述藥物可長期從中緩慢釋放。此外，所述藥物還可長期擴散穿過一層或更多所述外膜層、所述中膜層和所述內膜層。在該情況下，擴散穿過一層或更多所述外膜層、所述中膜層和所述內膜層的藥物可提供長期的藥物組織內擴散。因此，由于所述藥物的組織內釋放和所述藥物的組織內擴散，靶位上最大部分的損傷獲得所述藥物。因此，與傳統(tǒng)DES相比，中心再狹窄的可能性降低。此外，由于長期的所述藥物的組織內釋放和所述藥物的組織間擴散，靶位置損傷的延遲治愈和不當治愈的情況與傳統(tǒng)DES相比降到最低。因此，需給予有損傷延遲治愈和 /或不當治愈的患者的抗血小板治療也可降至最低。此外，由于所述包埋介質包括一種或多種生物試劑、血液賦形劑和磷脂，所述兩種或更多納米載體表現(xiàn)出對所述靶位置組織的親和性。該親和性有助于在一段時間內將所述兩種或更多納米載體從所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備外表面有效轉移到所述靶位置。因此，基本上一段時間內各所述第一組納米載體、所述第二組納米載體、和所述第三組納米載體都從所述外表面釋放。因此，一段時間內所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備的外表面基本沒有所述兩種或更多納米載體。在一個示例性實施方式中，所述植入式藥物遞送設備為支架時，所述支架可在所述支架在所述靶位置放置后7-45天內變?yōu)榛緵]有兩種或更多納米載體。在另一個示例性實施方式中，所述支架可在所述支架放置后30天內變?yōu)榛緵]有兩種或更多納米載體此外，所述包埋介質還保持所述納米載體的表面沒有任何游離藥物。這有利于避免所述藥物與所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備表面的直接接觸。此外，僅在所述納米載體穿入所述一層或多層所述血管且所述包埋介質溶解時所述藥物接觸所述靶位置組織。因此， 阻止了所述藥物直接暴露于所述靶位置組織和所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備的表面。所述藥物可包括所述藥物的納米晶體。所述藥物的納米晶體可具有l(wèi)nm-5000nm 的平均粒徑。此外，所述藥物的納米晶體可具有兩種或更多不同的平均粒徑?；蛘?，所述藥物可為一種或多種納米尺寸顆粒、納米球、脂質體、納米膠囊、樹狀聚合物、和具有納米尺寸的任何其他相似藥物形式。所述藥物可為一種或多種(但不限于)抗增殖劑、抗炎劑、抗腫瘤劑、抗凝劑、抗纖維劑、抗血栓劑、抗有絲分裂劑、抗生素劑、抗過敏劑和抗氧化劑、抗增殖劑、雌激素、蛋白酶抑制劑、抗體、免疫抑制劑、細胞生長抑制劑、細胞毒素劑、鈣通道阻滯齊U、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素抑制劑、食品補充劑、維生素、抗血小板聚集劑和遺傳工程改造的上皮細胞。所述藥物可為一種或多種例如(但不限于)西羅莫司、紫杉醇、他克莫司、氯倍他索、地塞米松、染料木素、肝素、17 β-雌二醇、雷帕霉素、依維莫司、乙基雷帕霉素、佐他莫司、ΑΒΤ-578、派爾莫司Α9、多西他賽、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、長春新堿、長春堿、氟尿嘧啶、鹽酸阿霉素、絲裂霉素及其衍生物、絲裂霉素(miomycine)、肝素鈉、低分子量肝素、類肝素、水蛭素、阿加曲班、佛司可林、伐哌前列素、前列環(huán)素、前列環(huán)素類似物、右旋糖酐、 D-phe-pro-arg-氯甲基酮、雙嘧達莫、糖蛋白nb/IIIa、重組水蛭素、比伐盧定、硝苯地平、 秋水仙堿、洛伐他汀、硝普鈉、蘇拉明、血清素阻斷劑、類固醇、巰基蛋白酶抑制劑、三唑并嘧啶、一氧化氮或一氧化氮供體、超氧化物歧化酶、超氧化物歧化酶模擬物、雌二醇、阿司匹林、血管肽素、卡托普利、西拉普利、賴諾普利、吡嘧司特鉀、α -干擾素、生物活性RGD及其任何鹽或類似物。
所述藥物由所述包埋介質圍繞。所述包埋介質可為一種或多種生物試劑、血液賦形劑、和磷脂。或者，所述包埋介質可為一種或多種生物試劑、一種或多種血液賦形劑、一種或多種磷脂和一種或多種賦形劑之一或更多。所述生物試劑可包括所述生物試劑的納米顆粒。所述生物試劑的納米顆?？删哂衛(wèi)nm-5000nm的平均粒徑。此外，所述生物試劑的納米顆?？删哂袃煞N或更多不同的平均粒徑。或者，所述生物試劑可包括一種或多種納米尺寸顆粒、納米球、脂質體、納米膠囊、樹狀聚合物、和具有納米尺寸的任何其他相似形式的所述生物試劑。所述生物試劑可為一種或多種(但不限于)藥物載體、賦形劑、血液組分、源自血液的賦形劑、天然產生的磷脂、固體脂質納米顆粒、獲自活動物的磷脂、合成衍生的磷脂、類月旨、維生素和糖分子。所述生物試劑可為例如(但不限于)類固醇、維生素、雌二醇、酯化脂肪酸、非酯化脂肪酸、葡萄糖、肌醇、L-乳酸鹽、脂蛋白、糖、磷酸三鈣、磷酸鈣沉淀、三元磷酸鈣、源自至少一種人、蛋和大豆的物質，磷脂酰膽堿(phospholiporOSOH、磷脂酰膽堿90H、 類脂S75、類脂E80、英脫利匹特(Intralipid) 20、類脂EPC、類脂E75、獲自蛋的脂質、獲自大豆的脂質、卵磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸、心磷脂、磷脂酰乙醇胺。所述磷脂可包括所述磷脂的納米顆粒。所述磷脂的納米顆?？删哂衛(wèi)nm-5000nm 的平均粒徑。此外，所述磷脂的納米顆粒可具有兩種或更多不同的平均粒徑?；蛘?，所述磷脂可包括一種或多種納米尺寸顆粒、納米球、脂質體、納米膠囊、樹狀聚合物、和具有納米尺寸的任何其他相似形式的所述磷脂。