專利名稱：檸檬酸鐵劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域大體上關(guān)于檸檬酸鐵的醫(yī)藥組成物、其用于治療醫(yī)學病狀的方法及其制造方法。
背景技術(shù)：
US 5，753，706揭示可用以控制患者磷酸鹽代謝且防止代謝性酸中毒的檸檬酸鐵化合物。US 5，753，706的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。檸檬酸鐵化合物可用于罹患腎衰竭伴高磷酸鹽血癥的患者，或易呈現(xiàn)高磷酸鹽血癥病狀的患者。檸檬酸鐵亦用作食物補充劑及添加劑。檸檬酸鐵的特征為淺棕色至米色粉末，無臭且輕微鐵味。根據(jù)默克索引 (Merck Index)，檸檬酸鐵可緩慢但完全溶于冷水中且易溶于熱水中，但溶解性因年久而減弱。US 6，903，235揭示市售檸檬酸鐵呈不確定組成的鐵與檸檬酸的組合形式。US 6，903，235的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中?！?35專利解釋不確定組成可能歸因于其制備中遇到的困難，但熟習此項技術(shù)者了解且必定認同市售檸檬酸鐵含有不同摩爾比的鐵及檸檬酸且亦含有不同量的水合物。WO 2004/074444揭示制造具有增強的溶解速率的諸如檸檬酸鐵的三價鐵有機化合物的方法。WO 2007/02M35為WO 2004/074444的部分接續(xù)申請案且揭示在寬pH值范圍內(nèi)可溶且具有大表面積的三價鐵有機化合物的制造方法。WO 2007089577是關(guān)于使用諸如檸檬酸鐵化合物的三價鐵有機化合物治療軟組織鈣化的方法。WO 2007089571是關(guān)于使用諸如檸檬酸鐵化合物的三價鐵有機化合物治療慢性腎病的方法。

發(fā)明內(nèi)容
在一態(tài)樣中，本發(fā)明關(guān)于一種包括檸檬酸鐵的錠劑。在一些具體實例中，錠劑可包括至少65重量百分比的檸檬酸鐵。在另一態(tài)樣中，本發(fā)明關(guān)于一種包含顆粒的錠劑。該等顆粒包括檸檬酸鐵及黏合齊U，且顆粒的平均表面積質(zhì)量比等于或大于ι平方米/公克(m2/g)。在多個具體實例中，該等顆粒的平均表面積質(zhì)量比等于或大于5m2/g或10m2/g。在另一態(tài)樣中，錠劑可包括至少70重量百分比的檸檬酸鐵、至少80重量百分比的檸檬酸鐵或至少90重量百分比的檸檬酸鐵。在另一態(tài)樣中，黏合劑可為羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、海藻酸、瓜爾膠(guar gum)、阿拉伯膠(acacia gum)、三仙膠(xanthan gum)、卡波莫(carbolpol)、纖維素膠(羧甲基纖維素)、乙基纖維素、麥芽糊精、PVP/VA、聚維酮(povidone)、微晶纖維素、淀粉(部分或完全預膠凝化淀粉)及甲基纖維素中的一或多者。在另一態(tài)樣中，錠劑可包括各種其他組分，包括例如一或多種崩解劑及/或一或多種潤滑劑。崩解劑可為微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉及淀粉中的一或多者。潤滑劑可為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰反丁烯二酸鈉、聚乙二醇 (分子量大于3350)、月桂基硫酸鈉、滑石、礦物油、白胺酸及泊洛沙姆(poloxamer)中的一或多者。在一些具體實例中，錠劑可包括約65%至92%的檸檬酸鐵，約4. 5%至30%的黏合劑及0.5%至3%的潤滑劑。黏合劑可具有崩解劑特性。黏合劑可為預膠凝化淀粉。在另一態(tài)樣中，錠劑可有約65 %至92 %的檸檬酸鐵，約4. 5 %至30 %的黏合劑，約 1. 5%至15%的崩解劑及0. 5%至3%的潤滑劑。錠劑中的各種其他組分可包括微晶纖維素、預膠凝化淀粉及硬脂酰反丁烯二酸鈉。在一具體實例中，檸檬酸鐵可占約85重量百分比，微晶纖維素占約4重量百分比，預膠凝化淀粉占約9重量百分比且硬脂酰反丁烯二酸鈉占約2重量百分比。