專利名稱：3-氨基-5-苯基-5,6-二氫-2h-[1,4]*嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的化合物，
權(quán)利要求
1.式I的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中 X是O或S， R1選自由以下各項組成的組 i)低級燒基，和 ii)環(huán)燒基， R2選自由以下各項組成的組i)H， ii)被1-5個取代基取代的低級烷基，所述取代基獨立地選自環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)基和低級燒氧基， iii)被1-4個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自氰基、鹵素和雜芳基， iv)環(huán)燒基， v)被1-4個取代基取代的環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自鹵素、鹵素-低級烷基、低級燒氧基_低級燒基和低級燒基， vi)雜芳基， Vii)被1-4個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自芳基、氰基、鹵素、鹵素_低級燒氧基、齒素_低級燒基、環(huán)燒基_低級燒氧基、低級烯基_低級燒氧基、芳基_低級燒氧基、雜芳基、雜環(huán)基和低級燒基，以及 viii)雜環(huán)基,并且 R3是齒素， R4是H或低級烷基， R5是H或低級烷基， R6是H或低級烷基， R7是H、芳基或低級烷基，并且n是O或I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的式Ix的化合物，其中
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項所述的化合物，其中X是O。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項所述的化合物，其中R1是低級烷基或環(huán)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項所述的化合物，其中R1是甲基或環(huán)丙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項所述的化合物，其中R2選自由以下各項組成的組i)H， ii)被1-5個取代基取代的低級烷基，所述取代基獨立地選自環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)基和低級燒氧基， iii)被1-4個取代基取代的芳基，所述取代基獨立地選自氰基、鹵素和雜芳基， iv)環(huán)燒基， v)被1-4個取代基取代的環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自鹵素、鹵素-低級烷基和低級 燒氧基_低級燒基， vi)雜芳基， Vii)被1-4個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自芳基、氰基、鹵素、鹵素_低級燒氧基、齒素_低級燒基、環(huán)燒基_低級燒氧基、低級烯基_低級燒氧基、芳基_低級燒氧基、雜芳基、雜環(huán)基和低級燒基，以及 vi)雜環(huán)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項所述的化合物，其中R2是被1-5個鹵素取代的低級烷基、被1-4個齒素取代的芳基、雜芳基或被1-4個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自鹵素、鹵素-低級烷氧基、鹵素-低級烷基和低級烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項所述的化合物，其中R2是被1-4個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨立地選自鹵素、鹵素-低級烷氧基、鹵素-低級烷基和低級烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R2是1-(2，2，2_三氟-乙基)-IH-批唑_3_基、1,1,1,2-四氣-乙基、1，1，2, 2, 2_五氣-乙基、1，1，2,2_四氣-乙基、1，I-二氟甲基-IH-吡唑-3-基、I-甲氧基甲基-環(huán)丙-I-基、I-甲基-IH-吲唑3-基、·I- 二氣甲基_環(huán)丙_1-基、2, 2, 2_ 二氣乙基_、2，2_ 二氣_環(huán)丙-1-基、2, 2_ 二氣_乙基、·2,4- 二氯-苯基、2，5- 二氟-苯基、2，5- 二甲基-呋喃-3-基、2，5- 二甲基-卩惡唑-4-基、·2，5-二甲基-噻吩-3-基、2-氟-乙基、2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基、2-甲基-噁唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、3- (2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基、3，3，3-三氣_1_(四氫咲喃_2_基)-丙基、3, 3_ 二氣-環(huán)丁-I-基、3, 5_ 二氣-卩比卩定-2-基、3,·5_ 二氣_批唳_2_基、3_氣_5_氛基-批唳_2_基、3_氣_5_ 二氣甲基-批唳_2_基、·3-氣-環(huán)丁 _1-基、3_氣-苯基、3_氣-喔吩_2_基、3_氣-卩比卩定-2-基、3_甲基-B塞吩-2-基、3-仲丁基-5-氯-吡啶-2-基、4-氯-I-甲基-IH-吡唑-3-基、4-氯_2_氟-苯基、4-氯-2-碘-苯基、4-氯-苯基、4-氰基-2-氟-苯基、4-卩惡唑-5-基-苯基、5-(2，·2,2_ 二氣-乙氧基)-卩比唳_2_基、5_(2，2_ 二氣-乙氧基)-卩比唳-2-基、5_(2_氣-乙氧基)_批淀~2~基、5_節(jié)基氧基-卩比淀~2~基、5_ 丁 -3-稀基氧基-卩比淀~2~基、5_ 丁基_卩比卩定_2_基、5_氣_3_乙基-卩比卩定-2-基、5_氣_3_氣-卩比卩定-2-基、5-氣-3-甲基_批唳~2~基、5_氣-批P定_2_基、5_氣-喃P定_2_基、5_氣-喔吩_2_基、5-氛基_批唳_2_基、5_環(huán)丙基甲氧基_卩比唳-2-基、5_ 二氣甲氧基-卩比唳-2-基、5_氣-卩比唳-2-基、·5-呋喃-2-基-異噁唑-3-基、5-呋喃-2-基-吡啶-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、5-苯基-噁唑-4-基、5-吡咯烷-I-基-吡啶-2-基、5-噻吩-2-基-異噁唑-3-基、5-三氟甲基_卩比嚷-2_基、5_ 二氣甲基_喃淀~2~基、環(huán)丙基、_■氣-甲基、乙基、氣_異丙基、H、異丙基、甲基、甲氧基-甲基、噁唑-2-基、卩比嗪-2-基、吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基、嘧啶-4-基或四氫-呋喃-3-基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中的任一項所述的化合物，其中R2是1-甲基-IH-吲唑-3-基、2-甲基-卩惡唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、3-氯-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-碘-苯基、4_氣-苯基、5_氣-卩比唳_2_基、5_氣-喔吩_2_基、I- (2, 2, 2_ 二氣_乙基)-IH-批p坐_3_基、I，1,2,2,2-五氟-乙基、5- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-卩比淀~2~基、卩比嚷~2~基、批唑并[I，5_a]卩比唳-2-基、2,4_ 二氣_苯基、2, 5- 二氣_苯基、2, 5- 二甲基-咲喃_3_基、2，5- 二甲基-噁唑-4-基、2，5- 二甲基-噻吩-3-基、3，5- 二氯-吡啶-2-基或3，5- 二氟_批唳_2_基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任一項所述的化合物，其中R2是5_氯-吡啶-2-基、3，5- 二氣-批唳~2~基、I，I-二氣甲基-IH-批唑_3_基、3, 5_ 二氣-批P定_2_基、5- (2, 2,2-二氣_乙氧基)_卩比唳~2~基、3_氣_5_氛基_卩比唳~2~基、5_氛基_卩比唳~2~基、5- 二氟甲氧基_卩比唳~2~基或5-氯-3-氟-卩比唳-2-基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中的任一項所述的化合物，其中R2是5-氯-吡啶-2-基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中的任一項所述的化合物，其中n是I。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中的任一項所述的化合物，其中R3是鹵素。