所述磷脂可包括一種或多種(但不限于)獲自蛋的脂質、獲自大豆的脂質、磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸、心磷月旨、和磷脂酰乙醇胺。所述血液賦形劑可包括所述血液賦形劑的納米顆粒。所述血液賦形劑的納米顆粒可具有l(wèi)nm-5000nm的平均粒徑。此外，所述血液賦形劑的納米顆粒可具有兩種或更多不同的平均粒徑?；蛘?，所述血液賦形劑可包括一種或多種納米尺寸顆粒、納米球、脂質體、納米膠囊、樹狀聚合物、和具有納米尺寸的任何其他相似形式的所述血液賦形劑。所述血液賦形劑可為一種或多種(但不限于)類固醇、維生素、雌二醇、酯化脂肪酸、非酯化脂肪酸、葡萄糖、肌醇、L-乳酸鹽、脂質、脂蛋白、磷脂、糖、磷酸三鈣、磷酸鈣沉淀、和三元磷酸鈣所述血液賦形劑和所述生物試劑在pH低于7. 4時可溶。因此，當所述兩種或更多納米載體接觸所述靶位置組織時，所述生物試劑和所述血液賦形劑在所述血液中溶解。所述生物試劑和所述血液賦形劑的溶解導致所述藥物在所述靶位從所述兩種或更多納米載體中釋放。因此實現(xiàn)了兩種或更多納米載體的藥物的pH依賴性釋放。在一個示例性實施方式中，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備為冠狀動脈支架。所述冠狀動脈支架為例如鉻鈷L-605支架。所述冠狀動脈支架包括具有兩種或更多納米載體包衣的管腔(外)表面。所述兩種或更多納米載體包括平均粒徑約為1200nm的第一組納米載體、平均粒徑約為700nm的第二組納米載體和平均粒徑約為200nm的第三組納米載體。當所述支架靠近所述靶位置時，所述兩種或更多納米載體從所述支架的管腔表面釋放。然后所述第一組納米載體通過存在于所述內膜層上的組織間孔穿透所述內膜層。所述第二組納米載體通過所述中膜層相關脈管壁血管和存在于所述內膜層上的組織間孔穿透所述中膜層。 所述第三組納米載體通過所述外膜層相關脈管壁血管、所述中膜層相關脈管壁血管和存在于所述內膜層上的組織間孔穿透所述外膜層。在另一實施方式中，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備為氣囊。所述氣囊為例如超薄血管成形術氣囊。所述氣囊包括具有兩種或更多納米載體包衣的外表面。所述兩種或更多納米載體包括平均粒徑約為1200nm的第一組納米載體、平均粒徑約為700nm的第二組納米載體和平均粒徑約為200nm的第三組納米載體。當所述氣囊靠近所述靶位置后膨脹時，所述兩種或更多納米載體從所述支架的管腔表面釋放。然后所述第一組納米載體通過存在于所述內膜層上的組織間孔穿透所述內膜層。所述第二組納米載體通過所述中膜層相關脈管壁血管和存在于所述內膜層上的組織間孔穿透所述中膜層。所述第三組納米載體通過所述外膜層相關脈管壁血管、所述中膜層相關脈管壁血管和存在于所述內膜層上的組織間孔穿透所述外膜層。當所述氣囊為折疊構型或非折疊構型時，所述氣囊可包衣有所述兩種或更多納米載體。在另一示例性實施方式中，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備為預緊縮支架(裝在氣囊上的支架)。例如，所述預緊縮支架為裝有超薄血管成形術氣囊的鉻鈷L-605支架。所述預緊縮支架包衣有兩種或更多納米載體。包衣在所述預緊縮支架上的所述兩種或更多納米載體的納米載體包括包埋有一種或多種大豆磷脂和磷酸三鈣的西羅莫司納米晶體。所述兩種或更多納米載體包括平均粒徑為1200nm的第一組納米載體、平均粒徑為700nm的第二組納米載體和平均粒徑為200nm的第三組納米載體。當所述支架裝有所述氣囊時，所述預緊縮支架的外表面包衣有所述兩種或更多納米載體。所述氣囊沒有被所述支架覆蓋的一個或更多部分(通過所述支架的一種或多種支桿暴露的所述氣囊的一個或更多部分)也隨著所述支架的管腔表面一起包衣有所述兩種或更多納米載體。由于所述支架的內腔表面被所述氣囊覆蓋，所以僅所述支架的管腔表面包衣有所述兩種或更多納米載體。當所述預緊縮支架靠近所述靶位置時，所述氣囊膨脹。所述氣囊的膨脹造成所述支架的擴張。對所述冠狀動脈中靶位置上的所述氣囊的膨脹和所述支架的擴張作出響應，所述兩種或更多納米載體從所述預包衣支架上釋放。包衣在所述氣囊的一個或更多部分上的所述兩種或更多納米載體產生所述一種或多種納米載體從所述氣囊的突釋。而包衣在所述支架管腔表面的所述兩種或更多納米載體產生所述兩種或更多納米載體從所述支架管腔表面的控釋。此外，所述預緊縮支架的外表面包括所述氣囊的部分，所述部分縱向延伸超出所述支架的一個或更多遠端邊界和近端邊界。在該情況中，以至少0. 05mm縱向延伸離開所述支架的一個或更多遠端邊界和所述支架的近端邊界的部分也可包衣有所述兩種或更多納米載體。用所述兩種或更多納米載體包衣所述部分能將藥物遞送到所述支架的遠端邊界和 /或近端邊界外存在的損傷，所述部分以至少0. 05mm縱向延伸超出所述支架的遠端邊界和 /或所述支架的近端邊界。因此，可使對象中所述支架放置后的邊緣再狹窄的可能性最小化。在另一示例性實施方式中，預緊縮支架(裝在氣囊上的支架)包衣有兩層或更多層所述兩種或更多納米載體。包衣在所述氣囊和所述支架上的所述兩層或更多層中的外層包括所述第三組納米載體。而包衣在所述氣囊和所述支架上的所述兩層或更多層中的內層包括一種或更多的所述第一組納米載體和所述第二組納米載體。當所述預緊縮支架靠近所述靶位置時，存在于所述氣囊和所述支架外層的所述第三組納米載體提供所述第三組納米載體的爆釋。而存在于所述內層的一種或更多的所述第二組納米載體和所述第一組納米載體產生一種或更多的來自所述預緊縮支架的所述第二組納米載體和所述第一組納米載體的控釋。