感染的治療和預防的制作方法
【專利說明】感染的治療和預防 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及個體中疾病或病癥的治療，所述疾病或病癥與個體口腔組織中 微生物病原體的存在相關，并且具體而言，但并非窮舉，本發(fā)明涉及牙齦卟啉單胞菌 (P. gingivalis)相關疾病或病癥的治療或預防。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 口腔構成感染的主要部位之一。感染可能導致口腔組織的衰竭性疾病，并且已觀 察到口腔組織感染和其它解剖分區(qū)中的疾病或病癥之間具有明顯的相關性。
[0004] 慢性牙周炎是口腔組織疾病的一個例子。這是一種牙支持組織炎性疾病，其導致 牙槽骨吸收并最終導致牙齒脫落。該疾病是所有群體的主要公共健康問題，并且據估計高 達15%的成年人群患病，其中5-6%為重癥。
[0005] 慢性牙周炎的出現和發(fā)展與齦下菌斑中特定的革蘭氏陰性菌有關。齦下菌斑中存 在的牙銀嚇啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis)與該疾病是顯著相關的。
[0006] 據報道，治療（洗牙和牙根平整術）后牙周炎患者齦下菌斑中依然存在牙齦卟啉 單胞菌，這與進行性牙槽骨喪失顯著相關。此外，已證實齦下菌斑中牙齦卟啉單胞菌細胞數 量的增加與通過附著喪失、牙周袋深度和探針出血所檢測的疾病嚴重程度相關。
[0007] 已證實牙齦卟啉單胞菌的口腔感染在小鼠、大鼠和非人的靈長類動物中誘導牙周 骨喪失。此外，牙周疾病和牙齦卟啉單胞菌感染與心血管疾病和某些癌癥存在漸增的關聯(lián)。
[0008] 很多其它微生物病原體，包括其它細菌、真菌、病毒和原生動物，與口腔組織疾 病相關，并且這些病原體中的一些還通過口腔組織感染引起其它解剖分區(qū)的疾病。前者 的實例包括齒垢密螺旋體（T. denticola)和福賽斯坦納菌（T. forsythia)。A族鏈球菌 (Streptococcus)感染是風濕熱和風濕性心臟病的發(fā)病原因。
[0009] -個問題是還不清楚，在粘膜組織慢性發(fā)炎或起因于手術或其它牙科干預的粘膜 組織急性炎癥的情況下，如何獲得對特定微生物病原體的強保護性應答。
[0010] 說明書中提及的任何現有技術不是且不應當被視為承認或以任何形式暗示，該現 有技術形成澳大利亞公知常識或任何其它裁判權的一部分，或者該現有技術能夠被合理地 預期是本領域技術人員明確的、理解的或視為相關的。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 在某些實施方案中，提供了降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度的方法， 所述疾病或病癥是與個體口腔組織中微生物病原體的存在相關的疾病或病癥，所述方法包 括：
[0013] -治療個體，從而提供從所述個體的口腔組織去除幾乎所有微生物或其碎片的狀 態(tài)；此后，
[0014] -為所述個體提供抗體，所述抗體用于保護所述個體免受微生物病原體侵襲，所述 微生物病原體在口腔組織中的存在與疾病或病癥相關；
[0015] 從而降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度。
[0016] 在一實施方案中，通過給予所述個體免疫原在所述個體中提供抗體，所述免疫原 用于保護所述個體免受微生物病原體侵襲。
[0017] 在一實施方案中，提供了降低個體中牙齦卟啉單胞菌相關疾病或病癥的發(fā)病率或 嚴重程度的方法，所述方法包括：
[0018] -治療個體，從而從所述個體的口腔組織去除幾乎所有微生物或其碎片；此后，
[0019] -將誘導對牙齦卟啉單胞菌免疫應答的嵌合或融合蛋白給予個體，所述蛋白包含 第一肽和第二肽，所述第一肽與第二肽直接連接或通過接頭連接，其中：
[0020] (A)所述第一肽包含：
[0021] ⑴與SEQ ID No: 1所示的序列相同或同源的序列的一部分或全部；或
[0022] (ii)與SEQ ID No:2所示的序列相同或同源的序列的一部分或全部；以及
[0023] (B)所述第二肽包含：
[0024] (i)與牙齦卟啉單胞菌Lys-X-蛋白酶的粘附素結構域的序列相同或同源的序列 的一部分或全部；或
[0025] (ii)與牙齦卟啉單胞菌Arg-X-蛋白酶的粘附素結構域的序列相同或同源的序列 的一部分或全部；或
[0026] (iii)與牙齦卟啉單胞菌HagA粘附素結構域的序列相同或同源的序列的一部分 或全部。
[0027] 從而降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度。
[0028] 在其它實施方案中，提供了組合物或試劑盒，其包含：
[0029] -用于從所述個體的口腔組織去除幾乎所有微生物或其碎片的抗微生物劑；