在另一態(tài)樣中，在根據(jù)測試方法USP<711>的溶解測試中，錠劑可具有約10%至 60%的檸檬酸鐵(約15分鐘內(nèi)溶解)，約30%至90%的檸檬酸鐵(約30分鐘內(nèi)溶解)及至少約60%的檸檬酸鐵(約60分鐘內(nèi)溶解)。在根據(jù)測試方法USP<711>的溶解測試中， 錠劑在30分鐘內(nèi)可至少90%溶解。在根據(jù)測試方法USP<711>的溶解測試中，錠劑在60分鐘內(nèi)可顯示至少90%溶解。在根據(jù)測試方法USP<701>的崩解測試中，錠劑可顯示小于30分鐘的崩解時間。在根據(jù)測試方法USP<701>的崩解測試中，錠劑可顯示大于30分鐘的崩解時間。錠劑可包括約IOOOmg檸檬酸鐵、約667mg檸檬酸鐵、約500mg檸檬酸鐵、約250mg 檸檬酸鐵或約125mg檸檬酸鐵。在多個態(tài)樣中，錠劑中水的LOD (干燥失重)％小于20% (水w/w)。在其他態(tài)樣中，錠劑水的L0D%小于15% (水w/w)。在其他態(tài)樣中，錠劑水的L0D%小于10% (水w/
W) O在多個態(tài)樣中，如測試方法USP<711>所量測，錠劑中至少80%的檸檬酸鐵在小于或等于60分鐘的時間內(nèi)溶解。在另一態(tài)樣中，錠劑包括崩解劑。在某些具體實例中，崩解劑可選自微晶纖維素、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉及淀粉中的一或多者。在另一態(tài)樣中，錠劑包括潤滑劑。在某些具體實例中，潤滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酰反丁烯二酸鈉中的一或多者。在另一態(tài)樣中，本發(fā)明系關(guān)于一種制備檸檬酸鐵錠劑的方法。該方法包括在水的 LOD%不超過25%的條件下使檸檬酸鐵與一或多種黏合劑混合形成檸檬酸鐵顆粒?？山栌纱隧椉夹g(shù)中已知的任何方法執(zhí)行造粒(例如流化床造?；蚋呒羟性炝?。接著將檸檬酸鐵顆粒制錠。在另一態(tài)樣中，在制錠的后加熱錠劑至高于50°C。該等錠劑可用于預防或治療多種疾病或疾病病況，包括(但不限于)高磷酸鹽血癥。該方法的具體實例可包括上文或本文所述的一或多種特征。多個具體實例詳述于隨附圖式及以下說明中。多個具體實例的特征及優(yōu)點自說明書、圖式及申請專利范圍顯而易見。


圖1為顯示調(diào)配物1至調(diào)配物5的硬度與壓縮力的關(guān)系的圖。圖2為顯示調(diào)配物1至調(diào)配物5的脆度與壓縮力的關(guān)系的圖。圖3為顯示調(diào)配物1至調(diào)配物5的崩解時間與壓縮力的關(guān)系的圖。圖4為顯示調(diào)配物1及調(diào)配物3至調(diào)配物5的溶解時間的圖。圖5為顯示調(diào)配物6至調(diào)配物8及調(diào)配物11的硬度與壓縮力的關(guān)系的圖。圖6為顯示調(diào)配物6至調(diào)配物8及調(diào)配物11的脆度與壓縮力的關(guān)系的圖。圖7為顯示調(diào)配物6至調(diào)配物8及調(diào)配物11的崩解時間與壓縮力的關(guān)系的圖。圖8為顯示調(diào)配物6至調(diào)配物8及調(diào)配物11的溶解時間的圖。圖9顯示干燥前及干燥后的不同錠劑的溶解時間。
具體實施例方式熟習此項技術(shù)者將了解本文所述的圖式僅為說明的目的。該等圖式不意欲限制本發(fā)明的范疇。本文中揭示含有檸檬酸鐵的錠劑。在多個具體實例中，錠劑包括滿足某些溶解、制錠及崩解標準的檸檬酸鐵調(diào)配物。在多個態(tài)樣中，錠劑調(diào)配物可包括檸檬酸鐵作為活性成分，及黏合劑。調(diào)配物亦可包括潤滑劑及/或崩解劑(在一些具體實例中，其可與黏合劑相同)。錠劑在一態(tài)樣中，調(diào)配物為包括檸檬酸鐵及黏合劑的錠劑。如本文所用的「錠劑」為利用壓縮力(諸如用制錠機)制造的物質(zhì)。在其他具體實例中，調(diào)配物或錠劑可包括檸檬酸鐵、黏合劑、潤滑劑及崩解劑。錠劑或調(diào)配物可用于預防或治療高磷酸鹽血癥，此系借由投予有效量或此項技術(shù)中已知量的錠劑或調(diào)配物。調(diào)配物的特征為調(diào)配物中存在的檸檬酸鐵的載藥量高，其值大于調(diào)配物的約65 重量％、大于調(diào)配物的約70重量％及高達調(diào)配物的約92%。