專利名稱：：舌下和口腔膜組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及與含有治療活性物之膜相關(guān)的組合物、制造方法、產(chǎn)品和使用方法。本發(fā)明更具體地涉及自支持(self-supporting)劑型，其提供單獨(dú)作用的激動(dòng)劑或者與緩沖系統(tǒng)相組合以使所述激動(dòng)劑的治療性吸收最大化的激動(dòng)劑。一些實(shí)施方案還包含拮抗劑，其具有用以使所述拮抗劑的吸收最小化的緩沖系統(tǒng)。所述組合物尤其可用于防止所述活性物的誤用，同時(shí)提供所述劑型的足夠的口黏附。
背景技術(shù)：
：如果意圖是使一種活性物被吸收進(jìn)入身體而另一種活性物保持基本不吸收，那么單個(gè)劑型中兩種治療性活性物的經(jīng)口施用可能是復(fù)雜的。例如，一種活性物可以是在口中的一種PH下相對(duì)可溶，而另一種活性物可以是在相同的pH下相對(duì)不溶。此外，每種治療劑的吸收動(dòng)力學(xué)可能因帶電荷和不帶電荷物質(zhì)之吸收的差異而顯著不同。這些因素對(duì)適當(dāng)?shù)毓彩┯弥委焺┨岢鲆恍┨魬?zhàn)。共施用治療劑具有很多應(yīng)用。在這樣的治療領(lǐng)域中包括治療遭受疼痛或其他醫(yī)學(xué)病癥(medicalcondition)的個(gè)體。所述個(gè)體可具有對(duì)治療劑的嚴(yán)重身體依賴性的傾向，導(dǎo)致在不向所述個(gè)體施用治療劑時(shí)的潛在的危險(xiǎn)性戒斷效應(yīng)。為了向患者提供治療，已知提供帶來(lái)治療所述病癥之作用的降低水平的治療劑，但不提供所述治療劑可提供的“高度”。所提供的藥物可以是激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑，其為正經(jīng)歷疼痛或其他癥狀的患者減少疼痛或其他癥狀。然而，盡管這些治療劑僅提供低水平的欣快作用，但它們能夠被個(gè)體通過(guò)腸胃外濫用。在這種情況下，希望提供所述治療劑與第二種治療劑的組合，這可降低第一種藥物之轉(zhuǎn)用(diversion)和濫用的可能性。例如，已知與激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑聯(lián)合提供一定劑量的拮抗劑。麻醉拮抗劑(narcoticantagonist)結(jié)合于腦中的受體以阻斷所述受體，因而降低所述激動(dòng)劑的作用。麻醉劑的一種這樣的組合已經(jīng)作為經(jīng)口可攝入片劑以商品名Suboxone市售。然而，片劑形式的此類組合有濫用的可能性。在一些情況下，向其提供藥物的患者可將片劑藏在其口中而不吞咽所述片劑，然后從所述片劑中提取激動(dòng)劑并將所述藥物注射進(jìn)入個(gè)體體內(nèi)。盡管某些拮抗劑(例如，高度水溶性的拮抗劑)可用于幫助降低分離激動(dòng)劑的能力，但濫用的可能性仍然存在。此外，已發(fā)現(xiàn)引入與減輕疼痛的激動(dòng)劑相組合的拮抗劑減少了與施用激動(dòng)劑相關(guān)的副作用，例如便秘和其他不良作用。希望提供一經(jīng)施用就不能輕易從口中移除的劑型。當(dāng)前，對(duì)于口溶(orallydissolvable)膜劑型有需要，所述膜劑型提供所需的激動(dòng)劑和拮抗劑的吸收水平，同時(shí)提供在口中的黏附作用，導(dǎo)致其一旦放置于口中就難以移除，并且實(shí)現(xiàn)激動(dòng)劑的優(yōu)化吸收而抑制拮抗劑的吸收。
發(fā)明內(nèi)容在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了自支持的膜劑組合物(filmdosagecomposition)，其包含聚合物載體基質(zhì)；治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；以及足以使所述激動(dòng)劑的吸收最大化的緩沖劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了自支持的膜劑組合物，其包含聚合物載體基質(zhì)；治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽；以及緩沖系統(tǒng)；其中在所述組合物處于使用者口腔期間，所述緩沖系統(tǒng)具有足以抑制所述拮抗劑之吸收的緩沖能力。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包括以下步驟的治療方法提供膜劑組合物，其包含聚合物載體基質(zhì)；治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；以及足以使所述激動(dòng)劑的吸收最大化的量的緩沖劑；以及向患者施用所述膜劑組合物。在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，提供了包括以下步驟的治療方法提供膜劑組合物，其包含聚合物載體基質(zhì)；治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽；第一緩沖劑，其量足以獲得約4至約9的激動(dòng)劑局部PH；緩沖劑，其量足以獲得約2至約4的拮抗劑之局部PH；以及向使用者施用所述膜劑組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了自支持的膜劑組合物，其包含第一區(qū)域，所述第一區(qū)域包含第一聚合物基質(zhì)；治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；以及第一緩沖系統(tǒng)，其量足以優(yōu)化所述激動(dòng)劑的吸收；第二區(qū)域，所述第二區(qū)域包含第二聚合物基質(zhì)；治療有效量的拮抗劑；以及第二緩沖系統(tǒng)，其量足以抑制所述拮抗劑的吸收。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了口溶膜制劑(orallydissolvingfilmformulation)，其包含第一區(qū)域和第二區(qū)域，所述第一區(qū)域包含治療有效量的激動(dòng)劑，所述第二區(qū)域包含治療有效量的拮抗劑，其中所述制劑提供具有約0.868-6.94ng/mlCmax的激動(dòng)劑體內(nèi)血漿特征譜并且提供具有32.5-260pg/mlCmax的拮抗劑體內(nèi)血漿特征譜。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了自支持的膜劑組合物，其包含聚合物載體基質(zhì)；治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽；以及足以獲得約2至約4的拮抗劑局部pH的緩沖系統(tǒng)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了自支持的膜劑組合物，其包含聚合物載體基質(zhì)；治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽；以及當(dāng)將所述膜劑組合物置于使用者口中時(shí)足以抑制所述拮抗劑之吸收并且優(yōu)化所述激動(dòng)劑之吸收的緩沖系統(tǒng)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了自支持的膜劑組合物，其包含第一區(qū)域，所述第一區(qū)域包含第一聚合物基質(zhì)；治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；以及第一緩沖系統(tǒng)，其量足以當(dāng)將所述膜劑組合物置于使用者的口中時(shí)優(yōu)化所述激動(dòng)劑的吸收；以及第二區(qū)域，其包含第二聚合物基質(zhì)；治療有效量的拮抗劑；以及第二緩沖系統(tǒng)，其量足以使得當(dāng)將所述膜劑組合物置于使用者的口中時(shí)抑制所述拮抗劑的吸收。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包括以下步驟的形成膜劑組合物的方法澆鑄(cast)成膜組合物(film-formingcomposition)，所述成膜組合物包含聚合物載體基質(zhì)；治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽；以及緩沖齊U，其量足以使得當(dāng)將所述膜劑組合物置于使用者口中時(shí)優(yōu)化所述激動(dòng)劑的吸收并且抑制所述拮抗劑的吸收；以及干燥所述成膜組合物以形成自支持的膜劑組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包括以下步驟的治療方法提供膜劑組合物，其包含聚合物載體基質(zhì)；治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽；以及緩沖系統(tǒng)，其量足以提供具有約0.624-5.638ng/mlCmax的激動(dòng)劑體內(nèi)血漿特征譜以及具有低于324pg/mlCmax的拮抗劑體內(nèi)血漿特征譜；以及向使用者施用所述膜劑組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了自支持的膜劑組合物，其包含第一區(qū)域，所述第一區(qū)域包含第一聚合物基質(zhì)；治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；以及第一緩沖系統(tǒng)，其量足以優(yōu)化所述激動(dòng)劑的吸收；第二區(qū)域，所述第二區(qū)域包含第二聚合物基質(zhì)；治療有效量的拮抗劑；以及第二緩沖系統(tǒng)，其量足以抑制所述拮抗劑的吸收；其中當(dāng)置于使用者口腔中時(shí)，所述第二區(qū)域以比所述第一區(qū)域更快的速率溶解。