在一個實施方式中，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備包括包衣有兩層或更多層的兩種或更多納米載體的外表面。存在于所述兩層或更多層的外層中的兩種或更多納米載體包括第一組藥物。而存在于所述兩層或更多層的內層中的兩種或更多納米載體包括第二組藥物。所述第二組藥物可包括與所述第一組藥物中存在的一種或多種藥物不同的一種或多種藥物。所述第一組藥物可包括例如(但不限于)一種或多種抗炎劑和抗血栓劑。存在于所述外層的第一組藥物會產生突釋。因此，可將所述第一組藥物遞送到所述靶位置以控制可由所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備引起的炎癥或損傷。而所述第二組藥物可包括例如(但不限于)抗增殖劑。存在于所述內層中的所述第二組藥物在所述外層被釋放后從所述內層釋放。因此，可長期遞送所述第二組藥物以控制所述炎癥細胞周期的增殖期。一種或多種的所述第一組藥物和所述第二組藥物可選自一種或多種(但不限于) 抗腫瘤劑、抗凝劑、抗纖維劑、抗血栓劑、抗有絲分裂劑、抗生素劑、抗過敏劑和抗氧化劑、雌激素、蛋白酶抑制劑、抗體、免疫抑制劑、細胞生長抑制劑、細胞毒素劑、鈣通道阻滯劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素抑制劑、食品補充劑、維生素、抗血小板聚集劑和遺傳工程改造的上皮細胞，而不背離本發(fā)明的范圍。在另一實施方式中，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備被三層的所述兩種或更多納米載體包衣。所述三層的兩種或三種納米載體的最內層包括預治療試劑。所述三層的中間層包括抗增殖劑且所述三層的最外層包括一種或多種抗炎劑和抗血栓劑。所述最外層提供所述兩種或更多納米載體的突釋。因此，含一種或多種所述抗炎劑和抗血栓劑的最外層可解決所述炎癥。含所述抗增殖劑的中間層在所述外層的兩種或更多納米載體釋放之后釋放所述兩種或更多納米載體。因此，所述中間層可解決位于所述靶位置的所述炎癥細胞周期的增殖期。而所述最內層在所述中間層的兩種或更多納米載體釋放之后釋放所述兩種或更多納米載體。因此，含所述預治療劑的最內層可有助于促進在靶位形成胞外基質，因此解決所述炎癥細胞周期的再生期。因此，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備可設計為解決位于所述靶位置的所述炎癥細胞周期的各期?？偟膩碚f，依照各種實施方式，本發(fā)明還公開了與體腔有關的醫(yī)學病癥的治療方法。所述醫(yī)學病癥可為再狹窄、體腔阻塞、關節(jié)炎、心肌梗塞和所述體腔內的斑塊蓄積。所述體腔可為例如血管、尿道、食道、輸尿管和膽管。在一個實施方式中，所述方法包括通過使用其外表面包衣有兩種或更多納米載體的植入式藥物遞送醫(yī)療設備來遞送兩種或更多納米載體到所述血管的靶位置。所述方法還包括將所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備置于所述血管的靶位置上。然后所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備擴張或膨脹。作為對擴張或膨脹所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備的響應，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備的外表面接觸所述靶位置且所述兩種或更多納米載體從所述外表面釋放。然后，所釋放的兩種或更多納米載體基于有關所述兩種或更多納米載體的相應平均粒徑穿過所述兩層或更多層血管中的一層或多層。所述兩種或更多納米載體的納米載體包括被包埋介質圍繞的藥物。所述包封介質包括一種或多種生物試劑，血液賦形劑，和磷脂。依照各實施方式，所述藥物可包括所述藥物的納米晶體。而所述生物試劑、磷脂和血液賦形劑可分別包括所述生物試劑、磷脂和血液賦形劑的納米顆粒。所述藥物的納米晶體、所述生物試劑的納米顆粒、所述磷脂的納米顆粒和所述血液賦形劑的納米顆粒可由傳統(tǒng)方法獲得。或者也可使用市售的所述藥物的納米晶體、所述生物試劑的納米顆粒、所述磷脂的納米顆粒和所述血液賦形劑的納米顆粒。例如， 一種或多種的所述藥物的納米晶體、所述生物試劑的納米顆粒、所述磷脂的納米顆粒和所述血液賦形劑的納米顆?？墒褂靡环N或多種(但不限于)高壓均質化、噴霧干燥、高速均質化、球磨、粉碎、溶膠-凝膠法、水熱法、噴霧熱分解法等來獲得。通過本領域已知的方法用一種或多種所述生物試劑、所述磷脂、所述血液賦形劑的納米顆粒包埋所述藥物的納米晶體來獲得納米載體。所獲納米載體可具有l(wèi)nm-5000nm 的平均粒徑。在一個實施方式中，用一種或多種本領域已知的方法獲得平均粒徑1200nm的所述藥物的第一組納米載體、平均粒徑700nm的所述藥物的第二組納米載體和平均粒徑 200nm的所述藥物的第三組納米載體。此外，用一種或多種本領域已知的方法獲得平均粒徑 1200nm的所述生物試劑的第一組納米顆粒、平均粒徑700nm的所述生物試劑的第二組納米顆粒和平均粒徑200nm的所述生物試劑的第三組納米顆粒。然后，用合適的溶劑獲得所述藥物的第一組納米晶體溶液、所述藥物的第二組納米晶體溶液和所述藥物的第三組納米晶體溶液。相似地，用合適的溶劑獲得所述生物試劑的第一組納米顆粒溶液、所述生物試劑的第二組納米顆粒溶液和所述生物試劑的第三組納米顆粒溶液。然后，所述藥物的第一組納米晶體溶液和所述生物試劑的第一組納米顆粒溶液經過包埋過程獲得具有第一平均粒徑的第一組納米載體。