檸檬酸鐵調(diào)配物中亦可使用諸如約80重量％檸檬酸鐵、約85重量％檸檬酸鐵及約90重量％檸檬酸鐵的中間值。依此等高載藥重量百分比制造的錠劑的特征系依據(jù)諸如黏合劑、黏合劑量、崩解劑、崩解劑量、所用調(diào)配方法(例如造粒、直接壓縮)、制錠參數(shù)等變數(shù)加以控制。因此，若錠劑已制造且具有少量疊層或頂裂，則可借由改變一或多種以上變數(shù)來校正疊層或頂裂。在多個具體實例中，錠劑調(diào)配物含有一或多種選自一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑及一或多種崩解劑的組分。黏合劑可為此項技術(shù)中已知的任何黏合劑。黏合劑的實例可包括(但不限于)羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、海藻酸、瓜爾膠、阿拉伯膠、三仙膠、卡波莫、纖維素膠(羥甲基纖維素)、乙基纖維素、麥芽糊精、PVP/VA、聚維酮、微晶纖維素、淀粉(部分或完全預膠凝化淀粉)及甲基纖維素中的一或多者。麥芽糊精、PVP/VA及甲基纖維素用于檸檬酸鐵調(diào)配物中時充當立即釋放黏合劑。亦應(yīng)了解黏合劑的組合可用以控制且改變黏合劑的作用。舉例而言，黏合劑系統(tǒng)可在有或無微晶纖維素下由羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)組成。羥丙基纖維素及聚維酮中的一或兩者可用預膠凝化淀粉置換。在多個態(tài)樣中，錠劑可包括潤滑劑。作為用于檸檬酸鐵調(diào)配物的潤滑劑的實例，可使用硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰反丁烯二酸鈉及組合。其他適合潤滑劑包括聚乙二醇(分子量高于3350)、月桂基硫酸鈉、滑石、礦物油、白胺酸及泊洛沙姆中的一或多者。在多個態(tài)樣中，錠劑可包括崩解劑。崩解劑可包括于調(diào)配物中。崩解劑與黏合劑可相同或不同。舉例而言(但不限于)，微晶纖維素具有黏合劑與崩解劑特性，且在調(diào)配物中微晶纖維素可用作唯一黏合劑/崩解劑。其他適合崩解劑的實例包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉及淀粉。調(diào)配物中存在的黏合劑的量可在約4.5重量％至約30重量％的范圍內(nèi)。調(diào)配物中存在的崩解劑的量可在約1.5重量％至約15重量％的范圍內(nèi)。在多個具體實例中，通常使用較低范圍(例如低至0. 25%)的一些非淀粉崩解劑，因此，調(diào)配物中存在的崩解劑在一些條件下可低至0. 25%。調(diào)配物中存在的潤滑劑的量可在約0. 5重量％至約3重量％的范圍內(nèi)。應(yīng)了解諸如微晶纖維素的一些組分可具有崩解劑與黏合劑特性。個別錠劑的重量可視待制造的最終劑量而定；例如125mg、250mg、500mg、667mg、 750mg及1，OOOmg檸檬酸鐵。在多個具體實例中，錠劑在有孔盤式涂布機中用Opadry懸浮液或相等物包覆包衣直至重量增加約2%至5%。如上所述，硬脂酸鈣及Opadry紫可分別經(jīng)不同潤滑劑或包衣系統(tǒng)置換或與其一起使用。每單位質(zhì)量的表面積高的錠劑在一種變化形式中，所揭示錠劑含有每單位質(zhì)量的平均表面積明顯高于先前檸檬酸鐵調(diào)配物的顆粒。已發(fā)現(xiàn)每單位體積的表面積增加可得到立即釋放溶解時間(如依據(jù) United States Pharmacopeia Compendium of Standards, USP 30NF 25,第 1 卷，第 276-284 頁 Q007)中所述的美國藥典(United States Pharmacopeia,USP)測試 <711> 所測定，投予的后60分鐘大于80%，該文獻以全文引用的方式并入本文中)。不希望受特定理論或作用方式限制，錠劑中顆粒的顆粒表面積增加會引起暴露于溶劑中的檸檬酸鐵的量增加。在減小的錠劑尺寸下，立即釋放溶解時間明顯減少。在其他變化形式中，本文所揭示的錠劑可經(jīng)設(shè)計具有等于或大于1平方米/公克的平均顆粒表面積質(zhì)量比。