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包括以下步驟的形成膜劑組合物的方法澆鑄第一成膜組合物，所述第一成膜組合物包含聚合物載體基質(zhì)；治療有效量激動(dòng)劑或其可藥用鹽；以及緩沖劑，其量足以使得當(dāng)將所述膜劑組合物置于使用者口中時(shí)優(yōu)化所述激動(dòng)劑的吸收；澆鑄第二成膜組合物，所述第二成膜組合物包含聚合物載體基質(zhì)；治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽；以及緩沖劑，其量足以使得當(dāng)將所述膜劑組合物置于使用者口中時(shí)抑制所述拮抗劑的吸收；以及將所述第一成膜組合物和所述第二成膜組合物層壓(laminate)在一起以形成自支持的膜劑組合物。具體實(shí)施例方式^X本文中使用的術(shù)語(yǔ)Cmax是指向人對(duì)象施用組合物之后的平均最大血漿濃度。本文中還使用的術(shù)語(yǔ)AUC是指施用本文所形成的組合物之后的平均血漿濃度-時(shí)間曲線下面積值。如下文中更詳細(xì)地闡述的那樣，術(shù)語(yǔ)“優(yōu)化吸收”并不一定是指達(dá)到組合物的最大吸收，而是指在給定的PH下達(dá)到優(yōu)化水平的吸收?！皟?yōu)化的”吸收可以是例如提供與施用現(xiàn)有的Suboxone片劑生物學(xué)等同的吸收水平。因此，如果需要與Suboxone生物等同的吸收，則在給定pH下2-16mg丁丙諾啡劑量下，丁丙諾啡的Cmax可以是約0.67至約5.36ng/ml。類似地，在給定pH下2-16mg丁丙諾啡劑量下，丁丙諾啡的“優(yōu)化”AUC可以是約7.43至約59.46hr*ng/ml。如下文中更詳細(xì)地描述的那樣，出人意料地發(fā)現(xiàn)一種特定的激動(dòng)劑(丁丙諾啡)的吸收可在約3-4以及約5.5-6.5的局部pH下提供優(yōu)化的吸收。因此，可通過(guò)提供約3-4或約5.5-6.5的局部pH來(lái)“優(yōu)化”丁丙諾啡的吸收?！笆刮兆畲蠡笔侵冈诩s4至約9的局部pH下所達(dá)到的體內(nèi)吸收值的最大化。術(shù)語(yǔ)“局部pH”是指當(dāng)基質(zhì)(例如在使用者的口中)水化和/或溶解時(shí)緊密包圍所述活性劑的載體基質(zhì)之區(qū)域的局部PH?！耙种啤被钚晕锏奈找鉃檫_(dá)到盡可能完全的活性物離子化狀態(tài)，使得活性物很少至沒(méi)有可測(cè)量的吸收。例如，在3-3.5的局部pH下，劑量為0.5mg至4.Omg活性物(例如納洛酮)的Cmax的范圍是32.5至260pg/ml，劑量為0.5mg至4.Omg的納洛酮的AUC范圍是90.55至724.4hr*pg/ml。據(jù)了解，在低于3.0的局部pH下，預(yù)期會(huì)進(jìn)一步離子化，并因而導(dǎo)致更低的吸收。術(shù)語(yǔ)“生物學(xué)等同”意為對(duì)于不同產(chǎn)品中的給定活性物獲得80%至125%的Cmax和AUC值。例如，假設(shè)市售的Suboxone片(含有2mg丁丙諾啡和0.5mg納洛酮)的丁丙諾啡的Cmax和AUC值分別為0.780ng/ml和6.789hr女ng/ml，生物學(xué)等同產(chǎn)品可具有范圍為0.624-0.975ng/ml的丁丙諾啡Cmax，以及5.431-8.486hr*ng/ml的丁丙諾啡AUC值。要理解的是，術(shù)語(yǔ)“膜”包括任何形狀(包括矩形、正方形或其他所需的形狀)的薄膜(thinfilm)、片層(sheet)和薄片(wafer)。本文中描述的膜可以是任何所需厚度和大小，使得其可被置于使用者的口腔中。例如，所述膜可具有約0.1至約10密耳(mil)的相對(duì)薄的厚度，或其可具有約10至約30密耳的略厚的厚度。對(duì)于一些膜，厚度甚至可以更大，即大于約30密耳。膜可以是單層或其可以是多層的，包括層壓膜?？谌苣ひ话惴譃槿齻€(gè)主要的種類快速溶解(fastdissolving)、中速溶解(moderatedissolving)和慢速溶解(slowdissolving)?？焖偃芙饽ひ话阍诳谥性诩s1秒至約30秒內(nèi)溶解。中速溶解膜一般在口中在約1至約30分鐘內(nèi)溶解，而慢速溶解膜一般在口中在大于30分鐘內(nèi)溶解?？焖偃芙饽た捎傻头肿恿康挠H水聚合物(即，具有約1，000至9，000之間分子量的聚合物，或具有低于200，000分子量的聚合物)組成。相反，慢速溶解膜通常具有高分子量聚合物(即，具有以百萬(wàn)計(jì)的分子量)。中速溶解膜趨于介于快速溶解膜和慢速溶解膜之間。中速溶解膜相當(dāng)快地溶解，但還具有良好的黏膜黏附水平。另外，中速溶解膜有彈性、可快速潤(rùn)濕，并且對(duì)使用者通常是無(wú)刺激性的。對(duì)于本發(fā)明，優(yōu)選使用介于快速溶解和中速溶解種類之間的膜。這樣的中速溶解膜提供足夠快的溶解速率，最理想為約1分鐘至約20分鐘之間，同時(shí)提供可接受的黏膜黏附水平，以使所述膜一經(jīng)置于使用者的口腔中就不容易將其移除。本文中描述的本發(fā)明的膜可包括一種或更多種激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑”是指能夠在使用者的體內(nèi)提供生理應(yīng)答或活性的化學(xué)物質(zhì)。本文中描述的膜還可包含一種或更多種拮抗劑。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“拮抗劑”是指在使用者體內(nèi)發(fā)揮作用以降低另一種化學(xué)物質(zhì)之生理活性的任何化學(xué)物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，本文中使用的拮抗劑可發(fā)揮作用以降低和/或阻斷激動(dòng)劑的生理活性?；钚晕锟梢允撬苄缘模蛘咂淇梢允撬蝗苄缘?。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“水溶性的”是指至少部分可溶于包括但不限于水的溶劑中。術(shù)語(yǔ)“水溶性的”并不一定意為該物質(zhì)是100%可溶于所述溶劑的。術(shù)語(yǔ)“水不溶性的”是指不易溶于包括但不限于水溶劑中的物質(zhì)。溶劑可包括水，或者作為替代地可包括單獨(dú)的或者與水相組合的其他極性溶劑。本發(fā)明的膜本發(fā)明涉及在個(gè)體中治療疼痛或其他癥狀的方法，同時(shí)限制濫用所述治療的可能性。更為理想的是，本發(fā)明涉及在個(gè)體中治療身體疼痛(例如，通過(guò)施用鎮(zhèn)痛或其他緩解疼痛的治療劑)。已知用于在個(gè)體中治療疼痛的一種這樣的治療劑包括激動(dòng)劑，例如丁丙諾啡。然而，丁丙諾啡被認(rèn)為是部分激動(dòng)劑，并因而可被濫用，于是期望將丁丙諾啡與拮抗劑聯(lián)合，以減少腸胃外注射濫用的可能性。當(dāng)前，以商品名Suboxone上市的口溶片劑(orallydissolvabletablet)產(chǎn)品提供這樣的藥物聯(lián)合。該片劑提供丁丙諾啡(阿片樣(opioid)激動(dòng)劑)與納洛酮(阿片樣拮抗劑)的聯(lián)合。然而，即便使用拮抗劑(例如，納洛酮)，仍可能被使用者濫用。因此，本發(fā)明提供在患者中通過(guò)提供口溶膜劑(其提供與Suboxone生物學(xué)等同的作用)來(lái)治療疼痛或其他癥狀的方法。當(dāng)在使用者口中時(shí)，所述膜劑還優(yōu)選提供口腔黏附，導(dǎo)致放置之后就難以將其移除。膜劑組合物優(yōu)選地包含聚合物載體基質(zhì)。可使用任何所需的聚合物載體基質(zhì)，只要其為口溶的即可。理想地，該劑量應(yīng)當(dāng)具有足夠的生物黏附以使其無(wú)法被輕易地移除，并且在施用時(shí)，其應(yīng)當(dāng)形成凝膠樣結(jié)構(gòu)?？谑褂玫哪?orallyconsumablefilm)優(yōu)選在口腔中中速溶解，并尤其適用于遞送活性物，盡管快速和持續(xù)釋放組合物也都在所考慮的多種實(shí)施方案之中。在一些實(shí)施方案中，如下文中更詳細(xì)地描述的那樣，本發(fā)明的組合物可包含具有多于一個(gè)區(qū)域的膜，其中每個(gè)區(qū)域具有不同的溶解特征?？赏ㄟ^(guò)至少一種聚合物與溶劑的組合來(lái)生產(chǎn)所述藥物組合物中所使用的膜，任選地包含現(xiàn)有技術(shù)中已知的其他填充劑。所述溶劑可以是水、極性有機(jī)溶劑(包括但不限于乙醇、異丙醇、丙酮或其任意組合)。在一些實(shí)施方案中，所述溶劑可以是非極性有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷)?？梢酝ㄟ^(guò)應(yīng)用所選的澆鑄(casting)或沉積(exposition)法和受控干燥過(guò)程(controlleddryingprocess)來(lái)制備所述膜。例如，可以通過(guò)受控干燥方法制備所述膜，所述方法包括向濕的膜基質(zhì)施加熱和/或輻射能以形成黏彈性結(jié)構(gòu)(visco-elasticstructure)，從而控制膜成分的均勻性。共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專利No.7，425，292中更詳細(xì)地描述了該方法，其內(nèi)容通過(guò)引用全文并入本文?；蛘撸砂凑?004年5月觀日提交的并以美國(guó)專利公布No.2005/0037055A1公布的共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)申請(qǐng)No.10/856,176(其內(nèi)容通過(guò)應(yīng)用全文并入本文)中的描述擠出所述膜。所述膜中所包含的聚合物可以是水溶性的、遇水膨脹的(water-swellable)、水不溶性的，或者一種或更多種水溶性的、遇水膨脹的或水不溶性的聚合物的組合。所述聚合物可包括纖維素或纖維素衍生物。有用的水溶性聚合物的具體實(shí)例包括但不限于聚環(huán)氧乙烯、直鏈淀粉(pullulan)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾豆膠(guargum)、阿拉伯膠(acaciagum)、阿拉伯樹膠(arabicgum)、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基共聚物、淀粉、明膠及其組合。有用的水不溶性聚合物的具體實(shí)施例包括但不限于乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及其組合。與適合較低劑量的聚合物相比，對(duì)于更高的劑量期望摻入提供高水平黏度的聚合物。本文中使用的短語(yǔ)“水溶性聚合物”及其變化形式是指至少部分溶于水的聚合物，理想地在水中完全或絕大多數(shù)可溶，或者吸收水。