專利名稱：核苷的氨基磷酸酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為丙型肝炎病毒(HCV)的聚合酶抑制劑的新的核苷化合物，以及其在治療或預(yù)防HCV中的用途。
背景技術(shù)：
HCV是一種單鏈、正義RNA病毒，其帶有約9，600個(gè)堿基的基因組，屬于黃病毒科的丙型肝炎病毒屬中的病毒。RNA多基因的NS5B區(qū)域編碼一種65kDa RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)，其對(duì)病毒復(fù)制是必不可少的。最初急性感染之后，大多數(shù)感染的個(gè)體發(fā)展成為慢性肝炎，原因是HCV在肝細(xì)胞中優(yōu)先復(fù)制，但并不直接引起細(xì)胞病變。尤其是，活力T-淋巴細(xì)
胞響應(yīng)的缺乏和病毒對(duì)突變的高傾向性似乎促進(jìn)高速率的慢性感染。慢性肝炎可發(fā)展成為肝纖維化，導(dǎo)致硬化、晚期肝病和HCC(肝細(xì)胞癌)，使之成為肝臟移植的主要原因。目前有6種主要的HCV基因型和50多種亞型，其按地理學(xué)上不同地分布。HCV基因型I是歐洲和美國(guó)中的主要基因型。HCV的廣泛基因異質(zhì)性具有重要的診斷和臨床意義，這可能解釋了疫苗研發(fā)的困難性和對(duì)當(dāng)前療法響應(yīng)的匱乏性。HCV的傳播可通過(guò)接觸被污染的血液或血液制品發(fā)生，例如輸血或靜脈藥物濫用之后。血液篩查中使用的診斷試驗(yàn)的引入導(dǎo)致了輸血后HCV發(fā)生率的下降趨勢(shì)。但是，鑒于晚期肝病的緩慢進(jìn)展，現(xiàn)存的感染在數(shù)十年間將繼續(xù)呈現(xiàn)出一種嚴(yán)重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前HCV治療基于(聚乙二醇化的)干擾素-a(IFN-a)與利巴韋林的聯(lián)合使用。這種聯(lián)合療法在40%以上感染基因型I病毒的患者和約80%感染基因型2和3病毒的患者中產(chǎn)生一種持久的病毒學(xué)響應(yīng)。除對(duì)HCV基因型I的有限功效之外，這種聯(lián)合療法在很多患者中具有明顯的副作用并且很難忍受。主要的副作用包括流感樣癥狀、血液學(xué)上的異常和神經(jīng)精神病學(xué)癥狀。因此，目前對(duì)更有效、方便和更好耐受的療法存在一種需求。有關(guān)HIV藥物，尤其是HIV蛋白酶抑制劑的經(jīng)驗(yàn)說(shuō)明次佳的藥代動(dòng)力學(xué)和復(fù)雜的給藥方案快速導(dǎo)致疏忽性的依從性失敗。這反過(guò)來(lái)意味著一天的大部分時(shí)間內(nèi)HIV方案中各個(gè)藥物的24小時(shí)波谷濃度(最低血漿濃度)頻繁落在IC9tl或ED9tl閾值之下。認(rèn)為至少I(mǎi)C50,并且更實(shí)際是IC9tl或ED9tl的24小時(shí)波谷水平對(duì)減緩藥物逃逸突變株的發(fā)展是必要的。達(dá)到必要的藥代動(dòng)力學(xué)和藥物代謝，以使這樣的波谷水平為藥物設(shè)計(jì)提供了一種緊迫的挑戰(zhàn)。NS5B RNA-依賴性RNA聚合酶(RdRp)對(duì)單鏈、正義、RNA基因組的復(fù)制絕對(duì)是必要的。這種酶在藥物化學(xué)家中引起了重要興趣。NS5B的核苷和非核苷抑制劑都是已知的。核苷抑制劑可作為鏈終止子或者作為競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑起作用，其干擾核苷結(jié)合所述聚合酶。為發(fā)揮鏈終止子功能，所述核苷類似物必須通過(guò)細(xì)胞吸收并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸酯，以競(jìng)爭(zhēng)聚合酶核苷結(jié)合位點(diǎn)。這種三磷酸酯的轉(zhuǎn)化一般通過(guò)細(xì)胞激酶介導(dǎo)，其對(duì)潛在的核苷聚合酶抑制劑給予附加的結(jié)構(gòu)要求。另外，這限制作為HCV復(fù)制抑制劑的核苷進(jìn)行能夠原位磷酸化的細(xì)胞基試驗(yàn)的直接評(píng)價(jià)。幾個(gè)研究小組試圖研發(fā)作為HCV聚合酶抑制劑的核苷，但是雖然少量化合物已進(jìn)入臨床研究，卻始終沒(méi)有一個(gè)進(jìn)行了注冊(cè)。迄今HCV靶向核苷面臨的諸多問(wèn)題中有毒性、致突變性、缺乏選擇性、效果差、生物利用度差、次佳劑量給藥方案，以及接著發(fā)生的高藥量負(fù)擔(dān)和成本。數(shù)個(gè)專利和專利申請(qǐng)以及科學(xué)出版物公開(kāi)具有HCV抑制活性的核苷類似物。WO2007/020193公開(kāi)某些核苷的氨基磷酸酯衍生物。WO 2008/043704公開(kāi)作為HCV聚合酶抑制劑的4-氨基-I- ((2R，3S，4S，5R) -5-疊氮基_4_羥基-5-羥基甲基_3_甲基-四氫呋喃-2-基)-IH-嘧啶-2-酮和酯衍生物。WO 2009/067409公開(kāi)作為抗病毒劑的2’，4’_取代的核苷。目前需要這樣的HCV抑制劑，其可以克服當(dāng)前HCV療法的缺點(diǎn)，如副作用、有限的效果、抗藥性的出現(xiàn)和依從性失敗，并能改善持續(xù)的病毒響應(yīng)。本發(fā)明涉及l(fā)-((2R，3S，4S，5R)-5-疊氮基-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-IH-嘧啶-2，4- 二酮的氨基磷酸酯衍生物，其是具有涉及以下一或多種參數(shù)的有用性質(zhì)的HCV抑制劑抗病毒活性、有利的抗藥性發(fā)展模式(profile)、無(wú)毒性和基因毒 性、良好的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，如肝中單或三磷酸酯類似物濃度增加、吸收增加，尤其是肝細(xì)胞吸收增加，以及易于制劑和給藥。發(fā)明詳沭根據(jù)本發(fā)明，提供HCV聚合酶抑制劑，其可用式I代表