在其他變化形式中，錠劑可具有等于或大于2平方米/公克的平均顆粒表面積質(zhì)量比。在其他變化形式中，調(diào)配物的平均顆粒表面積質(zhì)量比等于或大于4 平方米/公克。在其他變化形式中，調(diào)配物的平均顆粒表面積質(zhì)量比等于或大于6平方米 /公克。在其他變化形式中，調(diào)配物的平均顆粒表面積質(zhì)量比等于或大于8平方米/公克。 在其他變化形式中，調(diào)配物的平均顆粒表面積質(zhì)量比等于或大于10平方米/公克。在其他變化形式中，調(diào)配物的平均顆粒表面積質(zhì)量比等于或大于15平方米/公克。在其他變化形式中，調(diào)配物的平均顆粒表面積質(zhì)量比等于或大于20平方米/公克。在其他變化形式中， 調(diào)配物的平均顆粒表面積質(zhì)量比等于或大于30平方米/公克。在其他變化形式中，調(diào)配物的平均顆粒表面積質(zhì)量比等于或大于40平方米/公克。在其他變化形式中，調(diào)配物的平均顆粒表面積質(zhì)量比等于或大于50平方米/公克。錠劑中每個顆粒的表面積增加會引起溶解速率明顯增加。在其他變化形式中，錠劑的水含量降低。在一具體實例中，以L0D%計的顆粒水含量小于20%。在另一具體實例中，以L0D%計的顆粒水含量小于19%。在另一具體實例中，以L0D%計的顆粒水含量小于18%。在另一具體實例中，以L0D%計的顆粒水含量小于 17%。在另一具體實例中，以LOD %計的顆粒水含量小于16%。在另一具體實例中，以LOD % 計的顆粒水含量小于15%。在另一具體實例中，以L0D%計的顆粒水含量小于14%。在另一具體實例中，以L0D%計的顆粒水含量小于13%。在另一具體實例中，以L0D%計的顆粒水含量小于12%。在另一具體實例中，以L0D%計的顆粒水含量小于11%。在另一具體實例中，以L0D%計的顆粒水含量小于10%。在另一具體實例中，以L0D%計的顆粒水含量小于 9%。在另一具體實例中，以L0D%計的顆粒水含量小于8%。在另一具體實例中，以L0D% 計的顆粒水含量小于7%。在另一具體實例中，以L0D%計的顆粒水含量小于6%。在另一具體實例中，以L0D%計的顆粒水含量小于5%。如熟習此項技術(shù)者將了解，在多個具體實例中，LOD為熱解重量水分測定方法在熱解重量方法中，物質(zhì)的水分包括在加熱期間揮發(fā)且因此導致物質(zhì)的質(zhì)量損失的物質(zhì)。除水外，亦可包括醇或分解產(chǎn)物。當使用熱解重量量測方法(使用紅外線、鹵素、微波或烘箱干燥)時，水與其他揮發(fā)性組分的間無區(qū)別。脆度脆度一般為量測錠劑的機械強度。在包覆、輸送、包裝及其他制程中，錠劑會減少一些重量。為量測重量損失，將樣品計數(shù)且稱重。在多個具體實例中，如 United States Pharmacopeia Compendium of Standards (2007)所述執(zhí)行脆度測試，該文獻以全文引用方式并入本文中。錠劑的制造方法在制錠方法中，可以三個步驟制備錠劑。首先形成檸檬酸鐵及黏合劑的顆粒。第二，將潤滑劑添加至調(diào)配物中，隨后制錠。第三，視情況執(zhí)行包覆步驟之后，干燥錠劑。造粒檸檬酸鐵(諸如醫(yī)藥級檸檬酸鐵，例如美國專利第6，903，235B2號中所述)可借由此項技術(shù)中已知的任何方法造粒。造粒的例示性方法包括流化床造粒、高剪切造粒及直接壓縮造粒。在具體實例中，調(diào)配物任一點處的水分達到高于25% LOD的含量均會大幅降低每公克顆粒的表面積。此可借由例如限制水引入量或借由鼓風且監(jiān)測調(diào)配物中的水含量來實現(xiàn)。為使檸檬酸鐵顆粒的表面積質(zhì)量比增加至大于1平方米/公克，或在其他具體實例中大于10平方米/公克，在整個顆粒形成過程中維持顆粒的水分含量低于25% L0D。 在某些變化形式中，在整個顆粒形成過程中維持顆粒的水分含量低于L0D,23% LOD、 22% LOD,21% LOD 或 20% LOD。不希望受特定機制或作用方式約束，假定在造粒期間保持水含量低于25% LOD會使顆粒維持高的表面積質(zhì)量比。在造粒過程中的任何時間添加較多量的水會形成具有較低平均表面積質(zhì)量比的較大顆粒。較低表面積質(zhì)量比會使溶解速率降至低于立即釋放調(diào)配物的速率。所量測的顆粒的較低平均表面積質(zhì)量比產(chǎn)生較慢溶解及釋放特征。