相似地，所述藥物的第二組納米晶體溶液和所述生物試劑的第二組納米顆粒溶液經過包埋過程獲得具有第二平均粒徑的第二組納米載體。而所述藥物的第三組納米晶體溶液和所述生物試劑的第三組納米顆粒溶液經過包埋過程獲得具有第三平均粒徑的第三組納米載體。然后用本領域已知的方法對所獲的第一組納米載體、第二組納米載體和第三組納米載體包衣，作為所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備外表面上的一層或多層。在一個示例性實施方式中，可用合適的溶劑獲得第一組所述納米載體的溶液、第二組所述納米載體的溶和第三組所述納米載體的溶液。然后，用本領域已知的包衣機器將第一組所述納米載體的溶液、第二組所述納米載體的溶液和第三組所述納米載體的溶液包衣在所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備的外表面上。所述包衣機器可具有可旋轉芯軸。所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備可裝有可旋轉芯軸并沿著所述可旋轉芯軸旋轉。所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備的外表面可暴露于噴霧嘴下。然后，將一種或多種的第一組所述納米載體的溶液、第二組所述納米載體的溶液和第三組所述納米載體的溶液噴灑在所述外表面以獲得包衣有所述第一組納米載體、所述第二組納米載體和所述第三組納米載體的所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備。所述包衣機器可具有一種或多種儲器用于儲存第一組所述納米載體的溶液、第二組所述納米載體的溶液和第三組所述納米載體的溶液。例如，第一組所述納米載體的溶液、 第二組所述納米載體的溶液和第三組所述納米載體的溶液可儲存在三種不同儲器中。或者，第一組所述納米載體的溶液、第二組所述納米載體的溶液和第三組所述納米載體的溶液可作為混合物儲存在單一儲器中。所述一種或多種儲器可給噴霧嘴提供一種或多種的第一組所述納米載體的溶液、第二組所述納米載體的溶液和第三組所述納米載體的溶液。所述噴霧嘴可用于將第一組所述納米載體的溶液、第二組所述納米載體的溶液、第三組所述納米載體的溶液噴灑在所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備的表面上。在另一個實施方式中，包衣所述兩種或更多納米載體作為所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備外表面的兩層。通過噴灑例如第三組所述納米載體的溶液于所述外表面上制備所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備。隨后干燥所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備。然后，可將一種或多種的第二組所述納米載體的溶液和第一組所述納米載體的溶液噴灑在所述外表面上。隨后干燥所述可植入的藥物遞送醫(yī)療設備。因此，可獲得具有二層所述兩種或更多納米載體的所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備。然后，用導管組裝將包衣有兩種或更多納米載體的所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備插入所述血管。所述導管組裝可包括導線、導管、氣囊、裝在所述氣囊上的支架和用于膨脹所述氣囊的膨脹裝置。所述導線在所述血管中延伸以僅越過距離所述靶位置一小段距離。 然后具有所述支架的導管和裝在所述導管遠端的氣囊在所述導管上方延伸，使得裝在所述氣囊上的支架處于所述靶位。一旦裝在所述氣囊上的所述支架到達所述血管中的所述靶位置，用所述膨脹裝置膨脹所述氣囊。所述氣囊膨脹后，裝在所述氣囊上的支架也擴大且通過所述支架在所述靶位置接觸所述血管壁來暴露所述支架的外表面和所述氣囊的部分。當所述氣囊接觸所述靶位置時，包衣在所述氣囊上的所述兩種或更多納米載體從所述氣囊釋放并遞送到所述靶位置。然后，所述氣囊收縮并從所述血管退回，將所述支架留在所述靶位置。所述靶位置上的支架可長期在所述血管靶位置釋放所述兩種或更多納米載體。然后， 所釋放的兩種或更多納米載體基于其有關的相應平均粒徑穿過所述兩層或更多層血管中的一層或多層。—些情況下，所述醫(yī)療設備可包括裝在氣囊上的支架。裝在所述氣囊上的所述支架可暴露于所述噴霧嘴下且可用所述兩種或更多納米載體的溶液噴灑。因此，所述氣囊沒有被所述支架覆蓋的一個或更多部分(通過所述支架的支桿暴露的所述氣囊的一個或更多部分)也用所述兩種或更多納米載體包衣。用所述兩種或更多納米載體包衣的所述氣囊的一個或更多部分使得所述兩種或更多納米載體從所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備快速釋放到所述靶位置。而包衣在所述支架外表面的所述兩種或更多納米載體使得所述兩種或更多納米載體從所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備的外表面延遲釋放到所述靶位置。實施例1 大豆磷脂獲自Lioid GMBH,批次號776114-1/906。西羅莫司獲自中國富展(Fujan)化學公司，純度高于99.5%。所用的水、其他溶劑和試劑為HPLC級。 Amazonia Croco (裝在血管成形術氣囊上的鉻鈷冠狀動脈L-605支架系統(tǒng)，下文中的“所述支架系統(tǒng)”)獲自法國巴黎的明瓦司(Minvasys)公司。