吸收水的聚合物通常是指遇水膨脹的聚合物。對(duì)本發(fā)明有用的材料可以是在室溫和其他溫度(例如高于室溫的溫度)下為水溶性的或遇水膨脹的。此外，所述材料可以是在低于大氣壓下的壓力下為水溶性的或遇水膨脹的。理想地，所述水溶性聚合物是水溶性的或遇水膨脹的，具有至少20%重量的水吸收。具有25%重量或更高水吸收的遇水膨脹的聚合物也是有用的。在一些實(shí)施方案中，從這樣的水溶性聚合物形成的膜可以是充分水溶性的，從而在接觸體液時(shí)溶解。用于摻入所述膜的其他聚合物包括可生物降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其組合。要理解的是，與物理性分解的材料(即可生物侵蝕的材料)不同，術(shù)語(yǔ)“可生物降解的”意在包括在溶劑存在下可發(fā)生化學(xué)降解的材料。已知的滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的有用聚合物或聚合物種類是聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二喁烷(polydioxane)、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酸酐、聚乳酸酯、聚己酸內(nèi)酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷酯)及其混合物和共聚物。其他有用的聚合物包括L-和D-乳酸的立體聚合物、雙(ρ-羧基苯氧基)丙酸與癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己內(nèi)酯的共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯與聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯與聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸與己酸的共聚物、α-谷氨酸芐酯與聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯與聚(二元醇)的共聚物、聚磷腈、聚羥基鏈烷酸酯及其混合物?？紤]二元和三元系統(tǒng)。有用的其他具體聚合物包括以Medisorb和Biodel商標(biāo)銷售的那些聚合·。Medisorb^14^DupontCompanyofWilmington,Delaware±(寺肖yS白勺，一般統(tǒng)稱為“丙交酯/乙交酯共聚物”，其含有“丙酸的二羥基聚合物與羥基乙酸的羥基聚合物”。四種這樣的聚合物包括下列的丙交酯/乙交酯100L，認(rèn)為是具有338°-347°F(170°_175°C)范圍內(nèi)熔點(diǎn)的100%丙交酯；丙交酯/乙交酯100L，認(rèn)為是具有437°-455°W225°_235°C)范圍內(nèi)熔點(diǎn)的100%丙交酯；丙交酯/乙交酯85/15，認(rèn)為是具有338°-347°F(170°_175°C)范圍內(nèi)熔點(diǎn)的85%丙交酯和15%乙交酯；以及交酯/乙交酯50/50，認(rèn)為是具有338°-347°F(170°_175°C)范圍內(nèi)熔點(diǎn)的50%丙交酯和50%乙交酯。Biodel材料表示一類化學(xué)性質(zhì)上不相同的多種聚酸酐。盡管可使用多種不同的聚合物，希望選擇為膜提供黏膜黏附特性以及理想的溶解和/或崩解速率的聚合物。特別地，希望維持所述膜與黏膜組織相接觸的時(shí)間取決于包含在組合物中的活性物的類型。一些活性物可僅需要幾分鐘就遞送通過(guò)黏膜組織，而另一些活性物可需要長(zhǎng)達(dá)幾小時(shí)或甚至更長(zhǎng)。因此，在一些實(shí)施方案中，上文中描述的一種或更多種水溶性聚合物可用于形成膜。然而，在另一些實(shí)施方案中，希望使用上文中提供的水溶性聚合物與遇水膨脹的、水不溶性的和/或可生物降解的聚合物的組合。包含一種或更多種遇水膨脹的、水不溶性的和/或可生物降解的聚合物可為膜提供比水溶性聚合物單獨(dú)形成的膜更慢的溶解或崩解速率。因此，所述膜可黏附至黏膜組織更長(zhǎng)的時(shí)期或時(shí)間(例如，長(zhǎng)達(dá)幾小時(shí))，對(duì)于遞送某些活性成分，這可能是理想的。理想地，單個(gè)膜劑具有約0.5-1英寸XO.5-1英寸之間的大小。最優(yōu)選地，所述膜劑為約0.75英寸X0.5英寸。當(dāng)置于使用者的口腔或舌下區(qū)域時(shí)，膜劑應(yīng)當(dāng)具有良好的黏附力。此外，所述膜劑應(yīng)當(dāng)以適中的速率分散和溶解，即約1分鐘至約30分鐘之間，并且最理想地是在約10分鐘至約20分鐘之間。然而，在一些實(shí)施方案中，可希望使單個(gè)膜劑在超過(guò)約30分鐘的時(shí)間內(nèi)較慢地溶解。在這種緩慢溶解的一些實(shí)施方案中，所述膜劑優(yōu)選具有強(qiáng)黏膜黏附特性。然而，在另一些實(shí)施方案中，可希望使用更快的溶解物質(zhì)，例如，在約1至約3分鐘之間。此外，所述膜劑應(yīng)當(dāng)包含有助于黏附至使用者口腔內(nèi)表面(例如，口腔或舌下)的成分。尤其是對(duì)于雙層膜，包含激動(dòng)劑的區(qū)域應(yīng)當(dāng)比包含拮抗劑的區(qū)域具有更高程度的黏附。通過(guò)該方式，激動(dòng)劑可被更快地釋放，并被使用者所攝入。例如，在一些實(shí)施方案中，膜可包含單獨(dú)的或與第二聚合物成分組合的聚環(huán)氧乙烷。在一些實(shí)施方案中，所述膜可包含聚環(huán)氧乙烷以外的聚合物。第二聚合物可以是另一種水溶性聚合物、遇水膨脹的聚合物、水不溶性聚合物、可生物降解的聚合物或其任意組合。合適的水溶性聚合物包括但不限于上文中提供的任何聚合物。在一些實(shí)施方案中，水溶性聚合物可包括親水的纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素。有用的水溶性聚合物的其他具體實(shí)例包括但不限于聚環(huán)氧乙烷(polyethyleneoxide,ΡΕ0)、支鏈淀粉、羥丙基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇、角叉藻聚糖(carrageenan)、聚丙二醇、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾豆膠、阿拉伯膠、阿拉伯樹膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、泊洛沙姆(poloxamer)聚合物、丙烯酸與丙烯酸烷基酯的共聚物(作為Pemulen聚合物獲得)、羧乙烯基共聚物、淀粉、明膠、果膠及其組合。有用的水不溶性聚合物的具體實(shí)例包括但不限于乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、丙烯酸聚合物、醋酸乙烯酯、磺酸鈉化聚酯、羧化丙烯酸酯(carboxylatedacrylics)、三甲基戊二醇/己二酸/甘油交叉聚合物、聚2-二異硬脂酸甘油酯/IPDI共聚物、羧化醋酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯/烷基氨基丙烯酸酯三元共聚物、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物及其組I=IO根據(jù)一些實(shí)施方案，在聚合物成分中，聚環(huán)氧乙烷可以為約20%至100%重量，更具體地約30%至約70%重量，以及再具體地約40%至約60%重量。在一些實(shí)施方案中，以聚環(huán)氧乙烷為基礎(chǔ)的膜中可包含一種或更多種遇水膨脹的、水不溶性的和/或可生物降解的聚合物?？墒褂蒙衔闹刑峁┑娜魏斡鏊蛎浀摹⑺蝗苄缘幕蚩缮锝到獾木酆衔?。在聚合物成分中，可以使用約0%至約80%重量的量的第二聚合物成分，更具體地約30%至約70%重量，甚至更具體地約40%至約60%重量。還可改變聚環(huán)氧乙烷的分子量。在一些實(shí)施方案中，可希望高分子量(例如，約4百萬(wàn))的聚環(huán)氧乙烷以提高膜的黏膜黏附。在另一些實(shí)施方案中，分子量的范圍可為約100，000至900，000，更具體地為約100，000至600，000，甚至更具體地為約100，000至300，000。在一些實(shí)施方案中，可能希望在聚合物成分中將高分子量(600，000至900，000)與低分子量(100，000至300，000)的聚環(huán)氧乙烷組合。合適的聚合物包括申請(qǐng)人的共同未決申請(qǐng)(美國(guó)公布號(hào)2008-0260809)中描述的那些聚合物，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。還可向膜中添加多種任選的成分和填充劑。這些可包括但不限于表面活性劑；增塑劑；多元醇；消泡劑(例如，含有硅氧烷的化合物)，其通過(guò)從膜中釋放氧而促進(jìn)形成更光滑的膜表面；熱固凝膠(例如，果膠、角叉藻聚糖(carageenan)和明膠)，其幫助維持成分的分散；包合物(inclusioncompounds)，例如環(huán)糊精和籠形分子；著色劑；和矯味劑。在一些實(shí)施方案中，所述膜中可包含不只一種活性成分。所述膜中可包含添加劑。添加劑之種類的實(shí)例包括賦形劑、潤(rùn)滑劑、緩沖劑、穩(wěn)定齊、發(fā)泡劑、色素、著色劑、填充劑、膨脹劑、甜味劑、矯味劑、香味劑、釋放調(diào)節(jié)劑、輔藥、增塑齊、流加速劑、脫模劑、多元醇、成粒劑、稀釋劑、黏合劑、緩沖劑、吸收劑、助流劑、黏合劑、抗黏附劑、酸化劑、軟化劑、樹脂、緩和劑、溶劑、表面活性劑、乳化劑、高彈體及其混合物?？膳c活性成分一起添加這些添加劑。