專利名稱：施用吡非尼酮療法的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及施用吡非尼酮療法的改善方法，該方法包括避免和CYP1A2的強(qiáng)效抑制劑氟伏沙明的不良藥物相互作用。
背景技術(shù)：
吡非尼酮是分子量為185. 23道爾頓的小分子，其化學(xué)名稱為5_甲基_1_苯基-2-(1Η)_吡啶酮。吡非尼酮具有抗纖維化性能，并且人們已經(jīng)研究其對(duì)于患有各種纖維化癥狀的患者的治療益處。在日本，證實(shí)在商品名Pirespa:f下可治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)。已經(jīng)表明，吡非尼酮被細(xì)胞色素P450 (CYP)蛋白的各種亞型代謝(參見Deliberation Results, Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministry of Health Labour and Welfare, September 16，2008 中的報(bào)導(dǎo))。具體而言，一些細(xì)胞色素P450 (CYP)亞型(CYP1A2、2C9、2C19、2D6和2E1)涉及吡非尼酮的氧化代謝的早期階段。氟伏沙明屬于治療上稱為選擇性5羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)的類別。SSRI是具有類似的藥理效果的抗抑郁劑的組，但是具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)。已經(jīng)證實(shí)氟伏沙明用于治療社交焦慮癥(社交恐懼癥)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)，并且已經(jīng)被開處方用以治療主要的抑郁癥和其它焦慮癥，例如急性焦慮癥和外傷后壓性疾病[McClellan et al.，(DrugsOctober 2000). ^Fluvoxamine An Updated Review of its Use in the Managementof Adults with Anxiety Disorders". Adis Drug Evaluation60(4):925-954]。除了氟伏沙明，其它臨床上適用的SSRI是西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀和舍曲林。這些親脂性化合物的消除主要在肝臟中通過CYP的氧化催化而進(jìn)行。SSRI具有抑制CYP酶的潛力[Brosen, The pharmacogenetics of the selective serotonin reuptake inhibitors.Clin Invest 71 (12) : 1002-1009，1993]。Jeppesen等人報(bào)導(dǎo)氟伏沙明在人中在體內(nèi)是CYP1A2 的有效抑制劑[Jeppesen et al. , Dose-dependent inhibition of CYP1A2, CYP2C19and CYP2D6 by citalopram, fuoxetine, fuvoxamine and paroxetine.Eur J Cl inPharmacol 51:73 - 78，1996]。還已經(jīng)證明氟伏沙明在體外是CYP1A2的非常有效的抑制劑[Brosen et al. , Fluvoxamine is a potent inhibitor of cytochrome P4501A2. BiochemPharmacol45:1211 - 1214, 1993;Rasmussen et al. , Selective serotonin reuptakeinhibitors and theophylline metabolism in human liver microsomes:potentinhibition by fluvoxamine. Br J Clin Pharmacol 39:151 - 159,1995]。

發(fā)明內(nèi)容
本文中公開的發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)吡非尼酮和氟伏沙明的不良藥物相互作用。本發(fā)明總體上涉及將吡非尼酮施用至需要吡非尼酮療法的患者的改善的用途和方法，以及制備或包裝吡非尼酮藥物、容器、包裝和試劑盒的方法。在實(shí)施方案的任一方面中，患者可具有特發(fā)性肺纖維化(IPF)，并且藥物用于治療IPF。在實(shí)施方案的任一方面中，施用治療有效量的吡非尼酮可以是每日給藥2400mg或2403mg/天。在本發(fā)明的任一方面中，每日給藥可以以分劑量每天三次或每天兩次施用，或者可選擇地以單劑量每天一次施用。在本發(fā)明的任一方面中，吡非尼酮可以和食物一起施用。