專利名稱：Hiv感染的治療和預(yù)防的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過以相對長的時間間隔間歇地給予包含布瑞那韋(brecanavir)的胃腸外制劑來長期治療HIV感染。本發(fā)明還涉及用于胃腸外給藥的藥物組合物，其包含用于治療和預(yù)防HIV感染的布瑞那韋的微?；蚣{米粒，其懸浮于藥學(xué)上可接受的水性載體中。
背景技術(shù)：
對人免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知是獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)的原因) 的治療仍是重大醫(yī)學(xué)難題。HIV能逃避免疫壓力，適應(yīng)多種細胞類型和生長條件以及對現(xiàn)有藥物治療產(chǎn)生抗性。藥物治療包括核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NNRTI)、核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTI)、HIV-蛋白酶抑制劑(PI)和最近的融合抑制劑 (也稱為進入抑制劑)。盡管這些藥物中的每一種可有效抑制HIV，但單獨使用時，就面臨出現(xiàn)抗性突變體的問題。這導(dǎo)致需要引入若干通常具有不同活性譜的抗-HIV藥劑的組合治療。特別地，“HAART” (高效抗-逆轉(zhuǎn)錄病毒治療)的引入致使抗-HIV治療的顯著改進，從而導(dǎo)致 HIV-相關(guān)的發(fā)病率(morbity)和死亡率大大降低。當(dāng)前用于抗-逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的指南推薦這樣的三重組合治療方案，甚至對于初期治療也如此。然而，現(xiàn)有藥物治療無一能夠完全根除HIV。甚至HAART也可面臨出現(xiàn)抗性，這常常是由于抗-逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的不遵從性 (no-adherence)和非持久性。在這些情況下，通過將HAART的組分之一用另一類別之一來替代，可使其再次有效。若正確施用，用HAART組合的治療可抑制病毒至可不再引起AIDS 爆發(fā)的水平達多年，多至幾十年。一類通常用于HAART的HIV藥物是PI類藥物，其中的許多現(xiàn)已市售并且若干其它的也處于開發(fā)的各個階段。已在開發(fā)中的PI為化合物[(3R，3aS，6aR)-2，3，3a，4，5，6a-A 氫呋喃并[5，4-b]呋喃-3-基州-[(23，31 )-4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊二烯-5-基磺?；?(2-甲基丙基)_氨基)-3-羥基-1-[4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基] 丁烷-2-基]-氨基甲酸酯，也稱為^(31 ，3必，6池)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰基-，(4S,5R)-4-[4-(2-甲基噻唑-4-甲基氧)-芐基]-5_i_ 丁基-[(3，4-亞甲二氧基-苯基)磺?；鵠-氨基甲基-2，2-二甲基唑烷(CAS 313682-08-5)，在屬類上稱作布瑞那韋。盡管該化合物針對野生型HIV以及突變體均顯示顯著活性，但由于有關(guān)制劑不能克服的問題而中止開發(fā)。由于抗-HIV藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)以及將血漿水平保持在高于最低水平的需要，它們中的大多數(shù)需要以相對高的劑量頻繁給予。通常將需要給予的劑型數(shù)目和/或體積稱為"藥丸負荷(Pill burden)“。高的藥丸負荷是不合乎需要的，這是由于多種原因， 例如攝入的頻率，這常常兼有必須吞咽大劑型的不便，以及儲存和運輸大量或大體積的藥丸的需要。高的藥丸負荷使患者不服用完整劑量的風(fēng)險增加，從而未能遵循所開的給藥方案。這不僅降低治療的有效性，還導(dǎo)致出現(xiàn)病毒抗性。在患者必須服用不同抗-HIV藥劑的組合的情況下，與高的藥丸負荷相關(guān)的問題增多。
因此，需要提供降低藥丸負荷的HIV抑制性治療，其中治療涉及給予尺寸相對較小的劑型并且還無需頻繁給藥。將引人關(guān)注的是，提供抗-HIV療法，其涉及以長時間間隔例如兩周或更長，或甚至一個月或更長給予劑型。在沒有對藥物代謝和/或藥代動力學(xué)有積極作用以提高生物利用度的藥劑(例如利托那韋(ritonavir))的情況下，口服給予布瑞那韋的結(jié)果是，基于體外數(shù)據(jù)，布瑞那韋接觸被預(yù)測為不足以抑制PI抗性病毒。然而，布瑞那韋與利托那韋的共同給予顯著增加血漿布瑞那韋的濃度-時間曲線下面積和最高濃度，達到的布瑞那韋濃度被預(yù)測為抑制PI抗性HIV(Antimicrob. Agents Chemother. 50 :2201-2206)?；衔锊既鹉琼f、其藥理學(xué)活性以及許多用于其制備的程序在W02000/076961中描述。利托那韋的共同給予不僅增加了藥丸負荷，而且利托那韋自身也影響許多其它藥物的功效，這使得難以了解如何將其共同給予。 此外，其自身也可產(chǎn)生大量副作用。因此，提供無需共同給予利托那韋的基于布瑞那韋的治療將是所需目標，其中治療被簡化并且給予利托那韋的副作用得以消除。HIV從未被完全根除，這使得感染HIV的人對其它人造成持續(xù)的感染風(fēng)險。在初次感染后，需要長時間后才爆發(fā)AIDS的首次癥狀。攜帶感染的人可生存多年，而不遭受AIDS 的任何影響，從而未意識到將病毒再轉(zhuǎn)移給其它人的風(fēng)險。因此預(yù)防HIV的傳播是至關(guān)重要的。當(dāng)前，預(yù)防集中于避免經(jīng)性接觸的傳播，特別通過在感染風(fēng)險群體使用避孕套，細心監(jiān)測血液樣品中HIV的存在情況時以及避免與可能被感染的受試者的血液接觸來預(yù)防。盡管采取這些措施，但與已感染HIV的人接觸的個人總存在即將被感染的風(fēng)險。 這對于向已感染的患者或處于被感染風(fēng)險的患者提供醫(yī)療護理的那些人例如醫(yī)師、護士或牙醫(yī)尤其如此。處于風(fēng)險的另一組個體是其母親已感染或處于被感染風(fēng)險的母乳喂養(yǎng)的嬰兒，特別在母乳喂養(yǎng)的替代方案較不常見的發(fā)展中國家中。因此，存在提供針對HIV傳播的預(yù)防的另外方法的需要。特別需要易于施用的有效預(yù)防方法。提供這樣的預(yù)防方法是本發(fā)明的另一目標?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，以兩周或更長的時間間隔例如多至一年來間歇給予布瑞那韋的胃腸外制劑，導(dǎo)致足夠提供有效預(yù)防HIV感染或有效抑制HIV感染的血漿水平。這致使給藥次數(shù)減少，從而就患者的藥丸負荷和藥物依從性而言是有益的。