有用的添加劑包括例如明膠、植物蛋白(例如向日葵蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白提取物、血液蛋白、卵蛋白、丙烯酸化的蛋白、水溶性多糖例如藻酸鹽、卡拉膠、瓜爾豆膠、瓊脂、黃原膠、吉蘭糖膠(gellangum)、阿拉伯樹膠及相關(guān)的樹膠(茄替膠(gumghatti)、刺梧桐樹膠(gumkaraya)、黃蓍膠)、果膠、纖維素的水溶性衍生物烷基纖維素羥烷基纖維素和羥烷基烷基纖維素，例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、纖維素酯和羥烷基纖維素酯(例如，鄰苯二甲酸醋酸纖維素(celluloseacetatephthalate,CAP)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)；羧烷基纖維素、羧烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素酯(例如，羧甲基纖維素及其堿金屬鹽；水溶性合成聚合物(例如，聚丙烯酸和聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯(polyvinylacetat印hthalates、PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP),PVY/醋酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸；適用的還有鄰苯二甲酸化的明膠、琥珀酸明膠、交聯(lián)明膠、蟲膠、淀粉的水溶性化學(xué)衍生物、陽(yáng)離子化改性的丙烯酸酯和具有例如叔氨基或季氨基的甲基丙烯酸酯(例如，二乙基氨基乙基，如果需要的話，其可季銨化)；以及其他類似的聚合物?？扇芜x地以任何所需的量添加這樣的補(bǔ)充劑(extender)，理想的所述量在高達(dá)約80%的范圍之內(nèi)，理想地為約3%至50%，更理想地為基于全部膜成分重量的3%至20%的范圍。其他添加劑可以是流動(dòng)劑和遮光劑(例如，鎂鋁、硅、鈦等的氧化物)，理想的濃度范圍為按重量約0.02%至約3%，且理想地約為全部膜成分重量的0.02%至約1%。添加劑的其他實(shí)例是增塑劑，其包括聚環(huán)氧烷(例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-丙二醇)、具有低分子量的有機(jī)增塑劑(例如，甘油、甘油的單乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯、乙酸甘油酯、聚山梨醇酯、鯨蠟醇、聚丙二醇、山梨醇、二乙基磺基琥珀酸鈉、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯等)，添加的濃度范圍為約0.5%至約30%，理想的范圍是基于聚合物重量的約0.5%至約20%。還可添加化合物以改善淀粉材料的紋理特性，所述化合物例如動(dòng)物或植物脂肪，希望以其氫化的形式添加，尤其是室溫下為固體的那些。理想地，這些脂肪具有50°C或更高的熔點(diǎn)。優(yōu)選為(12、(14、(16、(18、(2(1和(^2脂肪酸的三甘油酯?？蓡为?dú)添加這些脂肪，而不添加補(bǔ)充劑或增塑劑，并且可有利地單獨(dú)添加或與單-和/或二-甘油酯或磷脂(尤其是卵磷脂)一起添加。這些單-和二-甘油酯希望來(lái)自上文中描述的脂肪類型，即與C12、C14、C16>C18,C20和C22脂肪酸形成的酯。所用脂肪、單甘油酯、二甘油酯和/或卵磷脂的總量可以是高達(dá)約5%，并優(yōu)選在膜成分總重量的約0.5%至約2%的范圍之內(nèi)。以全部成分重量的約0.02%至約添加二氧化硅、硅酸鈣或二氧化鈦也可以是有用的。這些化合物發(fā)揮流動(dòng)劑和遮光劑的作用。卵磷脂是一種用于本文所述膜的表面活性劑。卵磷脂可以以約0.25%至約2.00%重量的量包含于原料中。其他表面活性劑(surfaceactiveagent，即surfactant)包括但不限于鯨蠟醇、月桂基硫酸鈉、可購(gòu)自ICIAmericas，Inc.的Spans和Tweens。乙氧基化的油(包括乙氧基化的蓖麻油(例如，可購(gòu)自BASF的CremophorEL))也是有用的。Carbowax是另一種調(diào)節(jié)劑，其在本發(fā)明中非常有用。Tweens或表面活性劑的組合可用于實(shí)現(xiàn)所需的親水-疏水平衡(hydrophilic-lipophilicbalance，“HLB”)。其他成分包括黏合劑，其有助于膜形成的便利性和膜的總體品質(zhì)。黏合劑的非限制實(shí)例包括淀粉、預(yù)糊化淀粉(pregelatinizedstarch)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚丙烯酰胺、聚乙烯惡唑烷酮和聚乙烯醇。如果需要的話，所述膜還可包含其他添加劑，例如角蛋白或蛋白質(zhì)，所述蛋白質(zhì)包括用于形成凝膠(例如，明膠)的蛋白質(zhì)。其他可能的添加劑包括增溶劑，例如與活性成分形成包合物的物質(zhì)。這樣的試劑可用于改善非常難溶和/或不穩(wěn)定活性物的特性。一般來(lái)說(shuō)，這些物質(zhì)是具有疏水內(nèi)腔和親水外表面的環(huán)形分子。不溶性的和/或不穩(wěn)定的活性物可容納于疏水腔，因而產(chǎn)生溶于水的包含復(fù)合物(inclusioncomplex)。因此，包含復(fù)合物的形成使得非常難溶和/或不穩(wěn)定的活性物溶于水。這種試劑的特別理想的實(shí)例是環(huán)糊精，其是源自淀粉的環(huán)狀糖。然而，只要在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，考慮其他類似的物質(zhì)。合適的著色劑包括食物、藥物和化妝品顏料(food，drugandcosmeticcolors,FD&C)、藥物和化妝品顏料(drugandcosmeticcolors,D&C)或外用藥物和化妝品顏料(externaldrugandcosmeticcolors，Ext.D&C)。這些顏料是染料，其相應(yīng)的色淀(lake)，以及某些天然和衍生的著色劑。色淀是吸附于氫氧化鋁上的染料。著色劑的其他實(shí)例包括已知的偶氮染料、有機(jī)或無(wú)機(jī)色素或者天然來(lái)源的著色齊U。優(yōu)選無(wú)機(jī)色素(例如，氧化物或鐵或肽)，以全部成分重量的約0.001至約10%范圍的濃度添加這些氧化物，并優(yōu)選全部成分重量的約0.5至約3%。矯味劑可選自天然和合成的調(diào)味液體。這種試劑的示例性列表包括揮發(fā)油、合成調(diào)味油、調(diào)味芳香劑、油、液體、含油樹脂(oleoresin)或源自植物、葉、花、果實(shí)、莖及其組合的提取物。實(shí)例的非限制性的代表性列表包括薄荷油、可可和檸檬油(citrusoil)(例如，檸檬、橘子、葡萄、酸橙和柚子的油)以及水果精油(fruitessence)(包括蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、菠蘿、杏或其他水果味)。其他有用的香料包括醛和酯，例如苯甲醛(櫻桃、杏仁)、檸檬醛(即α檸檬醛)(檸檬、酸橙)、橙花醛(即檸檬醛)(檸檬、酸橙)、癸醛(橘子、檸檬)、C-8醛(柑橘類的水果)、C-9醛(柑橘類的水果)、C-12醛(柑橘類的水果)、甲基苯甲醛(櫻桃、杏仁)、2，6_二甲基辛醇(綠色水果)和2-十二烯醛(柑橘、橘)，其組合等。甜味劑可以選自以下非限制性的列表葡萄糖(玉米糖漿)、右旋葡萄糖、轉(zhuǎn)化糖(invertsugar)、果糖及其組合；糖精及其多種鹽(例如，鈉鹽)；二肽甜味劑(例如，阿斯巴甜(aspartame))；二氫查耳酮化合物，干草皂苷甜菊(SteviaRebaudiana)(蛇菊苷)；蔗糖的氯衍生物(例如，三氯蔗糖)；糖醇，例如山梨醇、甘露醇、木糖醇等。還考慮氫化淀粉的水解產(chǎn)物和合成甜味劑3，6-二氫-6-甲基-1-1-1，2，3-”惡噻嗪-4-酮_2，2-二氧化物，尤其是其鉀鹽(安賽蜜-K)以及鈉鹽和鈣鹽，以及天然強(qiáng)甜味劑(例如，羅漢果(LoHanKuo))。還可使用其他甜味劑。所述膜可包含一種或更多種添加劑以提供對(duì)活性成分的味覺(jué)掩蔽。例如，所述膜可包含離子交換樹脂，包括但不限于水不溶性具有共價(jià)連接的官能團(tuán)的有機(jī)或無(wú)機(jī)基質(zhì)材料，所述官能團(tuán)是離子的或能夠在合適的條件下離子化的。有機(jī)基質(zhì)可以是合成的(例如，聚合物或共聚物或丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯或磺化二乙烯基苯)或部分合成的(例如，改性的纖維素或葡聚糖)。無(wú)機(jī)基質(zhì)可以是例如通過(guò)添加無(wú)機(jī)基團(tuán)而改性的硅膠。大多數(shù)離子交換樹脂是通過(guò)交聯(lián)劑(例如，二乙烯基苯)交聯(lián)的。還可在膜中使用消泡劑和/或除泡成分。這些成分幫助從成膜組合物中除去空氣(例如，夾帶的空氣(entrappedair))。這種夾帶的空氣可導(dǎo)致不均勻的膜。二甲基硅油(simethicone)是一種尤其有用的消泡和/或除泡劑。然而，本發(fā)明不限于于此，可以合適地使用其他消泡和/或除泡劑。作為相關(guān)的問(wèn)題，可使用二甲基硅油和相關(guān)的試劑用于的致密化的目的。更具體地說(shuō)，該試劑可幫助除去空隙、空氣、水分和類似的不希望的成分，因此提供更致密并因而更均一的膜。進(jìn)行該功能的試劑或成分可被稱為致密化劑或致密劑。如上文所述，夾帶的空氣或不希望的成分可導(dǎo)致不均勻的膜。二甲基硅油通常用于醫(yī)療領(lǐng)域，作為對(duì)嬰兒脹氣(gas)和絞痛(colic)的治療。二甲基硅油是含有聚二甲基硅氧烷重復(fù)單元的完全甲基化的直鏈硅氧烷聚合物(其被三甲基硅氧基末端封閉單元所穩(wěn)定)與二氧化硅的混合物。其通常含有90.5-99%聚甲基硅氧烷和4-7%二氧化硅。所述混合物是水不溶性的灰色的、半透明的、黏性流體。當(dāng)在水中分散時(shí)，二甲基硅油會(huì)擴(kuò)散穿過(guò)表面，形成低表面張力的薄膜。通過(guò)這種方式，二甲基硅油降低位于溶液中的空氣泡(例如，泡沫泡)的表面張力，導(dǎo)致其破裂。二甲基硅油的作用模擬水中油和醇的雙重作用。例如，在油溶液中，任何夾帶的空氣泡會(huì)上升至表面，并且更迅速和容易地消散，因?yàn)榕c水溶液相比油狀液體具有更輕的密度。另一方面，已知醇/水的混合物降低水的密度，并降低水的表面張力。因此，該混合物溶液內(nèi)任何夾帶的氣泡還會(huì)更容易消散。二甲基硅油溶液提供這兩種優(yōu)勢(shì)。其降低夾帶在水溶液內(nèi)的任何氣泡的表面能，并降低所述水溶液的表面張力。這種獨(dú)特功能的結(jié)果是二甲基硅油具有優(yōu)良的消泡特性，可被用于生理過(guò)程(在胃中抗脹氣)以及需要從產(chǎn)品中除去空氣泡的外部過(guò)程。