例如，每日給藥2400mg或2403mg的卩比非尼酮/天可以按下列方式施用和食物一起，每天三次，每次801mg。在一些方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法的患者(例如，具有IPF的患者)的方法，包括向所述患者施用治療有效量的吡非尼酮，并且避免施用氟伏沙明，盡管所述患者需要氟伏沙明療法。在其它方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法的患者的方法，包括停止施用氟伏沙明以避免不良藥物相互作用，并且施用治療有效量的吡非尼酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者需要并因此接受氟伏沙明，并且伴隨開始施用吡非尼酮停止氟伏沙明。在另一實(shí)施方案中，在開始吡非尼酮療法之前或之后至少3天至I月內(nèi)停止氟伏沙明。該時(shí)間期限，例如，允許足夠的時(shí)間以逐漸減少并取消不良作用。在一個(gè)例子中，在向具有IPF的患者施用治療有效量的吡非尼酮的方法中，本發(fā)明提供改進(jìn)的方法，包括避免或停止 施用氟伏沙明，并且施用治療有效量的吡非尼酮。如本文中使用的，不良藥物相互作用可以包括吡非尼酮的清除率降低、吡非尼酮的清除率可能降低、吡非尼酮的暴露增加或吡非尼酮的暴露可能增加。因此，本發(fā)明的一方面提供用于治療需要吡非尼酮療法的患者的吡非尼酮，其特征在于，所述治療包括避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴隨使用(或共同施用)。在一些實(shí)施方案中，為了避免吡非尼酮的清除率降低或吡非尼酮的清除率可能降低，避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴隨使用。在一些實(shí)施方案中，為了避免吡非尼酮的暴露增加或吡非尼酮的暴露可能增加，避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴隨使用。在伴隨使用或正施用氟伏沙明的患者中施用吡非尼酮導(dǎo)致吡非尼酮的暴露約增加6倍。應(yīng)該理解，涉及適用于本發(fā)明的該方面的治療方法的本文中所述的任何方面或?qū)嵤┓桨富蚶犹峁┯糜谥委熁颊叩倪练悄嵬＠?，患者可以是具有IPF的患者，并且治療有效量施用可以是2400或2403mg/天。類似地，本發(fā)明的進(jìn)一步方面提供吡非尼酮在制備治療需要吡非尼酮療法的患者的藥物中的用途，其特征在于，所述治療包括避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴隨使用(或共同施用)。應(yīng)該理解，涉及適用于本發(fā)明的該方面的治療方法或在治療患者中的“卩比非尼酮的用途”的本文中所述的任何方面或?qū)嵤┓桨富蚶犹峁┻练悄嵬谥苽渌幬镏械挠猛?。例如，患者可以是具有IPF的患者，并且治療有效量施用可以是2400或2403mg/天。如本文中使用的，“伴隨使用”理解為可和伴隨施用或共同施用互換。因此，所述術(shù)語(yǔ)理解為涵蓋同時(shí)或以不同次數(shù)、通過相同路徑或不同路徑施用，只要以這樣的方式給予兩種藥劑，該方式為允許所述兩種藥劑同時(shí)影響機(jī)體。例如，伴隨使用可是指伴隨施用藥物，無(wú)論相同或不同醫(yī)生開的處方，或者相同或不同的適應(yīng)癥。在一些實(shí)施方案中，患者是需要CYP1A2抑制劑療法的患者。在一些實(shí)施方案中，患者是需要強(qiáng)效CYP1A2抑制劑或中效至強(qiáng)效CYP1A2抑制劑療法的患者。在一些實(shí)施方案中，患者是需要氟伏沙明療法的患者。在一些實(shí)施方案中，患者是避免氟伏沙明的伴隨使用的患者，例如因?yàn)榘殡S使用吡非尼酮和氟伏沙明是禁忌的。在一些實(shí)施方案中，患者是施用過或正在施用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑或中效至強(qiáng)效CYP1A2抑制劑(例如氟伏沙明)的患者。在一些實(shí)施方案中，為了避免吡非尼酮的清除率降低(或暴露增加)或吡非尼酮的清除率可能降低(或暴露可能增加)，患者是在啟動(dòng)吡非尼酮療法之前已經(jīng)停止使用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑或中效至強(qiáng)效CYP1A2抑制劑的患者。在一些實(shí)施方案中，為了避免吡非尼酮的清除率降低或吡非尼酮的清除率可能降低，患者是在啟動(dòng)吡非尼酮療法之前已經(jīng)停止使用氟伏沙明的患者。在一些實(shí)施方案中，為了避免吡非尼酮的暴露增加或吡非尼酮的暴露可能增力口，患者是在啟動(dòng)吡非尼酮療法之前已經(jīng)停止使用氟伏沙明的患者。