另外的益處是無需共同給予對藥物代謝和/或藥代動力學(xué)有積極作用以提高生物利用度的額外藥劑(例如利托那韋)，從而進一步減少藥丸負荷，并且避免與給予利托那韋相關(guān)的副作用。發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明涉及包含抗病毒有效量的布瑞那韋或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和載體的胃腸外制劑，在制備用于預(yù)防HIV感染傳播或治療已感染HIV的受試者的藥物中的用途，其中所述制劑按兩周至一年范圍內(nèi)的時間間隔經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射間歇地給予或待給予。在另一方面，提供預(yù)防HIV感染傳播的方法，或治療已感染HIV的受試者的方法， 所述方法包括給予包含抗病毒有效量的布瑞那韋或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和載體的胃腸外制劑，其中所述制劑按兩周至一年范圍內(nèi)的時間間隔經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射間歇地給予。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文所述的用途或方法，其中胃腸外制劑按以下時間間隔給予或待給予2周至1個月的范圍內(nèi)，或在1個月至3個月的范圍內(nèi)，或在3個月至6個月的范圍內(nèi)，或在6個月至12個月的范圍內(nèi)。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及本文所述的用途或方法，其中胃腸外制劑按每兩周一次，或每月一次，或每三月一次給予或待給予。本發(fā)明的一方面涉及以下事實胃腸外制劑可在沒有對藥物代謝和/或藥代動力學(xué)有積極作用以提高生物利用度的藥劑(例如利托那韋)的情況下給予。在又一實施方案中，本發(fā)明涉及用于經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射給予的包含治療有效量的微?；蚣{米?；鞈覄┬问降牟既鹉琼f或其鹽的藥物組合物，其包含(a)微?；蚣{米粒形式的布瑞那韋或鹽，其具有吸附到其表面上的表面改性劑； 和(b)藥學(xué)上可接受的水性載體；布瑞那韋有效成分懸浮于其中。本發(fā)明還涉及治療已感染HIV的受試者的方法，所述方法包括將上下文所述的抗-HIV有效量的藥物組合物經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射給予。或者，本發(fā)明涉及上下文所述的藥物組合物在制備用于治療HIV感染的藥物中的用途。在一個實施方案中，組合物用于HIV感染的長期治療。在另一方面，提供對已感染HIV受試者的長期治療的方法，所述方法包括給予上下文所述的有效量的藥物組合物，其用于經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射給予；其中以兩周至一年，或兩周至一年的范圍內(nèi)的時間間隔間歇地給予或待給予所述組合物。或者，本發(fā)明涉及上下文所述的藥物組合物在制備用于長期治療已感染HIV的受試者的用于經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射給予的藥物中的用途，其中所述組合物按兩周至一年，或兩周至二年范圍內(nèi)的時間間隔間歇地給予或待給予。本發(fā)明還涉及用于在處于感染HIV風(fēng)險的受試者中預(yù)防HIV感染的方法，所述方法包括將如上文所述或下文進一步所述的有效預(yù)防HIV感染的量的藥物組合物給予所述受試者。或者，本發(fā)明涉及如上文所述或下文進一步所述的藥物組合物在制備用于在處于感染HIV風(fēng)險的受試者中預(yù)防HIV感染的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及用于在處于感染HIV風(fēng)險的受試者中長期預(yù)防HIV感染的方法，所述方法包括將如上文所述或下文進一步所述的有效量藥物組合物給予所述受試者，其中按兩周至一年，或兩周至兩年范圍內(nèi)的時間間隔間歇地給予或待給予所述組合物。本發(fā)明還涉及如上文所述或下文進一步所述的藥物組合物在制備用于在處于感染HIV風(fēng)險的受試者中長期預(yù)防HIV感染的藥物中的用途，其中所述組合物按兩周至一年， 或兩周至兩年范圍內(nèi)的時間間隔間歇地給予或待給予。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的用途或方法，其中按以下時間間隔給予或待給予所述藥物組合物在2周至1個月的范圍內(nèi)，或在1個月至3個月的范圍內(nèi)， 或在3個月至6個月的范圍內(nèi)，或在6個月至12個月的范圍內(nèi)。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的用途或方法，其中所述藥物組合物按每兩周一次，或每月一次，或每兩月一次，或每三月一次給予或待給予。下文將進一步描述藥物組合物、治療或預(yù)防方法、以及用于基于這些組合物來制備藥物的用途并且這些將是本發(fā)明的一部分。


圖1 在大鼠中以ang/kg將布瑞那韋溶液劑靜脈內(nèi)給藥后，個體血漿濃度(ng/ml) 對比時間圖。圖2 以16( Δ )和56mg/kg(〇)將布瑞那韋溶液劑單次皮下注射大鼠后，布瑞那韋的個體和平均血漿濃度。圖3 如下單次肌內(nèi)(〇)和皮下(Δ)注射大鼠后，布瑞那韋的個體血漿濃度-時間圖A. 50mg/kg的布瑞那韋吐溫20微混懸劑(62. 5mg/ml)；B. 50mg/kg的布瑞那韋吐溫20納米混懸劑(100mg/ml)；C. 50mg/kg的布瑞那韋F108納米混懸劑(100mg/ml)；D. 50mg/kg的布瑞那韋吐溫20納米混懸劑QOOmg/ml)。圖4 在單次肌內(nèi)給予50mg/動物的吐溫20納米混懸劑(100mg/ml)后，兔中布瑞那韋的個體血漿濃度-時間圖。發(fā)明詳述布瑞那韋可以堿形式或作為藥學(xué)上可接受的鹽形式例如酸加成鹽形式使用。藥學(xué)上可接受的加成鹽意欲包括治療上有效的無毒鹽形式。本文每次提及的術(shù)語“布瑞那韋”不僅指游離形式還指任何其藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“HIV感染的預(yù)防”涉及預(yù)防或避免受試者感染HIV。感染的來源可為多種的， 含HIV的材料，特別為含HIV的體液例如血液或精液，或感染HIV的另一受試者。HIV感染的預(yù)防涉及預(yù)防病毒從含HIV的材料或從已感染HIV的個體傳播給未感染的人，或涉及預(yù)防病毒進入未感染的人體內(nèi)。HIV病毒可通過HIV轉(zhuǎn)移的任何已知原因而傳播例如通過性傳播或通過與已感染受試者的血液接觸，例如醫(yī)療人員向感染對象提供護理。通過與HIV 感染的血液接觸例如處理血液樣品或使用輸血時也可發(fā)生HIV的轉(zhuǎn)移。也可通過與感染的細胞接觸，例如當(dāng)用HIV感染的細胞進行實驗室實驗時而發(fā)生轉(zhuǎn)移。