專利名稱：新型6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺mek抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列取代的6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺，其為MEK抑制劑并可用于治療炎癥性疾病、癌癥及其它過度增殖性疾病。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物、本發(fā)明化合物在制藥中的用途以及使用本發(fā)明在治療哺乳動(dòng)物(特別是人類)的過度增殖性疾病的方法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶構(gòu)成了結(jié)構(gòu)相關(guān)的、通過將磷酸基團(tuán)從三磷酸核苷轉(zhuǎn)移到蛋白受體的 Ser.Thr或Tyr殘基而發(fā)揮作用的酶家族。由蛋白激酶接到的蛋白質(zhì)可逆磷酸化事件調(diào)控著多種細(xì)胞功能，包括DNA復(fù)制，細(xì)胞周期進(jìn)程、能量代謝以及細(xì)胞生長和分化。此外，蛋白激酶的活性與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病相關(guān)。在迄今已知的100多個(gè)主要致癌基因中，有很多是編碼已知在人類癌癥中突變和/或過表達(dá)的受體和細(xì)胞質(zhì)蛋白激酶(Blume-Jensen and Hunter, Nature, 411 =355-365 (2001)) 因此，今年來蛋白激酶標(biāo)靶吸引了大部分的藥物研發(fā)注意力，并且有若干蛋白激酶抑制劑獲得了監(jiān)管部門的批準(zhǔn)(有關(guān)綜述參見 Fischer, Curr. Med. Chem. ,11 1563 (2004) ；Dancey and Sausville, Nature Rev. Drug Disc.，2 :296(2003)) οRas/Raf/MEK/ERK通路是中央信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其將信號從多個(gè)細(xì)胞表面受體傳送到細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。該通路常被稱為MAP激酶通路，MAHi表示絲裂原活化蛋白激酶，說明該通路可由絲裂原、細(xì)胞因子以及生長因子刺激(Steelman et al., Leukemia 2004，18，189-218)。該通路可根據(jù)刺激物和細(xì)胞類型來傳送導(dǎo)致凋亡或細(xì)胞周期進(jìn)程被抑制或誘導(dǎo)的信號?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)Ras/Raf/MEK/ERK通路在細(xì)胞增殖和抑制調(diào)往方面具有重要的作用。在惡性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中常常會(huì)觀察到該通路的異?；罨Ｔ诩s30%的人類癌癥中觀察到Ras原癌基因的擴(kuò)增和導(dǎo)致表達(dá)具有組成活性的Ras蛋白的激活突變 (Stirewalt et al.，Blood 2001，97，；3589_95)。在 50 % 的結(jié)直腸癌、90 % 以上的胰腺癌以及其它多種癌癥中都發(fā)現(xiàn)了突變的致癌形式的Ras (Kohl et al. , Science 1993,260, 1834-1837)?，F(xiàn)已在永生細(xì)胞系中證明了 Ras對增殖和腫瘤形成的作用(McCubrey et al.，Int J Oncol 1995，7，295-310)?，F(xiàn)已在60%以上的惡性黑色素瘤中鑒定出bfcif 突變(Davies，H et al. ,Nature 2002，417，949954)。由于已經(jīng)檢測到高水平的Ras突變，該通路一直被視為進(jìn)行干預(yù)治療的重要靶標(biāo)(Chang etal.，Leukemia 2003，17，1263-93)。由于MAP激酶級聯(lián)的組成性激活或過度激活在細(xì)胞增殖和分化中具有關(guān)鍵作用， 抑制該通路無疑是有利于過度增殖性疾病的治療。由于位于Ras和Raf的下游，MEK是該通路的關(guān)鍵成員。此外，MEK是引人注目的治療靶標(biāo)還因?yàn)镸AP激酶、ERKl和ERK2是MEK 磷酸化的僅知底物?，F(xiàn)已有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)抑制MEK具有潛在的治療效果。例如現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)小分子MEK抑制劑在小鼠一種移植模型中抑制人腫瘤的生長，(kebolt-Leopold et. al.， Nature-Medicine,1999 5(7) ,810-816 ；Trachet et al. AACR April 6—10，2002，Poster &num ；5426)并且抑制急性髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞的生長(Milella et. al.，J. Clin. Invest.， 2001，108(6)851-859)。適合作為MEK抑制劑的化合物還公開于WO 00/41994 ；WO 00/42022 ；W000/42029 ； WO 00/68201 ；WO 01/68619 ；WO 02/06213, WO 03/077914, W005/023251, WO 05/121142， W007/014011, WO 07/071951, WO 07/123939, W008/021389, WO 08/078086, WO 08/120004, WO 08/124085， WO 08/125180， W009/018233, W007/044084, W007/121481 and WO 09/018238。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了由式I表示的化合物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥
權(quán)利要求
1.由式I表示的化合物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rtl為H或C1-C6烷基；或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為!！