在一些實(shí)施方案中，患者是在開始吡非尼酮療法或伴隨開始吡非尼酮療法之前的I月或2周內(nèi)已經(jīng)停止施用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑或中效至強(qiáng)效CYP1A2抑制劑(例如氟伏沙明)的患者。應(yīng)該理解，涉及適用于本發(fā)明的該方面的治療方法的本文中所述的任何方面或?qū)嵤┓桨富蚶犹峁┐褂眠练悄嵬委煹幕颊叩谋碚?。在甚至其它方面中，提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法和需要氟伏沙明療法的患者的方法，包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮，并且施用不是氟伏沙明的可替換的療法。在一個(gè)方面中，不是氟伏沙明的可替換的療法是這樣的藥物，該藥物不是 細(xì)胞色素P450 1A2 (CYPIA2)的強(qiáng)效或中效至強(qiáng)效抑制劑。優(yōu)選地，該藥物不是CYP1A2和另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑，該CYP酶選自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19組成的組。在一些例子中，可替換的藥物是選自由西酞普蘭(Celexa)、依他普侖(LexapiO)、氟西汀(Prozac, Prozac Weekly)、帕羅西汀(Paxil, Paxil CR, Pexeva)和 / 或舍曲林(Zoloft)組成的組。在一些方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮，并以任何一種、兩種、三種或多種下列的方式建議患者(a)建議患者應(yīng)該避免或停止氟伏沙明，(b)建議患者共同施用吡非尼酮和為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應(yīng)特性，所述CYP酶選自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19組成的組，(c)建議患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應(yīng)特性，(d)建議患者在使用氟伏沙明治療的患者中禁忌使用吡非尼酮，(e)建議患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明導(dǎo)致吡非尼酮的暴露平均增加6倍，和/或(f)建議患者由于吡非尼酮的清除率可能降低，在接受吡非尼酮的患者中應(yīng)該謹(jǐn)慎使用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括建議患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明導(dǎo)致吡非尼酮的平均峰值血清濃度(Cmax)增加2倍。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該方法還包括避免施用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑或停止施用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑。在一些實(shí)施方案中，提供在患者中降低吡非尼酮治療的毒性的方法，該方法包括向所述患者施用治療有效量的吡非尼酮，并且建議患者任一種上述勸告。在一些實(shí)施方案中，提供在患者中改善吡非尼酮治療的安全性的方法，包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮，并且建議患者任一種上述勸告。
在一些實(shí)施方案中，提供在患者中減少使用吡非尼酮治療的不良藥物相互作用的方法，包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮，并且建議患者任一種上述勸告。因此，在一些實(shí)施方案中，為了下列目的而避免、禁忌或停止氟伏沙明的伴隨使用(a)避免改變吡非尼酮的治療效果特性，和/或(b)避免改變吡非尼酮的不良反應(yīng)特性，和/或(C)避免暴露增加或暴露可能增加，和/或(d)避免清除率降低或清除率可能降低，和/或(e)避免在伴隨施用氟伏沙明時(shí)吡非尼酮的暴露平均增加6倍，和/或
(f)避免在伴隨施用氟伏沙明時(shí)吡非尼酮的平均峰值血清濃度(Cmax)平均增加2倍，和/或(g)降低吡非尼酮治療的毒性，和/或(h)改善吡非尼酮治療的安全性，和/或(i)減少和吡非尼酮治療相關(guān)的不良藥物相互作用。


圖I描繪對(duì)稱的AUCchooA狀圖，以研究日計(jì)-圓圈代表抽煙者，三角形代表非抽煙者。