術(shù)語“HIV感染的治療”、“抗-HIV治療”以及類似術(shù)語，是指這樣的治療通過該治療，HIV的病毒載量(表示為特定體積血清中病毒RNA的拷貝數(shù))降低。治療越有效，病毒載量就越低。優(yōu)選地病毒載量應(yīng)降低至盡可能低的水平，例如低于約200拷貝/ml，特別低于約100拷貝/ml，更特別為低于50拷貝/ml，若可能則低于病毒的檢測限。病毒載量降低一、二或甚至三個數(shù)量級(例如約10至約IO2或更高例如約IO3的數(shù)量級降低)是治療有效性的指征。測量抗-HIV治療的有效性的另一參數(shù)是CD4計數(shù)，其在正常成人中范圍為約 500至約1500細胞/ μ 1。較低的⑶4計數(shù)是HIV感染的指征并且一旦低于約200細胞/ μ 1，則可出現(xiàn)AIDS。⑶4計數(shù)的增加例如增加約50、100、200或更多細胞/ μ 1，也是抗-HIV 治療有效性的指征。⑶4計數(shù)特別應(yīng)增至超過約200細胞/ μ 1或超過約350細胞/ μ 1的水平。病毒載量或CD4計數(shù)，或兩者可用于診斷HIV感染的程度。術(shù)語“HIV的有效治療”和類似術(shù)語是指如上文所述的降低病毒載量或增加CD4數(shù)目或兩者的治療。術(shù)語“HIV感染的治療”還涉及治療HIV感染相關(guān)的疾病例如AIDS或其它HIV感染相關(guān)的病況包括血小板減少、卡波西肉瘤(Kaposi' s sarcoma)和以進行性脫髓鞘為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，從而導(dǎo)致癡呆和例如進行性構(gòu)音障礙(progressive dysarthria)、共濟失調(diào)和定向障礙的癥狀，以及與HIV感染相關(guān)的其它病況例如外周神經(jīng)病、進行性全身淋巴結(jié)病(PGL)和AIDS相關(guān)復(fù)合癥(ARC)。術(shù)語“HIV的有效預(yù)防”和類似術(shù)語是指這樣的情況其中與HIV感染來源例如含 HIV的材料，或已感染HIV的受試者接觸的群體中新感染受試者的相對數(shù)減少。當(dāng)將用本發(fā)明藥物組合物治療的未感染個體與未接受治療的未感染個體進行比較時，若新感染個體的相對數(shù)減少，則可例如在已感染和未感染HIV個體的混合群體中進行測量來測量有效預(yù)防。該減少可通過對既定群體隨時間變化的感染和未感染個體數(shù)進行統(tǒng)計分析來測量。術(shù)語“有效量”是指在給予時提供HIV有效治療的布瑞那韋的量。術(shù)語“有效血漿水平”是指導(dǎo)致病毒載量下降特別為低于上述拷貝數(shù)的布瑞那韋的那些血漿水平。術(shù)語“有效量”同樣是指在給予時，提供對HIV的有效預(yù)防的布瑞那韋的量。術(shù)語“治療有效量”、“有效預(yù)防HIV感染的量”和類似術(shù)語是指導(dǎo)致有效血漿水平的有效成分布瑞那韋的量?！坝行а獫{水平”是指提供HIV感染的有效治療或有效預(yù)防的 HIV抑制劑布瑞那韋的那些血漿水平。術(shù)語“受試者”特別涉及人。使用本發(fā)明布瑞那韋的胃腸外組合物的用途或方法可用于長期治療HIV感染，或用于長期預(yù)防HIV感染的傳播。在預(yù)防的情況下，只要存在感染風(fēng)險，就要施用組合物?；蛘咴陲L(fēng)險在有限的時期內(nèi)存在的情況下，將在感染風(fēng)險存在的期間內(nèi)施用，例如在2至3 周，或3至4周范圍內(nèi)的期間，或1個至2個月，或2個至3個月，或3個至6個月、6個月至12個月，或12個月至M個月范圍內(nèi)的期間。對于治療HIV感染，布瑞那韋的胃腸外組合物將會給予延長的時期，例如1年或若干年。短語"至少約兩周或更長時間內(nèi)有效"是指在有效成分布瑞那韋的給藥間隔結(jié)束，或在兩次給藥間隔之間血漿濃度的最小值，應(yīng)高于某一閾值。在治療施用的情況下，所述閾值為提供HIV感染有效治療的布瑞那韋的最低血漿水平。在預(yù)防HIV感染中施用的情況下，所述閾值為有效預(yù)防HIV感染傳播的布瑞那韋的最低血漿水平。本發(fā)明的藥物組合物可按多種時間間隔給予。當(dāng)用于預(yù)防HIV感染時，本發(fā)明的藥物組合物可僅給予一次或有限次數(shù)例如2、3、4、5或6次或更多次。對于需要在有限時期內(nèi)例如在存在感染風(fēng)險的時期內(nèi)預(yù)防的情況下，這可能是值得推薦的。本發(fā)明的藥物組合物可按上述時間間隔給予，例如按如下時間間隔2周至1個月的范圍，或1個月至3個月的范圍，或3個月至6個月的范圍，或6個月至12個月的范圍。 在一個實施方案中，可按每兩周一次，或每月一次，或每三月一次給予藥物組合物。在另一實施方案中，時間間隔在1至2周、或2至3周，或3至4周的范圍，或者時間間隔在1至2 個月、2個至3個月，或3個至4個月、或3個至6個月、6個月至12個月，或12個月至M 個月的范圍。時間間隔可至少為2周，但也可為幾周例如.2、3、4、5或6周，或按1個月或數(shù)月的時間間隔，例如2、3、4、5或6個月或甚至更長例如7、8、9或12個月。在一個實施方案中，本發(fā)明藥物組合物按1、2或3個月的時間間隔給予。本發(fā)明藥物組合物每次給予之間的這些更長期間提供藥丸負荷和依從性方面的進一步改進。為進一步提高依從性，在組合物按周時間表給予的情況下，可指導(dǎo)患者在一周內(nèi)的某天服藥，或者按月時間表的情況下則為一個月內(nèi)的某天。本發(fā)明組合物的每次給予之間的時間間隔長度可不同。例如所述時間間隔可按血漿水平來選擇。在認為布瑞那韋血漿水平過低例如當(dāng)它們接近下文所述的最低血漿水平的情況下，間隔可更短。在認為布瑞那韋血漿水平過高的情況下，間隔可更長。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物按相等時間間隔給予。組合物優(yōu)選地在沒有任何處在中間的其它給藥的情況下給予，或換言之，組合物可在被不同或相等長度的時期例如至少2周的時期，或本文所述的任何其它時期彼此分開的各特定時間點給予，在此期間內(nèi)，不再給予布瑞那韋。具有相同長度的時間間隔具有如下優(yōu)點給藥時間表簡單例如給藥發(fā)生在各周的同一天，或者各個月的同一天。因此這樣的給藥時間表涉及有限的“藥丸負荷”，從而對患者對所開給藥方案的依從性起有益作用。選擇所給予布瑞那韋的劑量(或量)(其為用于本發(fā)明的胃腸外制劑中布瑞那韋的量)，使得布瑞那韋的血漿濃度在延長的時期內(nèi)保持高于最低血漿水平。在HIV治療的情境下術(shù)語“最低血漿水平”(Cmin)是指最低有效血漿水平，后者是提供HIV有效治療的布瑞那韋的血漿水平，或者換言之，是有效抑制HIV的布瑞那韋的血漿水平。布瑞那韋的血漿水平應(yīng)保持高于這些閾值血漿水平，因為在較低水平下，藥物將不再有效，從而增加突變風(fēng)險。在HIV預(yù)防的情況下，術(shù)語“最低血漿水平”(或Cmin)是指提供有效預(yù)防HIV感染傳播的布瑞那韋的最低血漿水平，這是有效抑制所述傳播的最低血漿水平。布瑞那韋的給藥劑量還取決于其被給予的時間間隔。