在多個具體實例中，已注意到在添加水分至高于25% LOD之后，檸檬酸鐵調(diào)配物的表面積重量比降低為不可逆的。因此，在多個具體實例中，在造粒期間保持水百分比低于 25%。摻合在多個具體實例中，一或多種潤滑劑可與顆粒摻合。在多個具體實例中，潤滑劑的非限制性清單包括硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鈣及硬脂酸鎂、硬脂酰反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂酸鋁、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、卡波蠟 (Carbowax)及月桂基硫酸鎂。諸如淀粉1500的某些淀粉亦可視為潤滑劑，此因為當其用于直接壓縮應(yīng)用時具有一些潤滑劑特性。可使用此項技術(shù)中已知的任何潤滑劑，包括 Handbook of Pharmaceutical Excipients第五版中所揭示的彼等潤滑劑中的任一者，該文獻以全文引用方式并入本文中?？山M合多種潤滑劑。在某些具體實例中，潤滑劑使用量可大于此項技術(shù)中的常用量。已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，潤滑劑的量必須高于工業(yè)中所推薦或了解的量以降低檸檬酸鐵錠劑的黏著量。在某些變化形式中，將硬脂酸鎂或硬脂酸鈣及硬脂酰反丁烯二酸鈉組合用作潤滑齊U。在其他具體實例中，潤滑劑為硬脂酸鈣及硬脂酰反丁烯二酸鈉的組合。在多個具體實例中，硬脂酸鈣使用量可大于此項技術(shù)中的推薦量。如Handbook of Pharmaceutical Excipients第五版所述，硬脂酸鈣的推薦量最大為1.0% (w/w) 0在一具體實例中，硬脂酸鈣的量等于或大于2.0% (w/w) 0在另一具體實例中，硬脂酸鈣的量等于或大于2. 2% (w/ w)。在另一具體實例中，硬脂酸鈣的量等于或大于2. 4% (w/w) 0同樣，在多個具體實例中，硬脂酰反丁烯二酸鈉使用量可大于所推薦的0. 5至 2. 0% (w/w)濃度。在一具體實例中，硬脂酰反丁烯二酸鈉的量大于或等于2. 1% (w/w)。在另一具體實例中，硬脂酰反丁烯二酸鈉的量大于或等于2. 2% (w/w) 0在另一具體實例中， 硬脂酰反丁烯二酸鈉的量大于或等于2. 3% (w/w) 0在另一具體實例中，硬脂酰反丁烯二酸鈉的量大于或等于2. 4% (w/w) 0在另一具體實例中，硬脂酰反丁烯二酸鈉的量大于或等于 2.5% (w/w)。在另一具體實例中，硬脂酰反丁烯二酸鈉的量大于或等于2. 6% (w/w)。在另一具體實例中，硬脂酰反丁烯二酸鈉的量大于或等于2. 7% (w/w)。制錠后干燥可在制錠之后執(zhí)行干燥步驟。在錠劑之后不干燥錠劑的情況下，發(fā)現(xiàn)錠劑的溶解速率隨時間增加。干燥維持如本文所揭示的檸檬酸鐵錠劑的立即釋放特征。不受特定機制或作用方式限制，咸信粒度由于殘余水存在而增加，且干燥步驟維持原始顆粒的每單位重量的大表面積。在一具體實例中，以L0D%計的最終顆粒水含量小于20%。在另一具體實例中，以 L0D%計的最終顆粒水含量小于19%。在另一具體實例中，以L0D%計的最終顆粒水含量小于18%。在另一具體實例中，以L0D%計的最終顆粒水含量小于17%。在另一具體實例中， 以L0D%計的最終顆粒水含量小于16%。在另一具體實例中，以LOD%計的最終顆粒水含量小于15%。在另一具體實例中，以L0D%計的最終顆粒水含量小于14%。在另一具體實例中，以L0D%計的最終顆粒水含量小于13%。在另一具體實例中，以L0D%計的最終顆粒水含量小于12%。在另一具體實例中，以L0D%計的最終顆粒水含量小于11%。在另一具體實例中，以L0D%計的最終顆粒水含量小于10%。在另一具體實例中，以L0D%計的最終顆粒水含量小于9%。在另一具體實例中，以L0D%計的最終顆粒水含量小于8%。在另一具體實例中，以L0D%計的最終顆粒水含量小于7%。在另一具體實例中，以L0D%計的最終顆粒水含量小于6%。在另一具體實例中，以L0D%計的最終顆粒水含量小于5%。