具體實(shí)施例方式吡非尼酮是口服活性的抗纖維化藥劑。體外試驗(yàn)結(jié)果表明吡非尼酮主要由CYP1A2代謝(約48%)，并且多種其它CYP也起到貢獻(xiàn)(均〈13%)(即1A1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C18、2C19、2D6、2E1、2J2、3A4、3A5、4A11和4F2)?？诜练悄嵬獙?dǎo)致形成四種代謝物5_羥基甲基-吡非尼酮、5-羧基-吡非尼酮、4’-羥基-吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮的5 O-酰基葡糖苷酸代謝物。在人中，只有吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮在血漿中大量存在，其它代謝物的量都不足以允許進(jìn)行PK分析。沒有獨(dú)特的人代謝物。氟伏沙明是有效CYP1A2和CYP2C19抑制劑，并且是中效CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4抑制劑[Hemeryck et al. , Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and CytochromeP-450 Mediated Drug-Drug Interactions: An Update. Current Drug Metabolism3(1) :13-37, 2002]。本文中公開的發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)吡非尼酮和氟伏沙明之間的不良藥物相互作用。不良藥物相互作用表示3 - 5%的可預(yù)防的住院不良藥物反應(yīng)，并且是多種急診和入院的重要貢獻(xiàn)因素[Leape LL et al. , JAMA 1995; 274 (I) : 35 - 43; Raschetti Ret al. Eur J ClinPharmacol 1999;54 (12):959 - 963]。本文中記錄的數(shù)據(jù)表明共同施用吡非尼酮和氟伏沙明導(dǎo)致吡非尼酮的暴露平均增加6倍(AUC或曲線下面積)。還導(dǎo)致Cmax(平均最大血漿濃度)平均增加2倍。取決于情況，F(xiàn)DA指導(dǎo)原則草案建議和單獨(dú)給予時(shí)相比在聯(lián)合第二藥物給予時(shí)，當(dāng)比較表明兩倍或更多的藥物的系統(tǒng)暴露時(shí)，存在藥物-藥物相互作用。FDA Preliminary ConceptPaper, “Drug Interaction Studies-Study Design, Data Analysis, and Implicationsfor Dosing and Labeling,，，October 1,2004。定義如本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指足以治療、減輕或預(yù)防鑒定的疾病或癥狀或者表現(xiàn)出可檢測(cè)的治療、預(yù)防或抑制效果的化合物的量。所述效果可以通過(例如)臨床癥狀的改善或癥狀的減輕來(lái)檢測(cè)。用于受試者的精確有效的量取決于受試者的體重、大小和健康、癥狀的性質(zhì)和程度、以及選擇施用的治療或聯(lián)合治療方案。如果藥物被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，“治療有效量”是指被FDA或其配對(duì)外國(guó)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療鑒定的疾病或癥狀的劑量。如本文中使用的，“需要吡非尼酮療法”的患者是將受益于施用吡非尼酮的患者。所述患者可能患有吡非尼酮療法可用于減輕癥狀的任何疾病或癥狀。這些疾病或癥狀包括肺纖維化；特發(fā)性肺纖維化；特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；自身免疫性肺?。涣夹郧傲邢僭錾?；冠狀動(dòng)脈或心肌梗死；心房顫動(dòng)；腦梗塞；心肌纖維化；骨骼肌肉纖維化；手術(shù)后粘連；肝硬化；腎臟纖維化病；纖維化血管疾??；硬皮??；赫曼斯基-普德拉克(Hermansky-Pudlak)綜合 征；神經(jīng)纖維瘤??；阿爾茨海默氏病；糖尿病性視網(wǎng)膜??；和/或皮膚損害；和HIV相關(guān)的淋巴結(jié)纖維化；慢性阻塞性肺病(COPD);炎性肺纖維化；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性脊椎炎；骨關(guān)節(jié)炎；痛風(fēng)；其它關(guān)節(jié)炎癥狀；敗血癥；膿毒性休克；內(nèi)毒素休克；革蘭氏陰性敗血癥；中毒性休克綜合征；肌膜炎疼痛綜合征(MPS);志賀氏菌??；哮喘；成人呼吸窘迫綜合征；炎性腸??；克羅恩氏病；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結(jié)腸炎；腎小球性腎炎；硬皮??