給予越不頻繁，劑量將越高。布瑞那韋的給藥劑量取決于本發(fā)明藥物組合物中布瑞那韋的量，或取決于所給予的既定組合物的量。在需要較高血漿水平的情況下，可給予以下的任一者或兩者較高布瑞那韋濃度的組合物或較多的既定組合物中。若需要較低的血漿水平，反之亦然。此外，可選擇不同時間間隔和不同劑量的組合以達到某些所需的血漿水平。布瑞那韋的給藥劑量(或量)還取決于給藥頻率(即每次給予之間的時間間隔)。 通常，給藥越不頻繁，劑量將越高。所有這些參數(shù)可用于控制血漿水平至所需值。給藥方案還取決于預(yù)期的是HIV感染的預(yù)防還是治療。在治療的情況下，選擇布瑞那韋的給藥劑量或給藥頻率或兩者，使得布瑞那韋的血漿濃度保持高于最低血漿水平。 特別地，布瑞那韋的血漿水平保持在以下水平高于約Mng/ml的最低血漿水平，或高于約 40ng/ml，或高于約50ng/ml，或高于約75ng/ml。布瑞那韋的血漿水平可保持在高于最低血漿水平的更高水平，例如高于約100ng/ml，或高于約150ng/ml，或高于約200ng/ml。最低血漿水平可通過將EC5tl值乘以表示蛋白質(zhì)結(jié)合的因子和安全限度(safety margin)(其可設(shè)置為約10)來確定。EC5tl值可在使用野生型HIV的試驗中獲得。這還可通過Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2007 年 4 月，第 1202-1208 頁而得知。在一個實施方案中，布瑞那韋的血漿水平保持在某些范圍內(nèi)，特別地范圍的起點為選自上述那些的最低血漿水平并且終點為更高的血漿水平例如約lOOng/ml、或約 200ng/ml、或約500ng/ml，或約lOOOng/ml。在一個實施方案中，布瑞那韋的血漿水平保持在約5至約500ng/ml，或約10ng/ml至約200ng/ml，或約10ng/ml至約100ng/ml，或約 10ng/ml至約50ng/ml的范圍內(nèi)。布瑞那韋的血漿水平應(yīng)保持高于上述最低血漿水平，因為在較低水平下，可能不再足以抑制病毒，使得其可在伴隨有出現(xiàn)突變的額外風(fēng)險下增殖。特別地，在HIV預(yù)防的情況下，布瑞那韋的血漿水平可保持在上述治療相關(guān)的高于最低血漿水平的水平。然而在預(yù)防中，布瑞那韋的血漿水平可保持在較低水平，例如在高于約lng/ml，或約5ng/ml，或約lOng/ml的水平。布瑞那韋的血漿水平應(yīng)優(yōu)選保持在高于這些最低血漿水平，因為在較低水平下藥物可能不再有效，從而增加HIV傳播的風(fēng)險。布瑞那韋的血漿水平可保持在稍微更高的水平以具有安全限度。這樣更高的水平始于約 ml或更高。布瑞那韋的血漿水平可保持在治療相關(guān)的上述范圍內(nèi)的水平，但其中更低限包括約4ng/ml或約5ng/ml或約8ng/ml的血漿水平。在某些情況下，可合乎需要的是，將布瑞那韋的血漿水平保持在相對低的水平，例如盡可能接近本文所述的最低血漿水平。這將致使給藥頻率和/或每次給藥所給予布瑞那韋的量降低。這還將使得能夠避免不合乎需要的副作用，這將有助于劑型在大多數(shù)目標群體組(其為處于感染風(fēng)險的健康人并且因此較不易于忍受副作用)中的接受度。在預(yù)防的情況下，布瑞那韋的血漿水平可保持在相對低的水平。在其它情況下，合乎需要的是，將布瑞那韋的血漿水平保持在相對更高的水平，例如在存在高的感染風(fēng)險以及更頻繁和/或更高劑量不是問題的情況下。在這些情況下，最低血漿水平可等于提供HIV有效治療的布瑞那韋的最低血漿水平，例如本文所述的特定水平。在預(yù)防的情況下，胃腸外給藥的劑量應(yīng)基于如下來計算約0. 2mg/天至約50mg/ 天，或0. 5mg/天至約50mg/天，或約Img/天至約IOmg/天，或約^ig/天至約5mg/天例如約3mg/天。這對應(yīng)于周劑量為約1. 5mg至約350mg，特別為約3. 5mg至約350mg，特別為約 7mg至約70mg，或約Hmg至約35mg例如約35mg，或者對應(yīng)于月劑量為6mg至約3000mg， 特別為約15mg至約1，500mg,更特別為約30mg至約300mg，或約60mg至約150mg例如約 150mg。其它給藥方案的劑量可容易地通過將日劑量乘以每次給藥之間的天數(shù)來計算。在治療的情況下，胃腸外給藥的劑量應(yīng)稍微高些并且應(yīng)基于如下來計算約Img/ 天至約150mg/天，或約ang/天至約IOOmg/天，或約5mg/天至約50mg/天，或約IOmg/天至約25mg/天例如約15mg/天。相應(yīng)周劑量或月劑量可如上文所述的來計算。對于預(yù)防中的施用，劑量可更低，但可使用與治療性施用相同的劑量。已發(fā)現(xiàn)，一旦給予，布瑞那韋的血漿水平基本上穩(wěn)定，即它們在有限的界限內(nèi)變動。已發(fā)現(xiàn)血漿水平在延長的時期內(nèi)基本上接近穩(wěn)態(tài)模式或基本上接近零級釋放率。“穩(wěn)態(tài)”意指其中在延長的時期內(nèi)存在于受試者血漿中的藥物量保持基本上相同水平的條件。 布瑞那韋的血漿水平通常不顯示低于最低藥物有效血漿水平的任何下降。術(shù)語“保持基本上相同的水平”不排除血漿濃度可在可接受范圍內(nèi)的小幅波動，例如在約士 30 %，或約士20%，或約士 10%或約士5%范圍內(nèi)的波動。按至少2周的時間間隔，或特別按本文所述時間間隔間歇地給予布瑞那韋的胃腸外制劑，意指胃腸外制劑的給予不包括布瑞那韋的任何中間的額外給予?；驌Q言之，在與另一時間點相隔至少2周時間的特定時間點或特別為按本文所述的時間間隔給予布瑞那韋， 在此期間不給予布瑞那韋。因此給藥時間表簡單，需要的給藥次數(shù)很少，并且因此顯著降低標準HIV藥物治療所面臨的“藥丸負荷”問題。這繼而提高了患者對開據(jù)的給藥方法的依從性。布瑞那韋的胃腸外制劑可按上述時間間隔給予。在一個實施方案中，時間間隔在2 至3周或3至4周的范圍內(nèi)。在另一實施方案中，時間間隔在1至2個月，或2至3個月， 或3至4個月的范圍內(nèi)。時間間隔可為至少2周，但也可為數(shù)周，例如2、3、4、5或6周，或者時間間隔為1個月，或數(shù)月例如2、3、4、5或6個月或更長例如7、8、9或12個月。在一個實施方案中，胃腸外制劑按1、2或3個月的時間間隔給予。胃腸外制劑每次給藥之間的這些更長間隔在于“藥丸負荷”和依從性甚至更進一步的改進。為進一步提高依從性，在制劑按周時間表給予的情況下，可指導(dǎo)患者在一周的某天服藥，或在月時間表的情況下在一個月的某天給藥。布瑞那韋的胃腸外制劑的每次給予之間的時間間隔可不同。例如，在認為布瑞那韋血漿水平過低例如當(dāng)它們接近下文所述的最低血漿水平的情況下，間隔可更短。在認為布瑞那韋血漿水平過高的情況下，間隔可更長。在一個實施方案中，布瑞那韋的胃腸外制劑按相同時間間隔給予。例如每2周、每月或本文所述的每一時間間隔。具有相同長度的時間間隔具有如下好處給藥例如在各周的同一天，或者各月的同一天，從而促進治療的依從性。優(yōu)選地胃腸外制劑在單次給藥中例如通過至少2周的時間間隔后的一次注射，例如通過每2周，或每月或每3個月的一次注射來給予。