為了防止在膜中形成空氣泡，可在真空下進(jìn)行混合步驟。然而，一旦混合步驟完成并將膜溶液放回正常大氣壓條件，空氣會(huì)被重新引入或與混合物接觸。在很多情況下，細(xì)小的空氣泡會(huì)再次夾帶至該聚合物的黏性溶液內(nèi)。在成膜組合物中摻入二甲基硅油大幅降低或消除混合過(guò)程中或之后空氣泡的形成?？梢砸匀缦铝繉⒍谆栌妥鳛橄輨┨砑又脸赡せ旌衔镏?，所述量為約0.01重量百分比至約5.0重量百分比的量，更理想地約0.05重量百分比至約2.5重量百分比，并最理想地約0.1重量百分比至約1.0重量百分比。上文中提到的描述于共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專利No.7，425，292和美國(guó)申請(qǐng)No.10/856，176的任何其他任選的成分也可包含于本文中描述的膜中。當(dāng)劑型包含除激動(dòng)劑之外的至少一種拮抗劑時(shí)，可能希望控制拮抗劑的釋放，以使當(dāng)經(jīng)口服用時(shí)，使來(lái)自所述劑型的所述拮抗劑的吸收最小化或完全阻止。通過(guò)該方式，可更快地釋放拮抗劑，并且更大比例的所述拮抗劑可以以離子化形式存在于溶液中，因此降低其在體內(nèi)吸收的可能性。理想地，所述劑型是置于使用者口腔中的自支持的膜組合物。在要放置于口腔中的劑型中，希望口吸收所述激動(dòng)劑，以提供所述激動(dòng)劑的迅速吸收進(jìn)入使用者體內(nèi)。同時(shí)，可能希望抑制或降低任何拮抗劑的口吸收，因此使拮抗劑被吞咽并在胃中被破壞，或在一些情況下，在結(jié)腸中吸收?？勺鳛樘娲赝ㄟ^(guò)物理方式(例如，通過(guò)將拮抗劑包封在阻止吸收的材料中)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)拮抗劑吸收的抑制。然而，通過(guò)化學(xué)方式(例如，通過(guò)控制劑型的局部PH)來(lái)降低拮抗劑的吸收是理想的。已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)控制劑型的局部pH，可控制本文中的活性物的釋放和/或吸收。例如，在包含一定量激動(dòng)劑的藥劑中，可將局部PH控制在一定的水平，所述水平使所述激動(dòng)劑在使用者口腔中的釋放和/或吸收優(yōu)化。在摻入一定量激動(dòng)劑和一定量拮抗劑的藥劑中，可將局部PH控制在一定的水平，所述水平使激動(dòng)劑的釋放和/或口吸收最大化，而同時(shí)使拮抗劑的釋放和/或口吸收最小化。例如，膜劑可包括不同的區(qū)域，一個(gè)區(qū)域包含激動(dòng)劑而另一個(gè)區(qū)域包含拮抗劑，其中針對(duì)所需作用優(yōu)化每個(gè)區(qū)域的局部PH。劑型優(yōu)選包含激動(dòng)劑和拮抗劑的組合，而所述劑型具有受控的局部pH。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明不限于任何一種具體的激動(dòng)劑和/或拮抗劑，本發(fā)明中可包含任何激動(dòng)劑(或部分激動(dòng)劑)和任何拮抗劑。激動(dòng)劑和任選的拮抗劑應(yīng)選自這樣的激動(dòng)劑和拮抗劑，即其可用于治療要治療的具體癥狀。本文中討論的本發(fā)明的膜最適合堿性的激動(dòng)劑和/或拮抗劑。合適的激動(dòng)劑(和/或部分激動(dòng)劑)可包括丁丙諾啡(pKa=8.42)、蘇芬太尼(pKa=8.0)、嗎啡(pKa=8.0)、芬太尼(pKa=8.4)、阿芬太尼(pKa=6.5)、哌替啶(pKa=8.7)、阿樸嗎啡(pKa=8.9)、阿法羅定(pKa=8.7)、瑞芬太尼(pKa=7.0)、美沙酮(pKa=9.2)、可待因(pKa=8.2)、二氫可待因(pKa=9.4)、嗎啡(pKa=8.0)、羥考酮(pKa=8.53)、羥嗎啡酮(pKa=8.17)、曲馬多(pKa=9.41)，或其可藥用鹽。合適的拮抗劑(和/或部分拮抗劑)可包括納洛酮、納曲酮、納洛芬和左洛啡烷，或其可藥用鹽。如上文中討論的那樣，優(yōu)選地控制所述藥劑的局部pH，以提供所需的激動(dòng)劑和拮抗劑的釋放和/或吸收。合適的激動(dòng)劑可具有約5至約9.5的pKa，并且最優(yōu)選約8.0至約9.0的pKa。合適的拮抗劑可具有約6.0至約9.0的pKa，并且最優(yōu)選約7.0至約9.0的PKa0例如，納洛酮具有約7.94的pKa。根據(jù)pH分配理論(pHpartitiontheory)，可期望唾液(其具有約6.5的局部pH)可使兩種活性物的吸收最大化。如通常理解的那樣，活性物的吸收取決于可獲得的活性物的非離子化形式。因此，隨著周圍環(huán)境局部PH的降低，堿性活性物會(huì)更加離子化，并且可吸收的會(huì)更少。對(duì)于具有約8的pKa的活性物，可期望在局部pH水平為約6.5時(shí)發(fā)生較高水平的吸收，而在約3.5的局部pH時(shí)應(yīng)發(fā)生較低水平的吸收，因?yàn)榇蠖鄶?shù)活性物會(huì)是離子化的。如下文中的實(shí)施例中更詳細(xì)地描述的那樣，對(duì)本發(fā)明的膜組合物中的局部PH進(jìn)行控制提供了這樣的系統(tǒng)，其中實(shí)現(xiàn)所需的成分釋放和/或吸收。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑型是自支持的膜。在該實(shí)施方案中，膜劑包含聚合物載體基質(zhì)、治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽和緩沖劑。優(yōu)選地，所述激動(dòng)劑是部分激動(dòng)劑，且最理想地，所述激動(dòng)劑是阿片樣激動(dòng)劑，例如丁丙諾啡。所述緩沖劑優(yōu)選能夠提供組合物的局部PH，其范圍提供激動(dòng)劑的可控水平以及理想地提供優(yōu)化治療水平的激動(dòng)劑吸收。例如，可希望提供與Suboxone片劑生物學(xué)等同的丁丙諾啡之吸收。申請(qǐng)人:出人意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)膜組合物的局部pH在約3至約4之間或在約5至約9之間時(shí)，某些激動(dòng)劑(例如，丁丙諾啡)能夠被合適地吸收。因此，包含所述激動(dòng)劑的膜的局部PH可以是從約3至約4或從約5至約9。例如，為提供丁丙諾啡的最大吸收，膜組合物的局部PH可以是約5.5。為提供與Suboxone片劑生物學(xué)等同的丁丙諾啡的吸收，膜組合物的局部PH可以是約6至約7。所產(chǎn)生的藥劑是下述膜組合物，即其允許迅速和有效地將激動(dòng)劑(例如，丁丙諾啡)釋放進(jìn)入使用者的口腔。同時(shí)，希望所述膜組合物具有充分的黏附特性，以使所述膜一旦放置于所述腔中，就無(wú)法輕易地從使用者的口腔中移除，或根本不能移除。激動(dòng)劑的完全釋放可發(fā)生在少于約30分鐘之內(nèi)，例如約10分鐘至約30分鐘之內(nèi)，并優(yōu)選在口腔中保持至少1分鐘，且理想地為約1至約30分鐘。理想地，可將膜組合物中的阿片樣激動(dòng)劑(或部分激動(dòng)劑)與阿片樣拮抗劑或其可藥用鹽組合。激動(dòng)劑和拮抗劑分開地分散在整個(gè)藥劑中，或者激動(dòng)劑和拮抗劑可分開地分散在各個(gè)膜區(qū)域內(nèi)。最理想地，所述拮抗劑包含納洛酮，但可以根據(jù)需要選擇任何合適的拮抗劑。所述拮抗劑可任選地是水溶性的，以導(dǎo)致難以分離拮抗劑和激動(dòng)劑，因而減少轉(zhuǎn)用濫用所述激動(dòng)劑的可能性。如同包含激動(dòng)劑的膜那樣，理想地，通過(guò)包含緩沖劑對(duì)包含激動(dòng)劑和拮抗劑的膜進(jìn)行PH控制。在激動(dòng)劑和拮抗劑的所需局部PH水平下，可實(shí)現(xiàn)任選的激動(dòng)劑的優(yōu)化吸收，而拮抗劑的吸收則可被大大抑制。膜可含有任何所需水平的成自支持膜聚合物，以提供自支持的膜組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述膜組合物含有量為至少25%組合物重量的成膜聚合物。成膜聚合物可作為替代地以這樣的量存在組合物重量的至少50%，且理想地在約25%至約75%的范圍內(nèi)，且最理想為組合物重量的約30%至約50%。如上文中解釋的那樣，可使用所需的任何成膜聚合物。所述藥劑中可包含任何所需水平的激動(dòng)劑和任選的拮抗劑，以提供所需的治療效果。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述膜組合物包含約每個(gè)劑量2mg至約16mg的激動(dòng)劑。更希望所述膜組合物包含約^ig至約12mg激動(dòng)劑/劑。如果需要的話，所述膜組合物可包含約0.5mg至約5mg的拮抗劑/劑。更理想地，所述膜組合物包含約Img至約3mg的拮抗劑/齊U。如果拮抗劑被摻入所述膜，那么所述膜組合物可以以約61-21(激動(dòng)劑與拮抗劑的比)的比例包含拮抗劑。更理想的所述膜組合物含有約41的激動(dòng)劑與拮抗劑的比/齊U。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量包含約12mg量的激動(dòng)劑并包含約3mg量的拮抗劑。理想地，所述膜組合物還包含至少一種緩沖劑，以控制所述膜組合物的局部pH。可在所述膜組合物中摻入任何所需水平的緩沖劑，以提供所需的局部PH水平。優(yōu)選地，以足以控制激動(dòng)劑和任選的拮抗劑從所述膜釋放和/或吸收進(jìn)入身體的量來(lái)提供所述緩沖劑。在一個(gè)期望的實(shí)施方案中，所述膜組合物以這樣的量包含緩沖劑，即緩沖劑與激動(dòng)劑的比例為約21至約15(緩沖劑激動(dòng)劑)?？勺鳛樘娲兀?1的緩沖劑與激動(dòng)劑的比例提供緩沖劑。包含拮抗劑的膜組合物優(yōu)選具有約2至約4的局部pH。可使用所需的任何緩沖劑。在一些實(shí)施方案中，緩沖劑可包括檸檬酸鈉、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、磷酸、硼酸及其組合。緩沖劑可包括緩沖系統(tǒng)，其包含例如以下成分的組合檸檬酸/檸檬酸鈉、琥珀酸/琥珀酸一鈉、甘氨酸/甘氨酸鈉、蘋果酸/蘋果酸鈉、磷酸/磷酸鈉、富馬酸/富馬酸鈉、磷酸一鈉/磷酸二鈉和硼酸/硼酸鈉。