；慢性甲狀腺炎；毒性彌漫性甲狀腺腫(Grave disease);奧蒙德(Ormond)病；自身免疫性胃炎；重癥肌無(wú)力；自身免疫性溶血性貧血；自身免疫性中性粒細(xì)胞減少；血小板減少癥；胰囊性纖維化；慢性活動(dòng)性肝炎，包括肝纖維化；急性和慢性腎病；腎臟纖維化；糖尿病腎??；過敏性腸綜合征；pyreSiS ;術(shù)后再狹窄；腦型瘧；中風(fēng)和缺血性損傷；神經(jīng)損傷；阿爾茨海默氏??；亨延頓氏舞蹈病；帕金森(Parkinson)疾??；急性和慢性疼痛；過敏，包括過敏性鼻炎和過敏性結(jié)膜炎；心臟肥大；慢性心臟衰竭；急性冠狀動(dòng)脈綜合征；惡病質(zhì)；瘧疾；麻瘋?。焕猜?；萊姆??；賴特(Reiter)綜合征；急性滑膜炎；肌肉退化；粘液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；突出、破裂或脫出椎間盤綜合征；骨硬化癥；血栓癥；硅肺病；肺結(jié)節(jié)病；骨吸收疾病，例如骨質(zhì)疏松或多發(fā)性骨髓瘤-相關(guān)的骨?。话┌Y，包括但不限于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、黑素肉瘤、胃癌和非小細(xì)胞肺癌；移植物抗宿主反應(yīng)；和自體免疫疾病，例如多發(fā)性硬化、狼瘡和纖維肌痛;AIDS和其它病毒疾病，例如帶狀皰疹、單純皰疹I(lǐng)或II、流感病毒、嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征(SARS)和細(xì)胞巨化病毒；和糖尿病。另外，實(shí)施方案的方法可用于治療增生性疾病(包括良性和惡性增生)，包括急性粒細(xì)胞性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波濟(jì)肉瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌(包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌)；結(jié)腸直腸瘤；黑素肉瘤；胃癌；非小細(xì)胞肺癌(NSCLC);骨轉(zhuǎn)移等；疼痛病，包括神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、癌癥疼痛、牙痛和關(guān)節(jié)炎疼痛；血管新生病，包括實(shí)體腫瘤血管生成、眼部新生血管和嬰幼兒血管瘤；環(huán)氧合酶和脂肪氧合酶?jìng)鲗?dǎo)途徑相關(guān)的癥狀，包括，前列腺素內(nèi)過氧合酶-2相關(guān)的癥狀(包括水腫、發(fā)燒、痛覺缺失和疼痛)；器官缺氧；凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集；原蟲病。如本文中使用的，患者需要“氟伏沙明療法”被理解為患者需要〃選擇性5羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)療法"。這些患者包括患有社交焦慮癥(社交恐懼癥)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)、抑郁癥、焦慮癥、急性焦慮癥和外傷后壓性疾病的患者。
對(duì)于CYP酶，F(xiàn)DA通常定義〃強(qiáng)效抑制劑〃是這樣的抑制劑，其在臨床評(píng)價(jià)中引起血漿AUC值>5-倍增加或CYP底物(但不限于敏感CYP底物)的清除率大于80%的降低。FDA通常定義"中效抑制劑"是這樣的抑制劑，在臨床評(píng)價(jià)中當(dāng)以最高的批準(zhǔn)劑量和最短的給藥間隔給予所述抑制劑時(shí)，其引起AUC值>2-但〈5-倍增加或敏感CYP底物的清除率50-80%的降低。CYP抑制劑和底物在本文中所述的任一種實(shí)施方案中，包括但不限于提供用于治療患者的吡非尼酮、吡非尼酮在制備治療需要吡非尼酮療法的患者的藥物中的用途和涉及勸告、警告、停止或劑量向下調(diào)整的治療方法、包裝和試劑盒和/或制備或包裝吡非尼酮的方法、吡非尼酮、用途、方法、包裝、試劑盒、勸告、警告、停止或劑量調(diào)整不僅可以適用于氟伏沙明，而且可以適用于為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑的任何其它藥物，所述CYP酶選自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19組成的組(或也對(duì)其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的強(qiáng)效抑制劑的藥物)，例如氟伏沙明。所述實(shí)施方案還可 以適用于為CYP1A2和另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑的任何其它藥物，所述CYP酶選自 由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6組成的組。