布瑞那韋的血漿濃度在不引起顯著副作用下可達到相對高的水平，但不應(yīng)超過最高血漿水平(或cmax)，這是其中布瑞那韋引起顯著副作用的血漿水平。本文使用的術(shù)語“顯著副作用”是指相關(guān)患者群體中存在的副作用達到這樣的程度副作用影響患者的正常機能。布瑞那韋的Cmax可由細胞測定中試驗數(shù)據(jù)推算或由臨床試驗的評估來確定并且優(yōu)選不應(yīng)超過約lOOOng/ml的值。胃腸外布瑞那韋制劑可經(jīng)皮下或肌內(nèi)給藥來給予。鍵本發(fā)明基于有效成分布瑞那韋的胃腸外制劑的使用并且因此必須選擇載體的性質(zhì)例如以配合胃腸外給藥。載體將為液態(tài)并且可為油性但大多數(shù)情況下將為水性。在后一情況下，載體包括無菌水，但可包括其它成分。載體還可包含助溶劑、例如醇例如乙醇、 丙醇、乙二醇、丙二醇、作為助溶劑的聚合物例如聚乙二醇(PEG)或聚乙氧基化的蓖麻油 (Cremophor )。為增強活性化合物的溶解性，可向布瑞那韋的胃腸外制劑加入具有促進溶解作用的額外成分例如增溶劑和表面活性劑，或同時為表面活性劑和增溶劑的成分。此類額外成分的實例為環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。合適的環(huán)糊精為α-、β-、Y-環(huán)糊精或醚及其混合醚，其中環(huán)糊精的脫水葡萄糖單元的一個或多個羥基被以下基團取代烷基，特別為甲基、乙基或異丙基(例如隨機甲基化的β-CD)；羥基Cp6烷基特別為羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基Cp6烷基特別為羧甲基或羧乙基；Cp6烷基羰基，特別為乙酰基。作為配位劑和/或增溶劑特別值得注意的是⑶、隨機甲基化的β -⑶、2，6_ 二甲基-β-⑶、2-羥乙基-β-⑶、2-羥乙基-β-⑶、2-羥丙基-β-⑶和(2-羧基-甲氧基)丙基-β-⑶、并且特別為 2-羥丙基-β -CD Q-HP- β -CD)。具有表面活性劑性質(zhì)的其它此類成分是泊洛沙姆(poloxamer)，其為聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，其通常符合式HO- [CH2CH2O] x- [CH (CH3) CH2O] y- [CH2CH2O] Z_H其中χ、y和 ζ可具有不同的值，可獲自商品名Pluronic 例如Pluronic F108，這對應(yīng)于泊洛沙姆338 其中χ、y和ζ的平均值分別為12854和128。另外的其它此類成分是α -生育酚基聚氧乙烯琥珀酸酯，特別為維生素E TGPS ；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(也稱為聚山梨酯)， 以商品名Tween 銷售，例如Tween 80 ；聚乙二醇(PEG)例如PEG 400。
布瑞那韋的胃腸外制劑還可包含助懸劑和緩沖劑和/或PH調(diào)節(jié)劑以及任選防腐劑和等滲劑。特別的成分可同時起這些試劑中的2種或更多種的作用，例如起防腐劑和緩沖劑的作用，或起緩沖劑和等滲劑的作用。緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑可按足以使分散體為中性至極弱堿性(最高pH 8. 5)優(yōu)選在 7至7. 5的pH范圍內(nèi)的量來使用。特別的緩沖劑是弱酸的鹽?？杉尤氲木彌_劑和PH調(diào)節(jié)劑可選自酒石酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉/乳酸、抗壞血酸、檸檬酸鈉/檸檬酸、乙酸鈉/乙酸、碳酸氫鈉/碳酸、琥珀酸鈉/琥珀酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、磷酸鈉、三(羥甲基)氨基甲烷、碳酸氫鈉/碳酸鈉、氫氧化銨、苯磺酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、二乙醇胺、葡萄糖δ內(nèi)酯、鹽酸、溴化氫、賴氨酸、甲磺酸、單乙醇胺、氫氧化鈉、氨基丁三醇、葡糖酸、甘油酸、gluratic, 谷氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺，包括它們的混合物。防腐劑包括抗微生物劑和抗氧化劑，其可選自苯甲酸、苯甲醇、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、三氯甲基叔丁醇、沒食子酸鹽(gallate)、羥基苯甲酸酯、EDTA、酚、氯甲酚、間甲酚、氯化苯乙銨、氯化肉豆蔻基-Y -甲基吡啶輸 (myristyl-y-piccolinium chloride)、乙酸苯汞和硫柳汞。基團清除劑包括BHA、BHT、 維生素E和抗壞血酸棕櫚酸酯、以及它們的混合物。氧清除劑包括抗壞血酸鈉、亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、甲硫氨酸、硫代甘油、丙酮合亞硫酸氫鈉、異抗壞血酸 (isoacorbic acid)、羥丙基環(huán)糊精。螯合劑包括檸檬酸鈉、EDTA鈉和蘋果酸。等滲劑為例如氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、果糖、海藻糖、甘露醇、甘油、山梨醇、木糖醇、 乳糖、硫酸鈉。混懸劑合宜地包括0至10% (w/v)，特別為0至6%的等滲劑。優(yōu)選典型的非離子等滲化劑(isotonifier)，特別為甘油，因為電解質(zhì)可影響膠體穩(wěn)定性。在一個實施方案中，用于本發(fā)明的布瑞那韋的胃腸外制劑采用溶液劑的形式，其包含有效量的becanavir和水性載體。優(yōu)選地，加入增溶劑或表面活性劑，特別為上述增溶劑或表面活性劑的任一種。此外還發(fā)現(xiàn)，布瑞那韋的物化性質(zhì)允許制備可用于HIV感染長期治療以及HIV感染長期預(yù)防的微?；鞈覄┗蚣{米?；鞈覄?。術(shù)語“微?；蚣{米?！笔侵肝⒚谆蚣{米范圍內(nèi)的顆粒。顆粒的尺寸應(yīng)低于某一最大尺寸，超過該最大尺寸，經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射的給藥變得受損或甚至不再可能。所述最大尺寸取決于例如針直徑或身體對大顆粒的不良反應(yīng)或兩者所受的限制。在一個實施方案中， 本發(fā)明的藥物組合物包含納米粒形式的布瑞那韋。本發(fā)明微?；蚣{米粒的平均有效粒度可低于約50μπκ或低于約20μπκ或低于約10 μ m、或低于約lOOOnrn、或低于約500nm、或低于約400nm、或低于約300nm、或低于約 200nm。平均有效粒度的下限可為低的，例如低至約IOOnm或低至約50nm。在一個實施方案中，平均有效粒度在以下范圍約50nm至約50 μ m、或約50nm至約20 μ m、或約50nm至約10 μ m、或約50nm至約lOOOnrn、約50nm至約500nm、或約50nm至約400nm、或約50nm至約300nm、或約50nm至約250nm、或約IOOnm至約250nm、或約150nm至約220nm、或100至 200nm、或約 150nm 至約 200nm 例如約 130nm、或約 150nm。