在該實(shí)施方案中，所得的膜組合物包含聚合物基質(zhì)、激動(dòng)劑和任選的拮抗劑，而所述膜組合物具有控制在所需水平的局部PH的膜組合物。理想地，緩沖劑以下述量存在，即提供治療充分的激動(dòng)劑吸收，并同時(shí)限制或阻止拮抗劑的顯著吸收?？刂凭植縋H以獲得所需的成分釋放和/或吸收，并因此提供更有用和有效的藥劑。所述膜劑組合物可包含聚合物載體基質(zhì)、治療有效量的激動(dòng)劑、治療有效量的拮抗劑和緩沖系統(tǒng)。“治療有效量”的拮抗劑意指可用于避免使用者濫用所述激動(dòng)劑的所述拮抗劑的量。除了溶劑之外，所述緩沖系統(tǒng)可包含緩沖劑。理想地，所述緩沖系統(tǒng)包含足夠水平的緩沖劑，以提供所需的膜劑組合物的局部PH水平。除了所需的局部pH水平，所述緩沖劑理想地具有在所述組合物在使用者的口腔中期間足以維持任選的拮抗劑之離子化的緩沖能力。維持拮抗劑的離子化用于限制拮抗劑的吸收，并因此提供對(duì)所述拮抗劑的所需的控制。雖然拮抗劑的離子化是有限的，激動(dòng)劑的18離子化可以不是這么有限的。因此，所產(chǎn)生的劑型為使用者提供激動(dòng)劑的吸收，同時(shí)充分地降低和/或阻止拮抗劑的吸收。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的膜劑組合物可包含足夠量的激動(dòng)劑，以提供與含有更高量激動(dòng)劑的片劑生物學(xué)等同的釋放特征譜。通過(guò)提供具有激動(dòng)劑的膜劑組合物并且同時(shí)控制膜劑組合物的局部PH，可在藥劑中存在較少激動(dòng)劑的情況下實(shí)現(xiàn)激動(dòng)劑的有效釋放和吸收。例如，膜劑組合物可包含比片劑中所需的激動(dòng)劑之量少至少1.5倍的激動(dòng)劑的量，但仍提供生物學(xué)等同的釋放特征譜。在一些實(shí)施方案中，所述激動(dòng)劑可以是部分激動(dòng)齊U。在一些實(shí)施方案中，所述激動(dòng)劑可以是阿片樣激動(dòng)劑。在所需的一些實(shí)施方案中，所述激動(dòng)劑包括丁丙諾啡或其可藥用鹽。包含激動(dòng)劑的膜劑組合物可以配置成提供具有所需范圍的平均最大血漿濃度(Cmax)的體內(nèi)血漿特征譜。例如，所需的Cmax可以是與SllbOXOIie片劑生物學(xué)等同的水平。申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)控制膜組合物的Cmax允許控制活性物(例如激動(dòng)劑)吸收進(jìn)入使用者。所產(chǎn)生的膜組合物更有效且合適于遞送給使用者。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述膜組合物的Cmax可以是約6.4ng/ml或更小。如果需要的話，根據(jù)所需的劑量水平，所述膜組合物的Cmax可以是低于約5.2ng/ml、低于約3.8ng/ml、低于約1.9ng/ml或低于約1.lng/ml。在這樣的一些實(shí)施方案中，激動(dòng)劑可以以約2mg至約16mg/劑的量存在，或者如果需要的話，以約4mg至約12mg/劑的量存在。所述激動(dòng)劑可包括丁丙諾啡或其可藥用鹽。還發(fā)現(xiàn)通過(guò)控制膜組合物的平均曲線下面積(AUC)值，可提供更有效的劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述膜組合物可包括約6.8hr.ng/ml或更大的平均AUC值。或者，所述膜組合物可包括約6.8hr.ng/ml至約66hr.ng/ml的平均AUCinf值。如上文中所解釋的那樣，膜組合物可包含任選的拮抗劑。當(dāng)膜組合物包含激動(dòng)劑與拮抗劑的組合時(shí)，所述膜組合物可以配置用于為所述拮抗劑提供特定的Cmax和/或AUC。例如，當(dāng)將丁丙諾啡激動(dòng)劑與納洛酮拮抗劑摻入膜組合物中時(shí)，納洛酮可以配置成提供小于約400pg/ml、小于約318pg/ml、小于約235pg/ml、小于約92pg/ml或小于約64pg/ml的Cmax0在此類膜中，納洛酮可提供低于約1030hr.ng/ml的AUC值。在包含與拮抗劑組合的激動(dòng)劑的制劑中，可以制備膜組合物，以提供所需的激動(dòng)劑和拮抗劑每個(gè)的Cmax和/或AUC值。例如，具有16mg激動(dòng)劑和^ig拮抗劑的藥劑可提供具有低于約6.4ng/ml的Cmax的所述激動(dòng)劑體內(nèi)血漿特征譜和具有低于約400pg/ml的Cmax的所述拮抗劑體內(nèi)血漿特征譜。這樣的制劑還可提供大于約6.8hr.ng/ml的所述激動(dòng)劑AUC值。如果需要的話，所述制劑可提供低于約1030hr.pg/ml的所述拮抗劑AUCinf值。在下文中討論的實(shí)施例中更詳細(xì)地闡述生物學(xué)等同水平。這樣的組合物可包含任何所需量的激動(dòng)劑和拮抗劑，并且在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物包含約2mg至約16mg的激動(dòng)劑/劑以及約0.5mg至約^ig的拮抗劑/劑。最理想地，激動(dòng)劑和拮抗劑以約41的激動(dòng)劑與拮抗劑重量比的量存在。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，可提供包含多于一個(gè)區(qū)域的自支持膜劑組合物(稱為“雙膜產(chǎn)品”或“雙區(qū)域產(chǎn)品”)。多個(gè)區(qū)域可設(shè)置在彼此頂部、彼此的側(cè)面或者設(shè)置在彼此的內(nèi)部。例如，所述劑量組合物可包含兩個(gè)分開的區(qū)域，以下述構(gòu)造設(shè)置，其中第一區(qū)域在第二區(qū)域的上方，或反之亦然。如果需要的話，兩個(gè)區(qū)域可以是彼此分層的，以提供單個(gè)劑型。在這樣的一些實(shí)施方案中，可干燥第一區(qū)域，然后將任何其他區(qū)域與其層壓在一起。類似地，可以干燥第二區(qū)域，然后將所述第一區(qū)域與其層壓在一起?；蛘?，第一或第二區(qū)域可以至少部分地干燥，然后將任何其他區(qū)域與其層壓在一起。在一些此類多區(qū)域?qū)嵤┓桨钢?，提供了包含第一聚合物基質(zhì)和治療有效量激動(dòng)劑的第一區(qū)域。所述激動(dòng)劑可以是部分激動(dòng)劑，并且所述激動(dòng)劑可以是阿片樣激動(dòng)劑。一種這樣的阿片樣激動(dòng)劑包括丁丙諾啡，但可以使用任何所需的激動(dòng)劑以治療預(yù)期的具體癥狀。第一區(qū)域理想地包含第一緩沖系統(tǒng)，其量足以提供激動(dòng)劑的局部pH，以優(yōu)化所述激動(dòng)劑的釋放和/或吸收。所述第一區(qū)域可以與第二區(qū)域連通。所述第二區(qū)域可以包含第二聚合物基質(zhì)和治療有效量的拮抗劑。一種這樣的拮抗劑包括納洛酮，但可按需要使用任何所需的拮抗劑。所述第二區(qū)域還可包含第二緩沖系統(tǒng)，其量足以提供拮抗劑的局部PH，以抑制所述拮抗劑的吸收。在一些實(shí)施方案中，可理想地具有這樣的一個(gè)區(qū)域，當(dāng)放被置于使用者的口中時(shí)，所述區(qū)域以比第二區(qū)域更快的速率溶解。例如，可以希望具有以比包含激動(dòng)劑的區(qū)域更快速率溶解的包含拮抗劑的區(qū)域，或反之亦然。在這樣的多區(qū)域膜劑中，所述第一和第二區(qū)域可以合作以提供所需的激動(dòng)劑和拮抗劑的吸收特征譜。例如，所述第一緩沖系統(tǒng)可以以足以提供增加激動(dòng)劑之吸收的量存在，而所述第二緩沖系統(tǒng)以足以提供降低拮抗劑之吸收的量存在。在一些實(shí)施方案中，所述第一緩沖系統(tǒng)可以以足以提供第一區(qū)域之局部PH的量存在，以提供激動(dòng)劑的優(yōu)化吸收，即從約3至4或者從4至約9的局部pH，且更具體地說(shuō)，從約6至約9的局部pH。在一些實(shí)施方案中，所述第二緩沖系統(tǒng)可以以足以提供第二區(qū)域的局部PH的量存在，所述局部pH為從約2至約4，且更具體地說(shuō)，從約2至約3。對(duì)于在第一區(qū)域中包含丁丙諾啡和在第二區(qū)域中包含納洛酮的多區(qū)域膜制劑中，丁丙諾啡區(qū)域的局部PH理想地為從約3至約4或者從約5.5至約6.5，并且納洛酮的局部pH為約2.0至約3.0。根據(jù)摻入劑量中的具體激動(dòng)劑和拮抗劑，每個(gè)區(qū)域所需的局部pH水平可以更高或更低，以優(yōu)化激動(dòng)劑的吸收，而抑制拮抗劑的吸收。一般來(lái)說(shuō)，含有激動(dòng)劑之區(qū)域的局部PH理想地在約4至約9，且最理想地為約6至約9。含有拮抗劑之區(qū)域的局部pH最理想地為約2至約4。然而，另外，要理解的是，摻入所述劑量的具體拮抗劑可以在更高或更低pH下被更優(yōu)化地吸收。所述第一和第二緩沖系統(tǒng)可以是相同的，或者它們可以是不同的。此外，所述第一聚合物基質(zhì)和第二聚合物基質(zhì)可以是相同的，或者其可以是不同的?？梢蕴峁┤魏嗡杷降募?dòng)劑和拮抗劑，并且理想地，藥劑組合物包含每劑量單位約2mg至約16mg激動(dòng)劑和約0.5mg至約^ig拮抗劑。更理想地，所述藥劑組合物包含每劑量單位約^ig至約12mg的激動(dòng)劑和約Img至約3mg的拮抗劑。所述第一和第二區(qū)域可以以任何所需的方式一起形成。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二區(qū)域可以被包被、噴涂或置于所述第一區(qū)域的至少一個(gè)表面上?；蛘撸龅谝粎^(qū)域和第二區(qū)域可以被共擠出。在一些實(shí)施方案中，所述第一和第二區(qū)域可以通過(guò)合適的組合物彼此層壓。此外，可以首先形成第一區(qū)域，并隨后將其浸入濕組合物的溶液中，隨后使其干燥并形成第二區(qū)域。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)理解，所述第一區(qū)域可包含拮抗劑，而所述第二區(qū)域可包含激動(dòng)劑。此外，兩個(gè)區(qū)域可包含所需量的激動(dòng)劑和拮抗劑，以提供所需的釋放和吸收。以重量計(jì)，第一區(qū)域可包含比第二區(qū)域更多的成分，或者反之亦然。例如，所述第一區(qū)域可具有超過(guò)所述第二區(qū)域之總重量的總重量，或者反之亦然?；蛘?