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中的任一項所述的化合物，其中R3是F。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-13中的任一項所述的化合物，其中n是O。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中的任一項所述的化合物，所述化合物選自由以下化合物組成的組 . 3，5- 二氟-批 P定 ~2~ 甲酸[3- ((RS) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氫-2H- [1,4] P惡嗪-3-基)_苯基]-酰胺， . 3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺， (RS)-N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-苯基]-4-氯-2-氟-苯甲酰胺， (RS) -N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [ I，4]噁嗪-3-基)-苯基]-2，4- 二氯-苯甲酰胺， (RS) -N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-2，5- 二氟-苯甲酰胺， (RS) -N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪 _3_ 基)-苯基]_3_ 氯-苯甲酰胺， . 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺， .5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4] 口惡嗪-3-基)_苯基]-酰胺， .2，5_ 二甲基-噻吩-3-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基 _3，6_ 二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺， .2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺，.2，5_ 二甲基-噁唑-4-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫 _2H_[1，4]噁 嗪-3-基)_苯基]_酰胺，.2_甲基-噁唑-4-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁 嗪-3-基)_苯基]_酰胺，.2，5_ 二甲基-呋喃-3-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基 _3，6_ 二氫 _2H_[1，4]噁 嗪-3-基)_苯基]_酰胺，.1-(2，2，2_ 三氟-乙基)-lH-吡唑-3-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基 _3，6_ 二 氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺，.1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基 _3，6_ 二氫-2H-[1，4]噁 嗪-3-基)_苯基]_酰胺，吡唑并[l，5-a]吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基_3，6_ 二氫_2H_[1，4]噁 嗪-3-基)_苯基]_酰胺，(RS)-N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二 氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-苯 基]-4-氯-2-碘-苯甲酰胺，.5_氯-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-苯 基]-酰胺，(RS)-N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二 氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯 基]-4-氯-苯甲酰胺，.5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二 氫 _2H_[1，4]噁 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，.5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二 氫 _2H_[1，4]噁 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，.5_氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-環(huán)丙基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，.5-(2，2，2_三氟-乙氧基)_吡啶-2-甲酸[3-((1 )-5-氨基-3-環(huán)丙基-3，6-二 氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，.5-(2，2，2_三氟-乙氧基)_吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基_3，6_ 二 氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺，吡嗪-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基_3，6_ 二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-苯 基]-酰胺，(RS) -N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-2， 2, 3, 3, 3-五氟-丙酸胺，(RS)-N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二 氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯 基]-4-氯-硫代苯甲酰胺，.5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)和(3S，6S)-5-氨基-6-芐基-3-甲基-3，6-二 氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，.5_ 氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6S)_ 和(3S，6R)-5-氨基-6-芐基-3-甲基-3，6-二 氫-2H- [1,4]卩惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，.5-氯- 吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3-甲基-6-苯基 _3，6_ 二氫 _2H_[1，4]囉嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-吡啶-2-甲酸[3- ((3R，6S) -5-氨基-3-甲基-6-苯基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5- 丁基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4] 口惡嗪-3-基)_苯基]-酰胺， 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基_3，6_ 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺， 3，5- 二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4] B惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 2-甲基-噁唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 1-二氟甲基-IH-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]口惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3，5- 二氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， N-[3-((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-4-氰基-2-氟-苯甲酰胺， 4-氯-I-甲基-IH-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-苯基-噁唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-氯-噻吩-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基_3，6_二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 3-(2,2,2-三氟-乙氧基)_吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基_3_甲基_3，6_二氫-2H-[I，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，. 