本文使用的術(shù)語平均有效粒度具有如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)含義并且可通過本領(lǐng)域已知的粒度測量技術(shù)例如沉降場流分級法、光子相關(guān)譜、激光衍射或碟式離心 (disk centrifugation)來測量。本文所述的平均有效粒度可與顆粒的體積分布相關(guān)。在此情況下，“小于約50 μ m的有效平均粒度"意指顆粒體積的至少50%具有小于有效平均 50 μ m的粒度，所述的其它有效粒度同樣如此。同樣地，平均有效粒度可與顆粒的重量分布相關(guān)但通常這會導(dǎo)致平均有效粒度的相同值或近似相同值。本發(fā)明的微粒或納米粒組合物提供在延長期間內(nèi)有效成分布瑞那韋的釋放。在給予后，這些組合物停留在體內(nèi)并且穩(wěn)定釋放布瑞那韋，使有效成分在患者的系統(tǒng)內(nèi)保持延長的期間，從而在所述期間內(nèi)提供抗-HIV治療或?qū)IV感染傳播的預(yù)防。本發(fā)明的微?；蚣{米粒組合物顯示良好的局部耐受性以及便于給藥。良好的局部耐受性涉及注射位點的最小刺激和炎癥；便于給藥涉及給予一劑特定藥物制劑所需的針大小和時間長度。此外，它們顯示良好的穩(wěn)定性并具有可接受的貯存期限。本發(fā)明的微?；蚣{米粒具有吸附到其表面上的表面改性劑。表面改性劑的作用是充當(dāng)膠體混懸劑的潤濕劑以及穩(wěn)定劑。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物中的微?；蚣{米粒主要包含結(jié)晶布瑞那韋或其鹽和表面改性劑，其組合的量可構(gòu)成微?；蚣{米粒的至少約50%、或至少約80%、或至少約90%、或至少約95%、或至少約99%。在另一方面，本發(fā)明涉及用于經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射給予的藥物組合物，其包含治療有效量的顆?；鞈覄┬问降牟既鹉琼f、或其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物，所述組合物基本上由以下組成(1)微?；蚣{米粒形式的布瑞那韋、或其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物，具有吸附到其表面上的表面改性劑；和(2)藥學(xué)上可接受的水性載體；有效成分懸浮于所述載體中。合適的表面改性劑可選自已知的有機和無機藥物賦形劑，包括各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。特別的表面改性劑包括非離子和陰離子表面活性劑。 表面改性劑的代表性實例包括凝膠、酪蛋白、卵磷脂、帶負電磷脂的鹽或其酸形式(例如磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷酸，以及它們的鹽例如堿金屬鹽例如它們的鈉鹽， 例如卵磷脂酰甘油鈉(egg phosphatidyl glycerol sodium)，例如可獲自商品名Lipoid EPG的產(chǎn)品)、阿拉伯樹膠、硬脂酸、氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、聚氧乙烯烷基醚例如聚乙二醇醚(macrogol ether)例如聚西托醇1000 (cetomacrogol 100)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈉、膽鹽例如?；悄懰徕c、去氧?；悄懰徕c、去氧膽酸鈉；甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、聚乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆例如Pluronic F68、F108和 F127，其為環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物；四丁酚醛；維生素E-TGPS ( α -生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯，特別為α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)；泊洛沙胺(poloxamine) 例如Tetronic 908 (T908)，其為衍生自環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷至乙二胺的連續(xù)加成的四官能的嵌段共聚物；葡聚糖；卵磷脂；磺基琥珀酸鈉的二辛基酯例如以商品名Aerosol OTtm(AOT)銷售的產(chǎn)品；月桂基硫酸鈉(Duponol P)；可獲自商品名Triton X-200的烷基芳基聚醚磺酸鹽；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(Tweens 20、40、60和80)；脂肪酸的脫水山梨醇酯(Span 20、40、60和80或Arlacel 20、40、60和80)；聚乙二醇(例如以商品名 Carbowax 3550和934銷售的那些)；蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物例如可獲自商品名Crodesta FllO或Crodesta SL-40的產(chǎn)品；氯化十六烷基三甲基銨(CTAC)；聚乙烯吡咯酮(PVP)。若需要，可組合地使用2種或更多種表面改性劑。特別的表面改性劑選自泊洛沙姆、α -生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，和帶負電磷脂的鹽或其酸形式。更特別的，表面改性劑選自Pluronic F108、維生素E TGPS、Tween 80、Tween 20和Lipoid EPG0可使用這些表面改性劑的一種或多種。Pluronic F108對應(yīng)于泊洛沙姆338并且是聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，其通常符合式HO- [CH2CH2O] x- [CH (CH3) CH2O] y- [CH2CH2O] Z_H其中χ、y和ζ的平均值分別為 128、54 和 128。泊洛沙姆 338 的其它商品名為 Hodag Nonionic 1108-F 和 Synperonic PE/F108。在一個實施方案中，表面改性劑包括聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯和磷脂酰甘油鹽(特別為卵磷脂酰甘油鈉)的組合。布瑞那韋與表面改性劑的最佳相對量取決于所選的表面改性劑、布瑞那韋混懸劑的比表面積，其通過平均有效粒度和布瑞那韋濃度、表面改性劑的臨界膠束濃度(若其形成膠束)等來確定。布瑞那韋與表面改性劑的相對量(w/V)優(yōu)選為1 2至約20 1的范圍，特別為1 1至約10 1的范圍例如約4 1。本發(fā)明的顆粒可通過用機械方法微粉化/粒度降低/納米化方式和通過從過飽和溶液的受控沉淀，或通過例如在GAS技術(shù)(“氣體抗溶劑”)中使用超臨界流體，或此類技術(shù)的任何組合來制備。