，以重量計(jì)，第一和第二區(qū)域可包含相同量的成分。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供具有多于一個(gè)區(qū)域的自支持的膜劑組合物，其中每個(gè)區(qū)域包含聚合物基質(zhì)和水溶性和/或水不溶性活性物。所述劑量組合物優(yōu)選地包含治療有效量的水溶性活性物和治療有效量的水不溶性活性物。根據(jù)所需的活性物的所需的吸收水平，每個(gè)區(qū)域優(yōu)選地包含緩沖劑，其量足以控制水溶性和水不溶性活性物在每個(gè)區(qū)域中的吸收特征譜。在一個(gè)所需的實(shí)施方案中，第一緩沖劑存在于第一區(qū)域中，其量足以獲得一個(gè)區(qū)域約2至約4的局部pH，而第二緩沖劑存在于第二區(qū)域中，其量足以獲得第二區(qū)域約4至約9的局部pH。本發(fā)明提供在患者中治療多種問(wèn)題的方法，例如患者所經(jīng)歷的身體疼痛。理想地，通過(guò)向患者提供藥劑來(lái)治療所述患者，所述藥劑提供治療活性物的有效釋放，但同時(shí)提供合適的黏附，以使所述藥劑無(wú)法輕易被移除。本文中提供的劑型尤其可用于防止藥物的轉(zhuǎn)用。在一種治療方法中，向患者提供口溶膜組合物。根據(jù)試圖治療的具體癥狀，所述膜組合物可包含一種或更多種特定的活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述膜組合物包含聚合物載體基質(zhì)和治療有效量的激動(dòng)劑。理想地，所述激動(dòng)劑是部分激動(dòng)劑。對(duì)于一些類型的疼痛，所述激動(dòng)劑可以是阿片樣激動(dòng)劑，例如丁丙諾啡或其可藥用鹽。所述膜組合物優(yōu)選地包含緩沖劑，其量足以控制所述膜組合物的局部pH?？墒褂萌魏尉彌_劑或緩沖系統(tǒng)，包括上文中列出的那些。理想地，根據(jù)所述組合物中所包含的具體激動(dòng)劑，將包含激動(dòng)劑的膜組合物的局部PH緩沖至約4至約9。在一些實(shí)施方案中，例如當(dāng)所述激動(dòng)劑是丁丙諾啡時(shí)，理想的局部PH為約5至約6.5，并且最理想地，局部PH為約5.5至約6.5。在該水平，激動(dòng)劑的吸收可能是優(yōu)化的。為了治療疼痛，向患者施用膜組合物，最理想地向患者的口腔中施用，例如通過(guò)口吸收施用。如果需要的話，組合物可包含治療有效量的拮抗劑。如上文中所解釋的，激動(dòng)劑與拮抗劑的組合可有助于使激動(dòng)劑濫用的可能性最小化。所述拮抗劑可以是任何所需的拮抗齊IJ，并且在一個(gè)實(shí)施方案中，包括納洛酮或其可藥用鹽。優(yōu)選地，通過(guò)患者的口腔向患者有效地施用膜組合物，但可以以任何所需的方式施用。隨后，使口溶膜組合物在患者的口腔中溶解足夠的時(shí)間，以在其中釋放活性物。在一些實(shí)施方案中，膜組合物可在口腔中保持至少30秒，并且在一些實(shí)施方案中，可在口腔中保持至少1分鐘。在將組合物置于患者的口腔中之后，所述膜優(yōu)選地變得充分地黏附，以使其難以被移除。向患者施用膜組合物之后，活性物從所述組合物中充分釋放，并在患者中起效。在有雙重區(qū)域膜組合物的一些實(shí)施方案中，所述藥劑的施用可具有不同溶解速率的區(qū)域。例如，所述膜組合物的第一區(qū)域可包含激動(dòng)劑和中速溶解的聚合物。理想地，所述第一區(qū)域在口腔中保持至少1分鐘，至多約30分鐘?？砂卓箘┑牡诙^(qū)域理想地含有快速溶解聚合物。因此，所述第二區(qū)域在不到1分鐘之內(nèi)溶解，因而將拮抗劑釋放進(jìn)入身體，所述拮抗劑在身體中被攝取并離子化。通過(guò)該方式，拮抗劑被吞咽，因而避免口吸收。然而，施用之前，拮抗劑仍然存在于膜組合物中，以限制使用者試圖從所述組合物中提取激動(dòng)劑而濫用藥物的可能性?？梢酝ㄟ^(guò)任何所需的方法形成本發(fā)明的膜組合物。美國(guó)專利No.7，425，292和7，357，891中闡述了合適的方法，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)首先制備濕組合物(wetcomposition)來(lái)形成所述膜劑組合物，所述濕組合物包含聚合物載體基質(zhì)、治療有效量的激動(dòng)劑和足以將所述組合物的局部PH控制至所需水平的緩沖劑。所述濕組合物被澆鑄成膜，隨后充分干燥以形成自支持的膜組合物。所述濕組合物可被澆鑄成單個(gè)藥劑，或其可被澆鑄成片層，其中所述片層被隨后切割成單個(gè)藥劑。所述激動(dòng)劑可以是部分激動(dòng)劑。如果需要的話，所述濕組合物可以包含治療有效量的拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，尤其是在單區(qū)域藥劑中，膜的局部PH可以是約2至約4，且更具體地在約3至約4之間。優(yōu)選地選擇激動(dòng)劑和任選的拮抗劑以治療特定問(wèn)題，例如治療患者所遭受的身體疼痛。例如，所述激動(dòng)劑可包括丁丙諾啡或其可藥用鹽，而拮抗劑可包括納洛酮或其可藥用鹽。所述膜組合物包含至少一種緩沖劑或緩沖系統(tǒng)，以將激動(dòng)劑和拮抗劑的局部PH控制在所需的水平。通過(guò)該方式，可以優(yōu)化激動(dòng)劑的吸收，并且可抑制拮抗劑的吸收。在一個(gè)所需的實(shí)施方案中，本發(fā)明的膜提供與Suboxone片劑生物學(xué)等同的激動(dòng)劑吸收。如果所需的優(yōu)化激動(dòng)劑吸收是提供與Suboxone片劑生物學(xué)等同的吸收，則膜組合物的局部PH應(yīng)當(dāng)提供約3至約4之間或者約5.5至約6.5之間的激動(dòng)劑的局部pH以及約2至約4之間的拮抗劑的局部pH。在僅包含一個(gè)具有激動(dòng)劑和拮抗劑之區(qū)域的膜組合物中，局部pH理想地為約3至約4，以提供與Suboxone片劑生物學(xué)等同的吸收。實(shí)施例實(shí)施例1-多種強(qiáng)度的丁丙諾啡/納洛酮膜組合物制備包含丁丙諾啡與納洛酮之組合的膜條(filmstrip)。制備四種不同強(qiáng)度的膜組合物，其包含16/4、12/3、8/2和2/0.5的丁丙諾啡與納洛酮的比例。在下文表1中總結(jié)了這樣組合物。表1-膜劑的多種組合物A^丁丙諾啡/納洛酮膜單位配方(mg/膜條)丁丙諾啡/納洛酮的比例~[^3~p22/0.5活性成分^丁丙諾啡HCl17^8236^8^4^Υ6納洛酮HCl二水合物4^83M2A40^1-----非活性成分聚環(huán)氧乙烷，NF27.0920.32155(MW200,000)聚環(huán)氧乙烷，NF12^049^3“6^21^06^(MW100,000)聚環(huán)氧乙烷，NF82Χ622ΑΖ0權(quán)利要求1.自支持的膜劑組合物，其包含a.聚合物載體基質(zhì)；b.治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；和c.足以使所述激動(dòng)劑的吸收最大化的緩沖劑。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述激動(dòng)劑是部分激動(dòng)劑。3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述激動(dòng)劑是阿片樣(opioid)激動(dòng)劑。4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物具有約4至約9的局部pH。5.權(quán)利要求1的組合物，其還包含治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽。6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述組合物包含第一和第二區(qū)域，所述第一區(qū)域包含所述激動(dòng)劑并且所述第二區(qū)域包含所述拮抗劑。7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述第一區(qū)域具有約4至約9的局部pH。8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述局部pH是約5.5。9.權(quán)利要求6的組合物，其中所述第二區(qū)域具有約2至約4的局部pH。10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述局部pH是約2。11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚合物載體基質(zhì)包含至少一種聚合物，所述聚合物的量為以所述組合物重量計(jì)的至少25%。12.權(quán)利要求1的組合物，其中所述緩沖劑以下述量存在，即緩沖劑與激動(dòng)劑的比為約21至約15。13.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含至少一種自支持的成膜聚合物。14.權(quán)利要求1的膜劑組合物，其中所述激動(dòng)劑以約2mg至約16mg/劑的量存在。15.權(quán)利要求1的膜劑組合物，其中所述緩沖劑包括檸檬酸鈉、檸檬酸及其組合。16.權(quán)利要求1的膜劑組合物，其中所述緩沖劑包括醋酸、醋酸鈉及其組合。17.自支持的膜劑組合物，其包含a.聚合物載體基質(zhì)；b.治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；c.治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽；和d.緩沖系統(tǒng)；其中所述緩沖系統(tǒng)包含在所述組合物處于使用者口腔期間足以抑制所述拮抗劑之吸收的緩沖能力。18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述激動(dòng)劑是部分激動(dòng)劑。19.權(quán)利要求17的組合物，其中所述激動(dòng)劑是阿片樣激動(dòng)劑。20.權(quán)利要求17的組合物，其中所述組合物包含第一和第二區(qū)域，所述第一區(qū)域包含所述激動(dòng)劑以及所述第二區(qū)域包含所述拮抗劑。21.權(quán)利要求17的組合物，其中所述激動(dòng)劑具有約4至約9的局部pH。22.權(quán)利要求17的組合物，其中所述拮抗劑具有約2至約4的局部pH。23.一種治療方法，其包括以下步驟a.