或^-仏烷基；或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為N時(shí)則沒有&；或者X為C時(shí)，&為H或 C1-C6烷氧基；或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為C時(shí)，&為C1-C4烷氧基或五元或六元的飽和雜環(huán)基、不飽和雜環(huán)基或芳香雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基包含獨(dú)立地選自0、N和S的1-5個(gè)雜原子，并且所述雜環(huán)基任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由商素、羥基、 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基組成的組；或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3選自由以下基團(tuán)組成組任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或羥基取代的C1-C6烷基；c2-c6烯基；任選地被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6 環(huán)烷基；具有雜原子0、N或S的五元或六元單環(huán)或9-13元的雙環(huán)雜芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的五元或六元單環(huán)或9-13元的雙環(huán)芳基，其中所述取代基選自由鹵素、氰基、C1-C6烷氧基和羥基、芳基環(huán)烷基組成的組，其中所述芳基為五元或六元單環(huán)或9-13元的雙環(huán)芳基，并且環(huán)烷基上的1-6個(gè)碳原子任選的被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由鹵素、氰基、C1-C6烷氧基和羥基組成的組；雜芳基環(huán)烷基，其中雜芳基為五元或六元單環(huán)或9-13元的雙環(huán)芳基，并且環(huán)烷基上的1-6個(gè)碳原子任選的被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由鹵素、氰基、C1-C6烷氧基和羥基組成的組；和C1-C6烷基C1-C6環(huán)烷基任選的被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由鹵素、氰基W1-C6烷氧基和羥基組成的組；或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4、R5、R6、R7*IU蟲立地選自H或鹵素；或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rtl為H或C1-C6烷基氓為H或C1-C6烷基；當(dāng) X為N時(shí)，&不存在，當(dāng)X為C時(shí)，&為H或C1-C6烷氧基；R3為選自由以下基團(tuán)組成的組 任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或羥基取代WC1-C6烷基；C2_C6烯基；任選地被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6環(huán)烷基、具有雜原子0、N或S的五元或六元單環(huán)或9-13元的雙環(huán)雜芳基；任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的五元或六元單環(huán)或9-13元的雙環(huán)芳基，其中所述取代基選自由鹵素、氰基、C1-C6烷氧基和羥基組成的組；芳基環(huán)烷基，其中芳基為五元或六元單環(huán)或9-13元的雙環(huán)芳基，環(huán)烷基具有1-6個(gè)碳原子；和C1-C6烷基C1-C6環(huán)烷基；并且R4、R5> R6> R7和R8獨(dú)立地選自H或鹵素；或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中Rtl為H或C1-C6烷基氓為H、C1-C6烷基或鹵素；Ii2為H或C1-C6烷氧基；R3選自由以下基團(tuán)組成的組任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或羥基取代的C1-C6烷基；c2-c6烯基；任選地被C1-C6烷基或C2-C6烯基取代的C3-C6環(huán)烷基；具有雜原子0，N或S的五元或六元單環(huán)或9-13元的雙環(huán)雜芳基；任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的五元或六元單環(huán)或9-13元的雙環(huán)芳基，所述取代基選自由鹵素、氰基、C1-C6烷氧基和羥基組成的組；芳基環(huán)烷基，其中芳基為具有雜原子0，N或S的五元或六元單環(huán)或9-13元的雙環(huán)芳基，環(huán)烷基具有1-6個(gè)碳原子K1-C6烷基C1-C6環(huán)烷基；和R4、R5> R6> R7和R8獨(dú)立地選自H或鹵素；或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
16.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1至15的任意一項(xiàng)化合物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥，和藥學(xué)上可接受的載體。
17.權(quán)利要求1至15的任意一項(xiàng)化合物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥在制備用于抑制MEK酶的藥物組合物中的應(yīng)用。
18.權(quán)利要求1至15的任意一項(xiàng)化合物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥在制備用于治療或預(yù)防MEK介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求1至15的任意一項(xiàng)化合物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥在制備用于治療或預(yù)防增殖性疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中所述增殖性疾病選自炎癥性疾病或癌癥。
21.權(quán)利要求1至15的任意一項(xiàng)化合物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥在足以抑制MEK酶量下與其接觸從而達(dá)到抑制其的方法。
22.權(quán)利要求1至15的任意一項(xiàng)化合物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥所組成的合成物在有效量下治療或預(yù)防MEK介導(dǎo)的疾病或病癥對個(gè)體的調(diào)節(jié)的方法。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的疾病或病癥為增殖性疾病。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述增殖性疾病選自由炎癥性疾病和癌癥組成的組。
全文摘要
本發(fā)明提供了由式I表示的取代的6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺類新型化合物，或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥，以及所述化合物的組合物。這些化合物可作為MEK抑制劑并可用于治療炎癥性疾病、癌癥及其它過度增殖性疾病。本發(fā)明還提供了治療哺乳動(dòng)物(特別是人類)的炎癥性疾病、癌癥和其它過度增生性疾病的方法。式I
文檔編號A61P29/00GK102459188SQ201080036274
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月15日
發(fā)明者校登明, 梁志, 王世新, 祝力, 胡偉 申請人:凱美隆(北京)藥業(yè)技術(shù)有限公司