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(0 )-5-氨基-2，2，3-三甲基-3，6-二氫-211-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 5- (2, 2, 2- 二氣 _ 乙氧基)_ 批P定 _2_ 甲酸[3_ ((R) -5-氛基-2, 2, 3- 二甲基-3,6- 二氫-2H-[1,4]卩惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]卩惡嗪-3-基)_苯基]-酰胺， (RS) -N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-4-噁唑-5-基-苯甲酰胺， (RS) -2, 2- 二氟-環(huán)丙燒甲酸[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3,6- 二氫-2H- [1,4] 口惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 環(huán)丙烷甲酸[3-((R)_5-氨基-2，2，3-三甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .I-三氟甲基-環(huán)丙烷甲酸[3-((R)-5-氨基-2，2，3-三甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， (RS) -2,2- 二氣 _ 環(huán)丙燒甲酸[3_ ((R) -5-氛基-2, 2, 3_ 二甲基-3,6_ 二氧-2H_[1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， I-三氟甲基-環(huán)丙烷甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .3-氯-環(huán)丁烷甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 3,3- 二氟-環(huán)丁烷甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 5-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺， . 5-(2-氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基_3，6_ 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺， . 5_ (2, 2- 二氣 _ 乙氧基)-批P定 ~2~ 甲酸[3_ ((RS) -5-氛基-3-甲基-3,6- 二氧-2H-[1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺， 嘧啶-4-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺， . 5-丁-3-烯基氧基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基_3，6_ 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺， . 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺， .5-芐基氧基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺， . 3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基 _3，6_ 二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺， .5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .5-氯-3-乙基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 3 (RS)-仲丁基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基 _3，6_ 二氫 _2H_[1，.4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .5-呋喃-2-基-異噁唑-3-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .5-呋喃-2-基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 5-吡咯烷-I-基-吡啶-2-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .5-噻吩-2-基-異噁唑-3-甲酸[3-((RS)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， (RS) -N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]卩惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-3，.3，3- 二氟-丙酰胺， 噁唑-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .5-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， N-[3-((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-2，2，.3，3-四氟-丙酰胺， N-[3-((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺，(RS) -N- [3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-3，3，3-三氟-2-[(RS)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-丙酰胺， I-甲氧基甲基-環(huán)丙烷甲酸I-甲氧基甲基-環(huán)丙烷甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[I，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， (RS) -N-[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H-[I，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]_2_氟-丙酰胺， N-[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H-[I，4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-異丁酰胺， (RS) -N-[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H-[I，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]_2_氟-丙酰胺， N-[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2，2-二氟-丙酰胺， N-[3-((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2，2-二氟-乙酰胺， (R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H_1，4_ 噁嗪-3-基)_4_ 氟苯基)-2-氟-2-甲基丙酰胺， N-[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪 _3_ 基)-4-氟-苯基]-乙酰胺， N-[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H-[I，4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-丙酰胺， N-[3-((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_ 氟-苯基]-3-甲基-丁酰胺， (RS)-四氫-呋喃-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， N-[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪 _3_ 基)-4-氟-苯基]-甲酰胺， 5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，以及 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 或者它們的藥用鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中的任一項所述的化合物，所述化合物選自由以下化合物組成的組 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-環(huán)丙基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)和(3S，6S)-5-氨基-6-芐基-3-甲基-3，6-二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6S)_ 和(3S，6R)-5-氨基-6-芐基-3-甲基-3，6-二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，3，5_ 二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基 _3，6_ 二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， I-二氟甲基-IH-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4] 口惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， I-二氟甲基-IH-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(0 )-5-氨基-2，2，3-三甲基-3，6-二氫-211-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5- (2, 2, 2- 二氣 _ 乙氧基)_ 批P定 _2_ 甲酸[3_ ((R) -5-氛基-2, 2, 3- 二甲基-3,6- 二氫-2H-[1,4]卩惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺， 3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，以及 5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 或者它們的藥用鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中的任一項所述的化合物，所述化合物選自由以下化合物組成的組 I-(2，2，2-三氟-乙基)-IH-吡唑-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺， 1-甲基-IH-吲唑-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺， 2.5-二甲基-呋喃-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺， 2，5_ 二甲基-噁唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺， 2.5-二甲基-噻吩-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺， 2-甲基-噁唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺， 2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-苯 基]-酰胺， 3，5- 二氯-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺， .3，5- 二氟-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺， .3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺， .5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-環(huán)丙基_3，6- 二氫_2H_[1，.4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .5-(2，2，2_三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基_3，6_ 二氫_2H_[1，.4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽， .5-氯-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺， .5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-環(huán)丙基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺， .5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺， .5-氯-噻吩-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺， N- [3- (5-氛基-3-甲基-3,6_ 二氧-2H- [1,4]卩惡嚷-3-基)~4~ 氣-苯基]-2, 2, 3, 3,.3-五氟-丙酰胺， N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_氟-苯基]_4_氯-硫代苯甲酰胺， N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪_3_基)-苯基]-4-氯_2_氟-苯甲酰胺， N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [ I，4]噁嗪-3-基)-苯基]-2，4- 二氯-苯甲酰胺， N-[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-苯基]-2，5- 二氟-苯甲酰胺， N-[3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H-[I，4]噁嗪_3_基)-苯基]_3_氯-苯甲酰胺， N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪_3_基)-苯基]-4-氯-2-碘-苯甲酰胺， N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]噁嗪-3-基)_4_氟-苯基]_4_氯-苯甲酰胺， 吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1，4]噁嗪_3_基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽以及 批唑并[l，5-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)_苯基]-酰胺， 或者它們的藥用鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中的任一項所述的化合物，所述化合物選自由以下化合物組成的組5_氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺以及5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H-[1，4]卩惡嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，或者它們的藥用鹽。
22.—種用于制備如權(quán)利要求3中所定義的式Ix的化合物的方法，所述方法包括將式XXII的化合物胺化為式I,的化合物，