提供膜劑組合物，所述膜劑組合物包含i.聚合物載體基質(zhì)；.治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；和iii.緩沖劑，其量足以使所述激動(dòng)劑的吸收最大化；和b.向患者施用所述膜劑組合物。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述激動(dòng)劑是部分激動(dòng)劑。25.權(quán)利要求23的方法，其中所述激動(dòng)劑是阿片樣激動(dòng)劑。26.權(quán)利要求23的方法，其中所述激動(dòng)劑具有約4至約9的局部pH。27.權(quán)利要求23的方法，其中所述組合物還包含治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述拮抗劑具有約2至約4的局部pH。29.權(quán)利要求23的方法，其中通過(guò)所述患者的黏膜向所述使用者施用所述膜劑組合物。30.權(quán)利要求四的方法，其中所述膜劑組合物在所述患者的黏膜中保持至少1分鐘的時(shí)間。31.一種治療方法，其包括以下步驟a.提供膜劑組合物，所述膜劑組合物包含i.聚合物載體基質(zhì)；.治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；iii.治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽；iv.第一緩沖劑，其量足以獲得約4至約9的所述激動(dòng)劑的局部pH；v.第二緩沖劑，其量足以獲得約2至約4的所述拮抗劑的局部pH；和b.向使用者施用所述膜劑組合物。32.權(quán)利要求31的方法，其中所述組合物包含第一和第二區(qū)域，其中所述第一區(qū)域包含所述激動(dòng)劑以及所述第二區(qū)域包含所述拮抗劑。33.權(quán)利要求31的方法，其中所述激動(dòng)劑是部分激動(dòng)劑。34.權(quán)利要求31的方法，其中所述激動(dòng)劑是阿片樣激動(dòng)劑。35.自支持的膜劑組合物，其包含a.第一區(qū)域，其包含i.第一聚合物基質(zhì)；.治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；和iii.第一緩沖系統(tǒng)，其量足以優(yōu)化所述激動(dòng)劑的吸收；b.第二區(qū)域，其包含i.第二聚合物基質(zhì)；.治療有效量的拮抗劑；和iii.第二緩沖系統(tǒng)，其量足以抑制所述拮抗劑的吸收。36.權(quán)利要求35的組合物，其中所述激動(dòng)劑是部分激動(dòng)劑。37.權(quán)利要求35的組合物，其中所述激動(dòng)劑是阿片樣激動(dòng)劑。38.權(quán)利要求35的組合物，其中所述第一緩沖系統(tǒng)以下述量存在，即足以提供約4至約9的所述第一區(qū)域的局部pH。39.權(quán)利要求35的組合物，其中所述第一緩沖系統(tǒng)以下述量存在，即足以提供約5.5的所述第一區(qū)域的局部pH。40.權(quán)利要求35的組合物，其中所述第二緩沖系統(tǒng)以下述量存在，即足以提供約2至約4的所述第二區(qū)域的局部pH。41.權(quán)利要求35的組合物，其中所述第二區(qū)域包被在所述第一區(qū)域的至少一個(gè)表面上。42.權(quán)利要求35的組合物，其中所述第二區(qū)域被層壓至所述第一區(qū)域的至少一個(gè)表面。43.口溶膜制劑，其包含第一區(qū)域和第二區(qū)域，所述第一區(qū)域包含治療有效量的激動(dòng)齊U，所述第二區(qū)域包含治療有效量的拮抗劑，其中所述制劑提供具有約0.624至5.638ng/mlCmax的所述激動(dòng)劑體內(nèi)血漿特征譜以及具有約46.04至323.75pg/mlCmax的所述拮抗劑體內(nèi)血漿特征譜。44.權(quán)利要求43的制劑，其中所述激動(dòng)劑是部分激動(dòng)劑。45.權(quán)利要求43的制劑，其中所述激動(dòng)劑是阿片樣激動(dòng)劑。46.權(quán)利要求43的制劑，其中所述制劑提供約5.431至56.238hrng/ml的所述激動(dòng)劑平均AUC。47.權(quán)利要求43的制劑，其中所述制劑提供約102.88至812.OOhrpg/ml的所述拮抗劑平均AUC。48.權(quán)利要求43的制劑，其中所述制劑包含約2至約16mg的所述激動(dòng)劑。49.權(quán)利要求43的制劑，其中所述制劑包含約0.5至約^ig的所述拮抗劑。50.自支持的膜劑組合物，其包含a.聚合物載體基質(zhì)；b.治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；c.治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽；和d.足以獲得約2至約4的所述拮抗劑的局部pH的緩沖系統(tǒng)。51.自支持的膜劑組合物，其包含a.聚合物載體基質(zhì)；b.治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；c.治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽；和d.緩沖系統(tǒng)，其足以在所述膜劑組合物被置于使用者口中時(shí)抑制所述拮抗劑的吸收并且優(yōu)化所述激動(dòng)劑的吸收。52.自支持的膜劑組合物，其包含a.第一區(qū)域，其包含i.第一聚合物基質(zhì)；.治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；和iii.第一緩沖系統(tǒng)，其量足以在所述膜劑組合物被置于使用者口中時(shí)優(yōu)化所述激動(dòng)劑的吸收；和b.第二區(qū)域，其包含i.第二聚合物基質(zhì)；.治療有效量的拮抗劑；和iii.第二緩沖系統(tǒng)，其量足以在所述膜劑組合物被置于使用者口中時(shí)抑制所述拮抗劑的吸收。53.權(quán)利要求52的組合物，其中所述第一和第二緩沖系統(tǒng)是相同的。54.形成膜劑組合物的方法，其包括以下步驟a.澆鑄成膜組合物，所述成膜組合物包含i.聚合物載體基質(zhì)；.治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；iii.治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽；和iv.緩沖劑，其量足以在所述膜劑組合物被置于使用者口中時(shí)優(yōu)化所述激動(dòng)劑的吸收并且抑制所述拮抗劑的吸收；和b.干燥所述成膜組合物以形成自支持的膜劑組合物。55.一種治療方法，其包括以下步驟a.提供膜劑組合物，其包含i.聚合物載體基質(zhì)；.治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；iii.治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽；和iv.緩沖系統(tǒng)，其量足以提供具有約0.6至5.638ng/mlCmax的所述激動(dòng)劑體內(nèi)血漿特征譜和具有約41.04至323.75pg/mlCmax的所述拮抗劑體內(nèi)血漿特征譜；和b.向使用者施用所述膜劑組合物。56.一種自支持的膜劑組合物，其包含a.第一區(qū)域，其包含i.第一聚合物基質(zhì)；.治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；和iii.第一緩沖系統(tǒng)，其量足以優(yōu)化所述激動(dòng)劑的吸收；b.第二區(qū)域，其包含i.第二聚合物基質(zhì)；.治療有效量的拮抗劑；和iii.第二緩沖系統(tǒng)，其量足以抑制所述拮抗劑的吸收其中，當(dāng)被置于使用者口腔中時(shí)，所述第二區(qū)域以比所述第一區(qū)域更快的速率溶解。57.權(quán)利要求56的組合物，其中所述第一聚合物基質(zhì)包含中速溶解的聚合物。58.權(quán)利要求56的組合物，其中所述第二聚合物基質(zhì)包含快速溶解的聚合物。59.權(quán)利要求56的組合物，其中所述第一緩沖系統(tǒng)足以提供約4至約9的所述激動(dòng)劑的局部PH。60.權(quán)利要求56的組合物，其中所述第二緩沖系統(tǒng)足以提供約2至約4的所述拮抗劑的局部PH。61.一種形成膜劑組合物的方法，其包括以下步驟a.澆鑄第一成膜組合物，所述第一成膜組合物包含i.聚合物載體基質(zhì)；.治療有效量的激動(dòng)劑或其可藥用鹽；和iii.緩沖劑，其量足以在所述膜劑組合物被置于使用者口中時(shí)優(yōu)化所述激動(dòng)劑的吸收；b.澆鑄第二成膜組合物，所述第二成膜組合物包含i.聚合物載體基質(zhì)；ii.治療有效量的拮抗劑或其可藥用鹽；和iii.緩沖劑，其量足以在所述膜劑組合物被置于使用者口中時(shí)抑制所述拮抗劑的吸收；和c.將所述第一成膜組合物與所述第二成膜組合物層壓在一起以形成自支持的膜劑組合物。62.權(quán)利要求61的方法，其中在所述將所述第一成膜組合物與所述第二成膜組合物層壓在一起的步驟之前干燥所述第一成膜組合物。63.權(quán)利要求61的方法，其中在所述將所述第一成膜組合物與所述第二成膜組合物層壓在一起的步驟之前干燥所述第二成膜組合物。64.權(quán)利要求61的方法，其中在所述將所述第一成膜組合物與所述第二成膜組合物層壓在一起的步驟之前至少部分干燥所述第一成膜組合物。65.權(quán)利要求61的方法，其中在所述將所述第一成膜組合物與所述第二成膜組合物層壓在一起的步驟之前至少部分干燥所述第二成膜組合物。全文摘要本發(fā)明涉及用于在患者中治療多種癥狀(包括治療患者所遭受的疼痛)的產(chǎn)品和方法。本發(fā)明更具體地涉及自支持的劑型，所述劑型提供活性劑，同時(shí)提供劑型足夠的口黏附。此外，本發(fā)明提供了用于降低轉(zhuǎn)用濫用活性劑之可能性的劑型。文檔編號(hào)A61K31/485GK102481250SQ201080039854公開日2012年5月30日申請(qǐng)日期2010年8月5日優(yōu)先權(quán)日2009年8月7日發(fā)明者B·阿莉·博蓋,加里·L·邁爾斯,塞繆爾·D·希爾伯特,普拉迪普·桑格維,比爾·J·布恩,馬杜蘇登·哈里哈蘭申請(qǐng)人:莫諾索爾克斯有限公司