將大豆磷脂QOmg w/w)加入到去離子水中(IOml)然后加入吐溫80 (5mg)以獲得大豆磷脂的水溶液。大豆磷脂的水溶液(IOml)在冰冷水浴中以15000-20000rpm高速均質化20-25分鐘以獲得溶液Al。所獲溶液Al含大豆磷脂的納米顆粒。隨后用Malvern ZS90(英國瑪爾文(Malvern)公司)尺寸檢測器進行所述溶液Al的顆粒大小檢測。圖1顯示用Malvern ^90檢測的大豆磷酯納米顆粒的大小分布。發(fā)現(xiàn)所述大豆磷脂納米顆粒的平均粒徑為475. 79nm。將西羅莫司QOmg w/w)加入IOml去離子水中以獲得西羅莫司的水溶液。西羅莫司的水溶液(IOml)在冰冷水浴中以15000-20000rpm高速均質化150-200分鐘以獲得溶液 A2。所獲溶液A2含西羅莫司的納米晶體。隨后用Malvern ZS90 (英國瑪爾文公司)尺寸檢測器進行所述溶液A2的顆粒大小檢測。將溶液Al逐步(逐滴)加入溶液A2中并以15000-20000rpm高速均質化20分鐘以獲得20ml溶液A3。溶液A3再均質化10分鐘。然后用磁力攪拌器(印度艾庫麥科斯 (Accumax)公司，2MLH熱板加熱器附屬攪拌器)攪拌溶液A320分鐘。所獲溶液A3含納米載體(由大豆磷脂納米顆粒圍繞的西羅莫司納米晶體)。隨后用Malvern ZS90(英國瑪爾文公司)尺寸檢測器進行所述溶液A3的顆粒大小檢測。圖2顯示用Malvern ZS90檢測的納米載體的大小分布。發(fā)現(xiàn)平均顆粒大小為410nm。溶液A3 (納米載體的水溶液)進一步用二氯甲烷提取。將溶液A3 QOml)轉移到 IOOml分離漏斗中。將50ml 二氯甲烷加入所述IOOml分離漏斗中。所得混合物振蕩15分鐘然后靜置。隨后在所述IOOml分離漏斗中觀察兩層，即水層和所述二氯甲烷層。所述二氯甲烷層與所述水層分離。所述二氯甲烷層即所述納米載體溶液在有批號的琥珀色小測量燒瓶中儲存。隨后，所述納米載體的溶液用于包衣所述支架系統(tǒng)。將所述納米載體溶液(5ml)裝入包衣機器的儲器中。將所述支架系統(tǒng)裝在所述包衣機器的旋轉芯軸上。將所述支架系統(tǒng)暴露在所述包衣機器的噴霧嘴下。通過旋轉所述芯軸以5-40rpm旋轉所述支架系統(tǒng)并同時以0. 5-4. 0磅/平方英寸(psi)的惰性氣體壓力和 2次振蕩將所述納米載體溶液噴灑到所述支架系統(tǒng)上。因此獲得用所述納米載體包衣的所述支架系統(tǒng)(下文的“所述包衣支架系統(tǒng)”)。移除所述支架系統(tǒng)并在高分辨率顯微鏡下觀察所述包衣表面的平滑性和任何外來顆粒。然后如下面實施例2所述進一步分析所述包衣支架系統(tǒng)。實施例2 檢測所述支架系統(tǒng)的藥物含量用HPLC分析法計算裝載在所述包衣支架系統(tǒng)上的西羅莫司含量。HPLC操作參數選為流速設為l.anl/分鐘(士 0.01)，λ最大值設為278nm(士 lnm)，柱溫設為 600C (士2°C )，檢測器靈敏度設為0. 02AUFS，分析時間設為20分鐘。連接UV-VIS 檢測器[SPD-10AVP (日本始馬祖(SHIMADZU)公司)]和 Rheodyne 積分儀[分析技術(Analytical Technologies)公司，分析(Analytical) 2010]的 HPLC 系統(tǒng) [LC-10ATVP 泵(日本始馬祖(SHIMADZU)公司)]用于 HPLC 分析。柱-C18[RP18 長 4. 6mm X 250mm，顆粒大小5 μ m]連接柱溫箱[PCI]用于加熱。25 μ 1漢密爾頓(Hamilton)微注射器用于注射樣品。分析前所述樣品用密理博(millip0re)PTFE 0. 45微米注射過濾器過濾以避免任何微粒物質。使用預標刻度的A級容量瓶。用琥珀色玻璃器皿以避光。分析中使用的所有羅徹(Renchem)溶劑和試劑為HPLC級。使用獲自中國富展(Fujan)化學公司的西羅莫司，純度高于99.5%。流動相包括濃度比為45 40 15的乙腈甲醇水。然后流動相在超聲波清洗機中脫氣10分鐘。將西羅莫司(0. 5mg)放入潔凈干燥的IOml標準測量燒瓶中(SMF)。然后用所述移動相將所述SMF填充至刻度并振蕩5-10分鐘。然后所述SMF在超聲波清洗機保持并脫氣 10分鐘。然后用0. 45微米注射過濾器過濾所述溶液獲得“標準濃度”為50 μ g/ml的標準溶液。用所述微注射器將20 μ L所述標準溶液注射入HPLC注入器中并獲得所述標準溶液的色譜圖。圖3顯示所述標準溶液的色譜圖。隨后計算所述標準溶液的峰面積(“標準面積”)。發(fā)現(xiàn)所述標準溶液的保留時間為3. 732分鐘且發(fā)現(xiàn)對應于所述標準溶液峰值的 “標準面積”為3196. 970mV*秒。為了將裝載在所述支架系統(tǒng)上的藥物含量定量，通過將所述包衣支架系統(tǒng)插入裝有甲醇(IOml)的IOml SMF中制備所述樣品溶液。然后將所述SMF在超聲波浴中保持10 分鐘以使存在于所述包衣支架系統(tǒng)內的西羅莫司完全溶解在甲醇中。因此，獲得樣品溶液。用所述微注射器將20 μ L所述樣品溶液注射入HPLC注入器中并獲得所述樣品溶液的色譜圖。圖4顯示所述樣品溶液的色譜圖。隨后計算所述樣品溶液的峰面積(“樣品面積”)。發(fā)現(xiàn)所述樣品溶液的保留時間為3. 470分鐘且發(fā)現(xiàn)對應于所述樣品溶液峰值的 “樣品面積”為683. 235mV*秒。隨后用下述公式計算存在于所述包衣支架系統(tǒng)中的西羅莫司含量藥物含量=(樣品面積/標準面積)* (標準濃度/樣品濃度)因此，藥物含量=(683. 