實施例以下實施例描述各種劑型的制備及特性及本文所述方法。熟習此項技術(shù)者顯而易知，可對物質(zhì)與方法進行多種修改而不背離本發(fā)明的范疇。實施例1檸檬酸鐵的以下例示性調(diào)配物及調(diào)配技術(shù)提供顯示調(diào)配物或錠劑特征的資料，包括諸如溶解、崩解及脆度的資料。一些物質(zhì)的來源包括購自Biovectra的檸檬酸鐵；購自JRS Pharma的硅化微晶纖維素(Prosolv SMCC 50及ftOsolv SMCC HD90，其由微晶纖維素(NF)及膠體二氧化硅(NF)構(gòu)成)；購自Colorcon的預膠凝化淀粉(NF)(淀粉1500)；購自ISP的聚維酮 (NF) (Plasdone K-29/32)；購自 Hercules 的羥丙基纖維素(NF) (Klucel EF)；購自 FMC Biopolymer的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(NF) (Ac-Di-Sol SD-711)；及購自Mallinckrodt的硬脂酸鎂(NF)。用于調(diào)配物的設(shè)備包括購自Vector Corporation, Marion, IA的FLMl流化床； _ 自 Quadro Engineering, Millburn, NJ 白勺 Comil H^ffjgl/l -M^ Vector Corporation, Marion, IA 的 GMX 高剪切造粒機，4L 缽；購自 Patterson Kelley, East Stroudsburg, PA 的 2qt ν 型摻合機；購自 Korsch，South Easton, MA 的 XLlOOPro 制錠機；購自 Elizabeth Carbide,Lexington,NC ^ΜΜΧ -,RWiU Advantech Manufacturing,New Berlin,WI 白勺音篩分離器。用于分析測試調(diào)配物的設(shè)備包括購自Dr. Schleuniger, Manchester, NH的8M 錠劑測試器(硬度測試器)；購自VanKel，Palo Alto, CA的脆度測定器；購自Hanson Research, Chatsworth, CA 的 Flodex MU Distek, North Brunswick, NJ 的 3106
崩解系統(tǒng)及Evolution 6100型無水浴崩解系統(tǒng)；及購自Agilent，Santa Clara, CA的8453 型 Uv-ViS。高剪切造粒進行一系列實驗以測定使用高剪切造粒機制造具有適合特征的錠劑摻合物的能力。調(diào)配物1至調(diào)配物3顯示于下表1至表3中。表1 (調(diào)配物1)
權(quán)利要求
1.一種包含顆粒的錠劑，該等顆粒包含檸檬酸鐵及黏合劑，其中該等顆粒的平均表面積質(zhì)量比等于或大于1平方米/公克。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中該等顆粒的平均表面積質(zhì)量比等于或大于5平方米/公克。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中該等顆粒的平均表面積質(zhì)量比等于或大于10平方米/公克。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中該錠劑包含至少70重量百分比的檸檬酸鐵。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中該錠劑包含至少80重量百分比的檸檬酸鐵。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中該錠劑包含至少90重量百分比的檸檬酸鐵。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中該黏合劑包含羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、海藻酸、瓜爾膠(guar gum)、阿拉伯膠(acacia gum)、三仙膠 (xanthan gum)、卡波莫(carbolpol)、纖維素膠(羧甲基纖維素)、乙基纖維素、麥芽糊精、 PVP/VA、聚維酮(povidone)、微晶纖維素、淀粉(部分或完全預膠凝化淀粉)及甲基纖維素中的一或多者。