在一個實施方案中，使用的方法包括以下步驟將布瑞那韋分散于液態(tài)分散體介質(zhì)中并且在碾磨介質(zhì)存在下應(yīng)用機械方法以使布瑞那韋的粒度降低至平均有效粒度為小于約50μπι，特別小于約l，000nm。在表面改性劑存在下可降低顆粒的尺寸。用于制備本發(fā)明顆粒的一般程序包括(a)獲得微粒形式的布瑞那韋，或若需要，獲得微粉化形式的微粒布瑞那韋；(b)向液態(tài)介質(zhì)加入布瑞那韋以形成預(yù)混合物/預(yù)分散體；和(c)在碾磨介質(zhì)存在下，用機械方法處理預(yù)混合物/預(yù)分散體以降低平均有效粒度。應(yīng)使布瑞那韋原材料形成微粒形式，這意指其平均有效粒度在微米范圍內(nèi)。優(yōu)選用于制備預(yù)分散體的布瑞那韋活性劑的平均有效粒度為由篩分析確定的小于約100 μ m。在微粉化布瑞那韋的平均有效粒度大于約IOOym的情況下，優(yōu)選采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)通過微粉化使布瑞那韋顆粒尺寸降至小于100 μ m。隨后可將布瑞那韋加入液態(tài)介質(zhì)，在該介質(zhì)中，其基本上不溶從而形成預(yù)分散體。 布瑞那韋在液態(tài)介質(zhì)中的濃度(重量與重量百分比)可差別很大并且取決于所選的表面改性劑和其它因子。組合物中布瑞那韋的合適濃度可在約0. 至約60%之間，或在約至約60%之間，或在約10%至約50%之間，或在約10%至約30%之間變化例如約10%、20% 或30% (該段中的每一％是指w/v)?？赏ㄟ^用機械方法處理預(yù)混合物以降低分散體中有效平均有效粒度至小于 2，OOOnm來直接使用預(yù)混合物。當(dāng)球磨機用于研磨時可直接使用預(yù)混合物?；蛘?，采用合適攪拌例如輥磨機(roller mill)可使布瑞那韋以及任選的表面改性劑分散于液態(tài)介質(zhì)中， 直至得到均勻分散體。用于降低布瑞那韋的平均有效粒度的機械方法可合宜地采取分散磨機 (dispersion mill)的形式。合適的分散磨機包括球磨機、研磨機(attritor/attrition mill)、振動磨機、行星式磨機(planetary mill)、介質(zhì)磨機(media mill)例如砂磨機和珠磨機(bead mill)。介質(zhì)磨機是優(yōu)選的，這是因為提供所需的粒度降低需要的研磨時間相對更短。用于降低粒度步驟的研磨介質(zhì)可選自剛性介質(zhì)，優(yōu)選平均尺寸小于3mm，并且更優(yōu)選小于Imm(低至200 μ m珠)的球狀或顆粒形式。此類介質(zhì)最好可給本發(fā)明顆粒提供更短的處理時間并且使碾磨設(shè)備磨損更小。研磨介質(zhì)的實例是^O2例如用氧化鎂穩(wěn)定的或用釔穩(wěn)定的95% 、硅酸鋯、玻璃研磨介質(zhì)、聚合珠、不銹鋼、二氧化鈦、氧化鋁等。優(yōu)選研磨介質(zhì)的密度大于2. 5g/cm3并且包括用氧化鎂和聚合珠穩(wěn)定的95% &02。研磨介質(zhì)優(yōu)選為ZrO2珠。應(yīng)在不顯著降解布瑞那韋化合物的溫度下降低顆粒的尺寸。通常優(yōu)選的處理溫度小于30至40°C，特別為室溫。本發(fā)明藥物組合物包含水性載體，其優(yōu)選藥學(xué)上可接受的載體。所述水性載體包括無菌水，任選地在與其它藥學(xué)上可接受成分的混合物中。藥學(xué)上可接受成分包括用于可注射制劑的任何成分。這些成分可選自助懸劑、緩沖劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、等滲劑等成分中的一種或多種。在一個實施方案中，所述成分選自一種或多種助懸劑、緩沖劑、PH調(diào)節(jié)劑、 以及任選的防腐劑和等滲劑。特別的成分可同時起這些試劑中的2種或更多種的作用例如起防腐劑和緩沖劑的作用，或起緩沖劑和等滲劑的作用。合適的緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑可按足以使分散體為中性至極弱堿性(最高pH 8. 5) 優(yōu)選在7至7.5的pH范圍內(nèi)的量來使用。特別的緩沖劑是弱酸的鹽。可加入的緩沖劑和PH調(diào)節(jié)劑可選自酒石酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉/乳酸、抗壞血酸、檸檬酸鈉/檸檬酸、 乙酸鈉/乙酸、碳酸氫鈉/碳酸、琥珀酸鈉/琥珀酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、磷酸鈉、三(羥甲基)氨基甲烷、碳酸氫鈉/碳酸鈉、氫氧化銨、苯磺酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、二乙醇胺、葡萄糖 δ內(nèi)酯、鹽酸、溴化氫、賴氨酸、甲磺酸、單乙醇胺、氫氧化鈉、氨基丁三醇、葡糖酸、甘油酸、 gluratic、谷氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺，包括它們的混合物。防腐劑包括抗微生物劑和抗氧化劑，其可選自苯甲酸、苯甲醇、丁基羥基茴香醚 (BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、三氯甲基叔丁醇、沒食子酸鹽、羥基苯甲酸酯、EDTA、酚、氯甲酚、間甲酚、氯化苯乙銨、氯化肉豆蔻基-Y-甲基吡啶錨、乙酸苯汞和硫柳汞。基團清除劑包括BHA、BHT、維生素E和抗壞血酸棕櫚酸酯、以及它們的混合物。氧清除劑包括抗壞血酸鈉、亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、甲硫氨酸、硫代甘油、丙酮合亞硫酸氫鈉、異抗壞血酸、羥丙基環(huán)糊精。螯合劑包括檸檬酸鈉、EDTA鈉和蘋果酸?？纱嬖谏w_或等滲化劑以確保本發(fā)明藥物組合物的等滲性，并且包括糖類例如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、乳糖、多羥糖醇優(yōu)選三元或更高級糖醇例如甘油、赤蘚醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇?；蛘呖墒褂寐然c、硫酸鈉或其它合適的無機鹽以使溶液劑等滲。這些等滲化劑可單獨或組合使用?；鞈覄┖弦说匕?至10% (w/v), 特別為0至6%的等滲劑。值得關(guān)注的是非離子等滲化劑，例如葡萄糖，因為電解質(zhì)可影響膠體穩(wěn)定性。本發(fā)明藥物組合物的所希望的特征涉及便于給予。本發(fā)明藥物組合物的粘度應(yīng)足夠低以使得能夠經(jīng)注射給予，特別地應(yīng)設(shè)計它們以使其可被輕易地(例如從小瓶)吸收至注射器中，在不太長的時間范圍內(nèi)經(jīng)細針注射(例如20 G VA, 21 G 1!/2、22G 2或 22 G 1 針)。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物的粘度低于約75mPa*s，或低于60mPa*s。這樣或更低粘度的水性混懸劑通常滿足上述標準。