235/3196. 970) * (50/(1/10)) = 106. 82 μ g因此，裝載在所述包衣支架系統(tǒng)上的藥物含量為106. 85 μ g。實施例3 包埋效率(EE)將Iml所述納米載體的水溶液(實施例1)裝入IOml SMF中。體積調整為10ml。 將20 μ L納米載體的水溶液注射到HPLC注入器中并獲得納米載體水溶液的色譜圖。圖5 顯示納米載體水溶液的色譜圖。發(fā)現(xiàn)納米載體水溶液的保留時間為4. 308分鐘且對應于納米載體水溶液峰值的“納米載體水溶液面積”為觀0. 555。采用下式計算游離藥物量游離藥物量=(納米載體水溶液面積/標準面積)* (標準濃度/納米載體水溶液濃度)因此，游離藥物含量(西羅莫司)=(280.555/3196. 970)^(50/(1/10)) = 43.52。 因此，Iml納米載體水溶液的游離藥物量為43. 87 μ g。因此，20ml中存在的游離藥物量為 877. 4 μ g。隨后，采用下式計算所述％包埋效率%EE=(藥物初始重量(mg)-藥物游離量(mg)) *100/ (藥物初始重量(mg))% EE = (20-0. 8774)*100/20 = 95. 61%因此，％包埋效率為95.61%。實施例4:用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)在pH 6.4下體外研究所述包衣支架系統(tǒng)的西羅莫司釋放。通過在1000ml HPLC級水中溶解1.79g正磷酸氫二鈉、1.36g正磷酸氫鉀和7.02g氯化鈉制備所述PBS溶液。所述溶液在超聲波清洗機中保持10分鐘以溶解。在3個1. 5ml圓柱瓶中各加入新鮮制備的PBS。所述三個瓶命名為15秒、60秒和第1天。所述15秒瓶、60秒瓶和第1天瓶在37°C (士 1°C )孵育60分鐘。然后所述包衣支架系統(tǒng)浸入所述15秒瓶并上下移動15秒。然后，所述包衣支架系統(tǒng)轉移到所述60秒瓶中并在其中膨脹。所述膨脹的支架在所述60秒瓶中保持60秒然后退出所述60秒瓶。隨后，所述包衣支架系統(tǒng)導入所述第1天瓶并置于培養(yǎng)箱中M小時。將來自所述15秒瓶、所述60秒瓶和所述第1天瓶的PBS溶液轉移到不同分離漏斗中。將等量甲醇(5ml)加入到所有三個分離漏斗中，然后加入二氯甲烷(10ml)。所有三個分離漏斗充分振蕩10分鐘然后靜置。之后分離含甲醇、二氯甲烷和西羅莫司的有機相并用HPLC分析。相似地，通過每天將所述包衣支架組裝在相應標記瓶中孵育M小時來分析第2天到第39天的包衣支架組裝。測量存在于各瓶中的西羅莫司含量并計算第1天到第 39天的西羅莫司體外釋放百分比。圖6顯示第1天-第39天從所述包衣支架系統(tǒng)中釋放的西羅莫司百分比。所述15秒瓶代表血管成形術過程期間轉運損失的藥物。所述60秒瓶代表第1天的突釋而第2天瓶到第39天瓶代表西羅莫司從所述包衣支架組裝中的程序性釋放。結論是第39天結束時，約有80%西羅莫司從所述包衣支架組裝中釋放。實施例5:選擇四種動物。該四種動物各植入3種支架。所述三種支架包括所述支架系統(tǒng) (兩種)和一種無西羅莫司的支架系統(tǒng)。分析所述植入和隨后的QCA結果，給出植入前、植入后和觀天后所述支架片段的平均內腔直徑。所述QCA結果用于計算支架/動脈比、所述即刻獲得、收縮百分比和后期損失。所述無西羅莫司支架系統(tǒng)(BMS)情況中的后期損失一般約為lmm-1. 5mm。而所述支架系統(tǒng)情況中的后期損失為0. 45mm(士0. 23mm)。沒有報道與所述支架系統(tǒng)有關的死亡。此外，在任何所述四種動物中沒有報道與所述支架系統(tǒng)有關的血栓形成或再狹窄。因此，結論是與無西羅莫司的支架系統(tǒng)或所述BMS相比，所述支架系統(tǒng)是有效安全的。在相同研究中觀天實驗顯示平均內膜厚度在DES中約為150(士 15)微米， 在賦形劑包衣支架中約為185(士50)微米。定性分析顯示在所有西羅莫司包衣支架中所述內膜完全治愈。本發(fā)明各實施方式提供用一種或多種藥物的不同平均尺寸納米載體包衣的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其用于有效遞送所述一種或多種藥物穿過血管各層。本發(fā)明還提供表現(xiàn)出對所述一種或多種藥物的生物利用度和生物相容性提高的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，繼而僅需小劑量的所述一種或多種藥物裝載到所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備。按照本發(fā)明的植入式藥物遞送醫(yī)療設備與較少情況的邊緣再狹窄、中心再狹窄、總再狹窄、亞急性病栓形成、晚期病栓形成、損傷治愈延遲和損傷不適當治療有關，這些原本與所述現(xiàn)有DES 相關。本領域技術人員將意識到本文所述的上述公認的優(yōu)點和其他優(yōu)點僅是示例性的， 不是用來完全描述本發(fā)明各實施方式的所有優(yōu)點。在上述說明書中，描述了本發(fā)明的具體實施方式
。但是，本領域普通技術人員能夠理解，在不偏離以下權利要求書中所述的本發(fā)明范圍的情況下可以進行各種修改和變化。 因此，應當認為說明書和附圖是說明性的，而非限制性的，所有這些修改都包括在本發(fā)明范圍中。不應認為這些益處、優(yōu)點、解決問題的方案，以及可能產生任何益處、優(yōu)點或解決方案或者使其更為顯著的任何要素是任何或所有權利要求的關鍵、需要或必需的特征或要素。 本發(fā)明通過所附權利要求書單獨定義，包括該申請及所提出權利要求的所有等價物未決期間所進行的任何修改。