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中該錠劑中水的L0D%小于20%(水w/w)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中該錠劑中水的L0D%小于15%(水w/w)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中該錠劑中水的L0D%小于10%(水w/w)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其進一步包含選自微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉及淀粉中的一或多者的崩解劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其進一步包含選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酰反丁烯二酸鈉中的一或多者的潤滑劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中該錠劑包含 約65%至92%的檸檬酸鐵；約4. 5%至30%的黏合劑；及 0.5%至3%的潤滑劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中該黏合劑包含預膠凝化淀粉。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的錠劑，其中該潤滑劑包含硬脂酸鈣及硬脂酰反丁烯二酸鈉。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中如測試方法USP<711>所量測，該錠劑中至少 80%的檸檬酸鐵在小于或等于60分鐘的時間內(nèi)溶解。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中該錠劑包含約IOOOmg檸檬酸鐵。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中該錠劑包含約667mg檸檬酸鐵。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑，其中該錠劑包含約500mg檸檬酸鐵。
20.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑的方法，該方法包含在水的L0D%不超過25%的條件下，使檸檬酸鐵與一或多種黏合劑混合形成檸檬酸鐵顆粒；將該等檸檬酸鐵顆粒制錠以形成錠劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中該等顆粒的平均表面積質(zhì)量比大于1平方米/公克。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中該等顆粒的平均表面積質(zhì)量比等于或大于10平方米/公克。
23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中該混合步驟包含流化床造粒。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中該混合步驟包含高剪切造粒。
25.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其進一步包含加熱該錠劑至高于50°C。
26.一種預防或治療高磷酸鹽血癥的方法，其包含投予根據(jù)權(quán)利要求1所述的錠劑。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于檸檬酸鐵錠劑及劑型。
文檔編號A61K9/20GK102573807SQ201080041895
公開日2012年7月11日 申請日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者亨利·特朗·李 申請人:凱克斯生物制藥公司