[0030] -用于針對微生物病原體而免疫所述個體的免疫原,所述微生物病原體在口腔組 織中的存在與疾病或病癥相關；
[0031] 上文所述的方法中使用所述組合物或試劑盒。
[0032] 在某些實施方案中，提供了降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度的方法， 所述疾病或病癥是與個體口腔組織中微生物病原體的存在相關的疾病或病癥，所述方法包 括：
[0033] -對個體的口腔組織進行手術操作；此后，
[0034]-治療個體，從而提供從所述個體的口腔組織去除幾乎所有微生物或其碎片的狀 態(tài)；此后，
[0035] -為所述個體提供抗體，所述抗體用于保護所述個體免受微生物病原體侵襲，口腔 組織中所述微生物病原體的存在與疾病或病癥相關；
[0036] 從而降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度。
[0037] 在一實施方案中，手術操作是牙科操作。牙科操作的實例包括牙周清理術，洗牙和 /或牙根平整術。
[0038] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了用于降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度 的組合物，所述疾病或病癥是與個體口腔組織中微生物病原體的存在相關的疾病或病癥， 所述組合物包含本文所述的抗微生物劑和本文所述的免疫原。
[0039] 另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的組合物在制備用于降低個體中疾病或病癥的發(fā) 病率或嚴重程度的藥物中的用途，所述疾病或病癥是與個體口腔組織中微生物病原體的存 在相關的疾病或病癥。疾病的非限制性實例包括牙菌斑、牙齦炎、牙周炎、慢性牙周炎、齲 齒、骨喪失、牙槽骨喪失和冠狀動脈疾病。
[0040] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預防牙周?。ê?或本文確認的適 于治療的其它病癥）的由本文所述的抗微生物劑和本文所述的免疫原的活性成分組成的 組合物。
[0041] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了用于降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程 度的包含本文所述的抗微生物劑和本文所述的免疫原的組合物，所述疾病或病癥是與個體 口腔組織中微生物病原體的存在相關的疾病或病癥。
[0042] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了本文所述的用作藥物的組合物。
[0043] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了包含有效量的本發(fā)明組合物作為主要成分的藥 物組合物。
[0044] 在一實施方案中，提供了對個體的口腔病原體形成抗體應答或形成Th2應答的方 法，其包括以下步驟：
[0045] -提供欲對口腔病原體形成抗體應答或Th2應答的個體；
[0046] -評價所述個體以確定所述個體的口腔組織是否發(fā)炎；
[0047] -在評價表明所述個體的口腔組織沒有發(fā)炎的情況下，用口腔病原體免疫個體，從 而在所述個體中形成對口腔病原體的抗體應答或Th2應答。
[0048] 在一實施方案中，用于在口腔組織發(fā)炎的個體中形成對口腔病原體的抗體應答或 形成對口腔病原體的Th2應答的免疫方案中提供了以下步驟，在形成對口腔病原體的抗體 應答或Th2應答的個體免疫之前，將抗炎劑給予個體，從而使得口腔組織的炎癥最小化或 從口腔組織去除炎癥。
[0049] 在另一實施方案中，提供了在用口腔病原體免疫時，使口腔組織發(fā)炎的個體形成 對所述病原體的抗體應答或形成對所述病原體的Th2應答的方法，所述方法包括以下步 驟，在用病原體免疫個體用于形成對口腔病原體的抗體應答或形成對口腔病原體的Th2應 答之前，將抗炎劑給予個體，從而使得口腔組織的炎癥最小化或從口腔組織去除炎癥。
[0050] 在另一實施方案中，提供了在口腔組織發(fā)炎的個體中形成對口腔病原體的抗體應 答或形成對口腔病原體的Th2應答的方法，包括以下步驟：
[0051] -提供口腔組織發(fā)炎的個體；
[0052] -對所述個體實施治療，從而從口腔組織去除炎癥；此后，
[0053] -用口腔病原體免疫個體，從而在個體中形成對病原體的抗體應答或者形成對病 原體的Th2應答。
[0054] 在上述實施方案中，在口腔組織沒有發(fā)炎或炎癥臨床癥狀不顯或無臨床癥狀時， 提供免疫。
[0055] 通常，免疫所形成的免疫應答主要是Th2應答，盡管其可能含有可檢測的Thl應答 成分。
[0056] 通