權利要求
1.一種用于治療與體腔有關的醫(yī)療病癥的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，所述體腔包括多層，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備包括用具有多種平均粒徑的多種納米載體包衣的外表面，所述多種納米載體的納米載體含包埋介質所圍繞的藥物，所述包埋介質包括至少一種生物試劑、血液賦形劑、和磷脂，所述納米載體具有適于穿透至少一層所述多層的平均粒徑且所述納米載體表面不含所述藥物。
2.如權利要求1所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備靠近所述體腔的靶位置時，所述多種納米載體從所述外表面釋放，且所述多種納米載體中至少一種納米載體穿過所述多層中至少一層。
3.如權利要求1所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述多種平均粒徑為 lnm-5000nmo
4.如權利要求1所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述體腔的多層包括內膜層、中膜層和外膜層。
5.如權利要求1所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述生物試劑和所述磷脂中至少一種具有至少一種選自穩(wěn)定所述藥物和對所述靶位有親和性的效果。
6.如權利要求1所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述多種納米載體還包括具有適于穿透所述體腔內膜層的第一平均粒徑的第一組納米載體，其中當所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備靠近所述體腔的靶位置時，所述第一組納米載體穿入所述內膜層；具有適于穿透所述體腔中膜層的第二平均粒徑的第二組納米載體，其中當所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備靠近所述體腔的靶位置時，所述第二組納米載體通過內膜層和中膜層相關脈管壁血管而穿入所述中膜層和所述內膜層；和具有適于穿透所述體腔外膜層的第三平均粒徑的第三組納米載體，其中當所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備靠近所述體腔的靶位置時，所述第三組納米載體通過內膜層和中膜層相關脈管壁血管和外膜層相關脈管壁血管而穿入所述外膜層、所述內膜層和所述中膜層，其中所述第三組納米載體中至少一種納米載體在所述外膜層積累且所述藥物在一段時間內從所述第三組納米載體中釋放。
7.如權利要求6所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述第一平均粒徑為約800nm-約1500nm、所述第二平均粒徑為約300nm_約800nm、所述第三平均粒徑為約 IOnm-約 300nm。
8.如權利要求1所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備為支架、氣囊、裝在氣囊上的支架和氣囊導管之一。
9.如權利要求8所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備為轉載氣囊上的支架，其中延伸超出所述支架近端的至少一部分所述氣囊和延伸超出所述支架遠端的至少一部分所述氣囊用所述多種納米載體包衣。
10.如權利要求8所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述支架和所述氣囊用至少兩層所述多種納米載體包衣，其中對應于所述氣囊和所述支架的至少兩層的外層包括至少一種具有第三平均粒徑的納米載體以在所述氣囊靠近所述體腔的靶位置后膨脹時產生所述至少一種具有第三平均粒徑的納米載體的突釋。
11.如權利要求10所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，對應于所述支架的所述至少二層的外層包括至少一種具有所述第三平均粒徑的納米載體且對應于所述支架的所述至少二層的內層包括至少一種具有第二平均粒徑的納米載體和至少一種具有第一平均粒徑的納米載體，其中對應于所述支架和氣囊的外層產生至少一種具有所述第三平均粒徑的納米載體從所述支架的外表面的突釋，且其中具有所述第二平均粒徑的至少一種納米載體和具有所述第一平均粒徑的至少一種納米載體在靠近所述體腔的靶位置時在一段時間內穿過所述多層的至少一層。
12.如權利要求10所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備用至少二層所述多種納米載體包衣，其中所述至少二層的外層包含至少一種與所述至少二層的內層所含至少一種藥物不同的藥物。
13.如權利要求3所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述第一組納米載體、第二組納米載體、和第三組納米載體包含不同的藥物。
14.如權利要求3所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述第一組納米載體含選自抗炎劑和抗血栓劑的藥物且所述第二組納米載體含抗增殖劑。