理想地，本發(fā)明的水性混懸劑將包含可容納的盡可能多的布瑞那韋以便使注射體積保持最小，特別為3至40% (w/v)、或3至30% (w/v)、或3至20% (w/v)、或10至30% (w/v)的布瑞那韋。在一個實施方案中，本發(fā)明的水性混懸劑包含約10% (w/v)的布瑞那韋、或約20% (w/v)的布瑞那韋、或約30% (w/v)的布瑞那韋。在一個實施方案中，基于組合物的總體積，水性混懸劑可包含如下重量的(a) 3 % 至 50 % (w/v)、或 10 % 至 40 % (w/v)、或 10 % 至 30 % (w/v)的布瑞那韋；(b) 0. 5 % 至 10 %、或 0. 5 % 至 2 % (w/v)的潤濕劑；(c)0%至10%、或0%至5%、或0%至2%、或0%至的一種或多種緩沖劑；(d)0%至 10%、或 0%至 6% (w/v)的等滲劑(e)0%至 2% (w/v)的防腐劑；和(f)加足量注射用水至100%?？上蚧鞈覄┤芜x加入一定量的酸或堿以使pH至約pH 7的值。合適的酸或堿是任何生理學(xué)上可接受的那些，例如HCl、HBr、硫酸、堿金屬氫氧化物例如NaOH。本發(fā)明的布瑞那韋給藥可足以治療HIV感染，但在許多情況下，可推薦共同給予其它HIV抑制劑。后者優(yōu)選包括其它類別的HIV抑制劑，特別為選自NRTI、NNRTI和融合抑制劑的那些。在一個實施方案中，共同給予的其它HIV抑制劑是NNRTI?？晒餐o予的 HIV抑制劑優(yōu)選為那些用于含PI的HAART組合中的那些。例如2種另外的NRTI或NRTI和 NNRTI可共同給予。這樣的共同給藥可經(jīng)口服或胃腸外給予。本發(fā)明還涉及本文前述的用作治療或預(yù)防HIV感染的藥物的藥物組合物。此外，本發(fā)明還涉及如本文所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療HIV感染的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及治療已感染HIV受試者的方法，所述方法包括給予治療有效量的如本文所述的藥物組合物。本文使用的詞語“基本上”不排除“完全地”例如“基本上不含” Y的組合物可完全不含Y。若需要，詞語“基本上”可從本發(fā)明的定義中略去。與數(shù)值相關(guān)的術(shù)語“約”意指具有其在數(shù)值情況下的通常含義。若需要，詞語“約”可被數(shù)值士 10%、或士5%、或士2%、或士 代替。本文引用的所有文獻均通過引用以其整體結(jié)合到本文中。以下實施例旨在說明本發(fā)明并且不應(yīng)解釋為將本發(fā)明限制至該程度。
實施例該實例展示一項研究，旨在證明給予布瑞那韋胃腸外制劑導(dǎo)致在延長的時期內(nèi)穩(wěn)定的血漿水平。通過增加胃腸外制劑的布瑞那韋的劑量，可獲得更高的血漿水平。將布瑞那韋用作溶液劑和將布瑞那韋用作水性納米或微混懸劑胃腸外(靜脈內(nèi)、 肌內(nèi)和皮下)給予來進行大鼠中的藥代動力學(xué)研究以便研究不同劑量下的血漿動力學(xué)。布瑞那韋溶液劑的靜脈內(nèi)注射將布瑞那韋作為lmg/ml溶液劑(PEG400/鹽水70 30)靜脈內(nèi)注射到大鼠中(η =3)以確定這些動物中布瑞那韋的血漿動力學(xué)。給藥后，在所選的時間點從每只大鼠中收集血漿樣品；用LC/MS對樣品進行布瑞那韋濃度分析。(參見圖1)布瑞那韋靜脈內(nèi)注射后，化合物顯示高濃度并因此為中等至小的分布體積。化合物以適中的血漿清除率有效地從血漿清除。表1 靜脈內(nèi)注射溶液劑到大鼠(n = 3)之后，布瑞那韋的藥代動力學(xué)參數(shù)
權(quán)利要求
1.胃腸外制劑在制備用于治療已感染HIV的受試者的藥物中的用途，所述制劑包含抗病毒有效量的布瑞那韋或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、和載體，不含對藥物代謝和/或藥代動力學(xué)有積極作用以提高生物利用度的額外藥劑，其中所述制劑按2周至1年范圍內(nèi)的時間間隔間歇地經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射給予。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述對藥物代謝和/或藥代動力學(xué)有積極作用以提高生物利用度的額外藥劑是利托那韋。
3.權(quán)利要求1的用途，其中所述胃腸外制劑是包含有效量布瑞那韋和水性載體的溶液劑。
4.權(quán)利要求3的用途，其中所述溶液劑加入了增溶劑或表面活性劑。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的用途，其中所述制劑按2周至1個月范圍內(nèi)的時間間隔給予。
6.權(quán)利要求1-4中任一項的用途，其中所述制劑按1個月至3個月范圍內(nèi)的時間間隔給予。
7.權(quán)利要求1-4中任一項的用途，其中所述制劑按3個月至6個月范圍內(nèi)的時間間隔給予。
8.權(quán)利要求1-4中任一項的用途，其中所述制劑按每月一次給予。
9.權(quán)利要求1-4中任一項的用途，其中所述制劑按每三月一次給予。
10.權(quán)利要求1的用途，其中將血漿水平保持在高于約^ng/ml的水平。
11.用于經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射給予的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的微?；蚣{米?；鞈覄┬问降牟既鹉琼f或其鹽，所述混懸劑包含(a)微?；蚣{米粒形式的布瑞那韋或其鹽，其具有吸附到其表面上的表面改性劑；和(b)藥學(xué)上可接受的水性載體；布瑞那韋有效成分懸浮于所述載體中。
12.權(quán)利要求1或2的組合物，其中表面改性劑選自泊洛沙姆、α-生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯和帶負電磷脂的鹽。
13.權(quán)利要求11或12的組合物，其中所述表面改性劑選自Pluronic F108、維生素 E-TGPS、Tween 80、Tween 20 和 Lipoid EPG。
14.權(quán)利要求11至13中任一項的組合物，其中布瑞那韋微?；蚣{米粒的平均有效粒度低于約200nm。
15.權(quán)利要求1至4中任一項的用途，其中所述胃腸外制劑是權(quán)利要求11至14中任一項所限定的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過以相對長的時間間隔間歇地給予包含布瑞那韋的胃腸外制劑來長期治療HIV感染。本發(fā)明還涉及用于胃腸外給予的藥物組合物，其包含用于治療和預(yù)防HIV感染的布瑞那韋的微粒或納米粒，其懸浮于藥學(xué)上可接受的水性載體中。
文檔編號A61P31/18GK102573815SQ201080042909
公開日2012年7月11日 申請日期2010年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月22日
發(fā)明者G·克拉斯, L·E·C·巴爾特 申請人:泰博特克藥品公司