23.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式Ix的化合物，所述化合物可通過如權(quán)利要求21中所述的方法獲得。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物，所述化合物用于作為治療活性物質(zhì)使用。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物，所述化合物用于作為BACEl和/或BACE2活性的抑制劑使用。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物，所述化合物用于作為治療活性物質(zhì)使用，所述治療活性物質(zhì)用于治療性和/或預(yù)防性治療特征在于升高的P-淀粉樣蛋白水平和/或3-淀粉樣蛋白低聚物和/或3-淀粉樣蛋白斑塊和進一步沉積的疾病和病癥，尤其是阿爾茨海默病。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物，所述化合物用于作為治療活性物質(zhì)使用，所述治療活性物質(zhì)用于糖尿病，尤其是II型糖尿病的治療性和/或預(yù)防性治療。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物，所述化合物用于作為治療活性物質(zhì)使用，所述治療活性物質(zhì)用于以下疾病的治療性和/或預(yù)防性治療肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、動脈血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌癥如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏綜合征、胃腸疾病、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、格雷夫斯病、亨廷頓病、包涵體肌炎(IBM)、炎癥反應(yīng)、卡波西肉瘤、科斯特曼病、紅斑狼瘡、巨噬細(xì)胞肌筋膜炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、肉芽腫關(guān)節(jié)炎、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、舍格倫綜合征、脊髓小腦性共濟失調(diào)I型、脊髓小腦性共濟失調(diào)7型、惠普爾病或肝豆?fàn)詈俗冃浴?br> 29.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物，以及藥用載體和/或藥用輔助物質(zhì)。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于抑制BACEl和/或BACE2活性。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預(yù)防性治療特征在于升高的P-淀粉樣蛋白水平和/或P-淀粉樣蛋白低聚物和/或3 -淀粉樣蛋白斑塊和進一步沉積的疾病和病癥，尤其是阿爾茨海默病。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于糖尿病，尤其是II型糖尿病的治療性和/或預(yù)防性治療。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預(yù)防性治療肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、動脈血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌癥如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏綜合征、胃腸疾病、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、格雷夫斯病、亨廷頓病、包涵體肌炎(IBM)、炎癥反應(yīng)、卡波西肉瘤、科斯特曼病、紅斑狼瘡、巨噬細(xì)胞肌筋膜炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、肉芽腫關(guān)節(jié)炎、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、舍格倫綜合征、脊髓小腦性共濟失調(diào)I型、脊髓小腦性共濟失調(diào)7型、惠普爾病或肝豆?fàn)詈俗冃浴?br> 34.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物用于抑制BACEl和/或BACE2活性的用途。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物用于治療性和/或預(yù)防性治療特征在于升高的￠-淀粉樣蛋白水平和/或￠-淀粉樣蛋白低聚物和/或￠-淀粉樣蛋白斑塊和進一步沉積的疾病和病癥，尤其是阿爾茨海默病的用途。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物用于治療性和/或預(yù)防性治療糖尿病，尤其是II型糖尿病的用途。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物用于治療性和/或預(yù)防性治療以下疾病的用途肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、動脈血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌癥如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏綜合征、胃腸疾病、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、格雷夫斯病、亨廷頓病、包涵體肌炎(IBM)、炎癥反應(yīng)、卡波西肉瘤、科斯特曼病、紅斑狼瘡、巨噬細(xì)胞肌筋膜炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、肉芽腫關(guān)節(jié)炎、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、舍格倫綜合征、脊髓小腦性共濟失調(diào)I型、脊髓小腦性共濟失調(diào)7型、惠普爾病或肝豆?fàn)詈俗冃浴?br> 38.一種方法，所述方法用于抑制BACEl和/或BACE2活性，尤其是用于治療性和/或預(yù)防性治療特征在于升高的P-淀粉樣蛋白水平和/或P-淀粉樣蛋白低聚物和/或P-淀粉樣蛋白斑塊和進一步沉積的疾病和病癥、阿爾茨海默病、糖尿病或II型糖尿病，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的式I的化合物給藥至人或動物。
39.一種方法，所述方法用于抑制BACEl和/或BACE2活性，尤其是用于治療性和/或預(yù)防性治療肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、動脈血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌癥如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏綜合征、胃腸疾病、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、格雷夫斯病、亨廷頓病、包涵體肌炎(IBM)、炎癥反應(yīng)、卡波西肉瘤、科斯特曼病、紅斑狼瘡、巨噬細(xì)胞肌筋膜炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、肉芽腫關(guān)節(jié)炎、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、舍格倫綜合征、脊髓小腦性共濟失調(diào)I型、脊髓小腦性共濟失調(diào)7型、惠普爾病或肝豆?fàn)詈俗冃浴?br> 40.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有BACE1和/或BACE2抑制活性的式(I)的3-氨基-5-苯基-5，6-二氫-2H-[1，4]嗪衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物以及它們作為治療活性物質(zhì)的用途。本發(fā)明的活性化合物可用于例如阿爾茨海默病和II型糖尿病的治療性和/或預(yù)防性治療。
文檔編號A61K31/5377GK102639516SQ201080036504
公開日2012年8月15日 申請日期2010年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月19日
發(fā)明者亞歷山大·V·邁韋格, 伊曼紐爾·加巴列里, 哈拉爾德·莫塞, 戴維·班納, 托馬斯·沃爾特林, 漢斯·希爾珀特, 沃爾夫?qū)す排? 沃爾夫?qū)の炙固? 瑪斯米利亞諾·特拉瓦利, 米凱拉·瓦拉奇, 約恩·鮑爾, 羅伯特·納爾基齊昂, 馬克·羅杰斯-埃文斯, 馬瑟奧·安德烈尼 申請人:錫耶納生物技術(shù)股份公司, 霍夫曼-拉羅奇有限公司