15.如權利要求3所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述第一組納米載體含抗增殖劑藥物，所述第二組納米載體含選自抗血栓劑和抗炎劑的藥物，且所述第三組納米載體含治愈促進劑。
16.如權利要求1所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述藥物選自下組 抗增值劑、抗炎劑、抗腫瘤劑、抗凝劑、抗纖維劑、抗血栓劑、抗有絲分裂劑、抗生素劑、抗過敏劑和抗氧化劑、抗增殖劑、雌激素、蛋白酶抑制劑、抗體、免疫抑制劑、細胞生長抑制劑、細胞毒素劑、鈣通道阻滯劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素抑制劑、食品補充劑、維生素、抗血小板聚集劑和遺傳工程改造的上皮細胞。
17.如權利要求1所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述藥物選自下組 紫杉醇、西羅莫司、他克莫司、氯倍他索、地塞米松、染料木素、肝素、17 β-雌二醇、雷帕霉素、依維莫司、乙基雷帕霉素、佐他莫司、ΑΒΤ-578、派爾莫司Α9、多西他賽、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、長春新堿、長春堿、氟尿嘧啶、鹽酸阿霉素、絲裂霉素及其衍生物、絲裂霉素、肝素鈉、低分子重量肝素、類肝素、水蛭素、阿加曲班、佛司可林、伐哌前列素、前列環(huán)素、前列環(huán)素類似物、右旋糖酐、D-phe-pro-arg-氯甲基酮、雙嘧達莫、糖蛋白nb/IIIa、重組水蛭素、比伐盧定、硝苯地平、秋水仙堿、洛伐他汀、硝普鈉、蘇拉明、血清素阻斷劑、類固醇、巰基蛋白酶抑制劑、三唑并嘧啶、一氧化氮或一氧化氮供體、超氧化物歧化酶、超氧化物歧化酶模擬物、雌二醇、阿司匹林、血管肽素、卡托普利、西拉普利、賴諾普利、吡嘧司特鉀、α -干擾素、和生物活性RGD。。
18.如權利要求1所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述生物試劑選自下組源于血液的賦形劑、磷脂、類脂、類固醇、維生素、雌二醇、酯化脂肪酸、非酯化脂肪酸、葡萄糖、肌醇、L-乳酸鹽、脂蛋白、糖、磷酸三鈣、磷酸鈣沉淀、三元磷酸鈣和源自人、蛋和大豆的物質。
19.如權利要求1所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述生物試劑和所述生物賦形劑中至少一種溶解于PH小于7. 4的介質。
20.如權利要求1所述的植入式醫(yī)療設備，其特征在于，所述醫(yī)療病癥包括所述體腔內的再狹窄、阻塞體腔、動脈粥樣硬化、和斑塊蓄積中至少一種。
21.如權利要求1所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述體腔包括血管。
22.如權利要求1所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述血管選自下組 冠狀動脈、外周動脈、心動脈、髂動脈、膝下動脈和靜脈。
23.如權利要求1所述的植入式藥物遞送醫(yī)療設備，其特征在于，所述磷脂選自下組 磷脂酰膽堿(卵磷脂)、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸、心磷脂、和磷脂酰乙醇胺。
24.一種治療與體腔有關的醫(yī)療病癥的方法，所述體腔包括多層，所述方法包括將植入式藥物遞送醫(yī)療設備置于所述體腔內的靶位置，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備包括具有多種平均粒徑的多種納米載體包衣的外表面，所述多種納米載體的納米載體含包埋介質所圍繞的藥物，所述包埋介質包括至少一種生物試劑、血液賦形劑、和磷脂，所述納米載體具有適于穿透所述體腔的多層的至少一層的平均粒徑且所述納米載體表面不含所述藥物；且在所述靶位置從所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備釋放所述多種納米載體。
25.如權利要求M所述的方法，其特征在于，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備為支架、氣囊、裝在氣囊上的支架和氣囊導管之一。
26.如權利要求M所述的方法，其特征在于，所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備為支架且所述支架用氣囊和氣囊導管放置在所述靶位。
27.如權利要求沈所述的方法，其特征在于，所述多種納米載體在所述支架放置于所述體腔內靶位置后3-45天內從所述支架釋放。
28.如權利要求對所述的方法，其特征在于，所述醫(yī)療病癥選自下組所述體腔內的再狹窄、阻塞體腔、動脈粥樣硬化、和斑塊蓄積。
全文摘要
公開一種用于治療與體腔有關的醫(yī)學病癥的植入式藥物遞送醫(yī)療設備。所述植入式藥物遞送醫(yī)療設備包括具有兩種或更多平均粒徑的兩種或更多納米載體包衣的外表面。所述兩種或更多納米載體中的納米載體具有適于穿透兩層或更多層所述體腔中一層或多層的平均粒徑。所述納米載體包括圍有包埋介質的藥物。所述包埋介質包括一種或多種生物試劑，血液賦形劑，和磷脂。
文檔編號A61M31/00GK102481196SQ201080028608
公開日2012年5月30日 申請日期2010年5月21日 優(yōu)先權日2009年5月29日
發(fā)明者A·維亞斯, D·希爾迪瓦拉, M·杜什, P·甘地, P·索吉特拉, Z·V·P·莫西 申請人:想象科學私人有限公司