權(quán)利要求
1.ー種式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1是氫。
3.根據(jù)任ー項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，其中R2是任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵代、C1-C6烷基和C2-C4鏈烯基的取代基取代的苯基，或者其中R2是萘基。
4.根據(jù)任ー項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，其中R3是氫和R4是甲基，或者其中R3是甲基和R4是氫，或者其中R3和R4都是甲基。
5.根據(jù)任ー項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，其中R5是C1-Cltl烷基、C3_7環(huán)烷基或芐基。
6.根據(jù)任ー項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，其中R8是氫。
7.根據(jù)任ー項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，其中R3是氫或C1-C6烷基，和R4是氫或C1-C6烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1是氫；R2是氫；-NH-C(R3)(R4)-CO-形成L-Ala或α，α _ ニ甲基甘氨酸基；R5是C1-C8燒基、被C1-C4燒氧基取代的C1-C4燒基、環(huán)戍基、環(huán)己基或芐基；R8是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1是氫；R2是氫；-NH-C(R3)(R4)-CO-形成L-Ala ；R5是C1-C8燒基、環(huán)戍基、環(huán)己基或節(jié)基；R8是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R5是環(huán)戊基或環(huán)己基。
11.作為聯(lián)合制劑的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的化合物和另ー種抗-HCV化合物的組合，其供同時(shí)、分開(kāi)或順次用于治療HCV感染。
12.ー種藥用組合物，其包含權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)定義的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
13.ー種根據(jù)權(quán)利要求8的藥用組合物，其還包含至少ー種其它的抗HCV抗病毒劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防HCV感染的藥物中的用途。
15.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的化合物。
16.用于治療或預(yù)防HCV感染的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供可用于預(yù)防或治療HCV感染的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，包括其任何可能的立體異構(gòu)體，其中R1是氫、-C(＝O)R6或-C(＝O)CHR7-NH2；R2是氫；或C1-C6烷基或苯基，兩者任選被1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自鹵代、C1-C6烷基、C2-C6-鏈烯基和C1-C6烷氧基、羥基和氨基的取代基取代，或者R2是萘基；或者R2是吲哚基；R3是氫、C1-C6烷基、芐基；R4是氫、C1-C6烷基、芐基；或者R3和R4與其連接的碳原子一起形成C3-C7環(huán)烷基；R5是C1-C10烷基、C3-C7-環(huán)烷基、芐基或苯基，其任何一個(gè)任選被1、2或3個(gè)各自獨(dú)立選自羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷基氨基的取代基取代；R6是C1-C6烷基；R7是C1-C6烷基；R8是氫或鹵素。
文檔編號(hào)A61P31/14GK102686599SQ201080044357
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2010年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日
發(fā)明者A·溫奎斯特, B·C·松德, H·J·韋林, K·M·尼爾森, K·范迪克, M·佩爾克曼, P·J-M·B·拉布瓦松, P·M·帕索斯平霍, T·H·M·容克斯 申請(qǐng)人:楊森產(chǎn)品有限公司, 美迪維爾公司