所述實(shí)施方案還可以適用于為CYP1A2與代謝吡非尼酮的另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑的任何其它藥物，所述CYP酶(例如)選自由 CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 / 或 CYP4F2 組成的組。作為甚至其它可選擇的方案，在本文中所述的任何實(shí)施方案中，包括但不限于用于治療患者的吡非尼酮、吡非尼酮在制備治療需要吡非尼酮療法的患者的藥物中的用途和涉及勸告、警告、停止或劑量向下調(diào)整的治療方法、包裝和試劑盒和/或制備或包裝吡非尼酮的方法、吡非尼酮、用途、方法、包裝、試劑盒、勸告、警告、停止或劑量調(diào)整不僅可以適用于氟伏沙明，而且可以適用于為CYP1A2或CYP1A2底物的強(qiáng)效抑制劑的任何其它藥物。CYP1A2代謝多種通常使用的藥物，包括茶堿、丙咪嗪、普萘洛爾和氯氮平。這些藥物通常稱為CYP1A2的“底物”。另外的CYP1A2底物包括但不限于對(duì)乙酰氨基酚、阿米替林、咖啡因、利眠寧、西那卡塞、氯丙咪嗪、氯吡格雷、環(huán)苯扎林、地昔帕明、地西泮、度洛西汀、埃羅替尼、雌二醇、氟他米特、氟派啶醇、左旋布比卡因、美沙酮、米爾塔扎平、萘普生、去甲替林、奧氮平、昂丹司瓊、瑞美替昂、利魯唑、羅匹尼羅、羅呱卡因、他克林、替扎尼定、維拉帕米和華法林。CYP1A2的抑制劑包括氟伏沙明、西咪替丁、胺碘酮、紫錐花、依諾沙星、諾氟沙星、口服避孕藥、他克林、噻氯匹啶和多種氟喹諾酮抗體。CYP1A2的中效抑制劑包括環(huán)丙沙星、美西律、普羅帕酮和棄白通。另外的CYP1A2抑制劑包括阿扎那韋、西酞普蘭、克拉霉素、硫氮卓酮(dilitiazem)、紅霉素、炔雌醇、異煙肼、酮康唑、甲氧沙林、萘啶酸、炔諾酮、奧美拉唑、帕羅西汀、替拉那韋和醋竹桃霉素。CYP1A2的其它抑制劑包括阿昔洛韋、咖啡因、法莫替丁、氟他米特、葡萄柚汁、利多卡因、洛美沙星、嗎氯貝胺、氧氟沙星、奮乃靜、非那西汀、普羅帕酮、羅匹尼羅、tocamide和維拉帕米。 CYP3A4的抑制劑包括胺碘酮、西咪替丁、環(huán)丙沙星、地拉夫定、氟伏沙明、咪康唑和伏立康唑(VFEND)。CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑包括阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、萘法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙喹那韋和泰利霉素。CYP3A4的中效抑制劑包括安潑那韋、阿瑞匹坦、地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、福沙那韋、葡萄柚汁和維拉帕米。另外的CYP3A4抑制劑包括阿昔曲丁、環(huán)孢霉素、達(dá)那唑、二乙基二硫代氨基甲酸酯、依法韋侖、炔雌醇、氟西汀、孕二烯酮、伊馬替尼、異煙肼、滅滴靈、甲基潑尼松龍、米非司酮、尼卡地平、硝苯吡啶、炔諾酮、諾氟沙星、諾氟西汀、奧昔康唑、強(qiáng)的松、潑尼松、奎寧、雷諾嗪、羅紅霉素、舍曲林、共殺素、醋竹桃霉素、扎魯司特和棄白通。CYP3A4的其它抑制劑包括強(qiáng)力霉素、紫錐花和依諾沙星。CYP2C9的抑制劑包括西咪替丁、地拉夫定、依法韋侖、非諾貝特(Tricor)、氟西汀、氟伐他汀、氟伏沙明、異煙肼、酮康唑、來(lái)氟米特、莫達(dá)非尼、舍曲林、伏立康唑(VFEND)和扎魯司特(Accolate)。CYP2C9的中效抑制劑包括胺碘酮、氟康唑和氧甲氫龍。另外的CYP2C9抑制劑包括阿扎那韋、氯霉素、氯吡格雷、復(fù)方新諾明、蔓越橘、二硫龍(disulfuram)、氟尿喃唳、吉非羅齊、銀杏、伊馬替尼、伊曲康唑、洛伐他汀、滅滴靈、奧美拉唑、帕羅西汀、磺胺類、噻氯匹定和替拉那韋。CYP2C9的其它抑制劑包括阿那曲唑(anastrazole)、保泰松、新諾明、磺胺苯批唑、他莫西酹、替尼泊苷、丙戍酸和5_氟尿喃。

CYP2D6的抑制劑包括胺碘酮、安非他酮、塞來(lái)考昔、撲爾敏、西咪替丁、西那卡塞、西酞普蘭、氯丙咪嗪、地昔帕明、苯海拉明、鹵泛曲林、氟派啶醇、美沙酮、嗎氯貝胺、普羅帕酮、利托那韋、舍曲林和甲硫達(dá)嗪。強(qiáng)效CYP2D6抑制劑包括氟西汀、帕羅西汀和奎尼丁，而中效CYP2D6抑制劑包括度洛西汀和特比萘芬。另外的CYP2D6抑制劑包括氯喹、古柯堿、達(dá)非那新、依他普侖、氟奮乃靜、羥基氯喹、伊馬替尼、左美丙嗪、諾氟西汀、奮乃靜、強(qiáng)的松、丙氧酚、普萘洛爾、阿的平、雷尼替丁、雷諾嗪和替拉那韋。CYP2D6的其它抑制劑包括阿米替林、氯丙嗪、多塞平、氟伏沙明、白毛茛、羥嗪、丙咪嗪、胃復(fù)安、匹莫齊特和噻氯匹啶(Ticlid)。CYP2C19的抑制劑包括地拉夫定、依法韋侖、艾美拉唑、非氨酯、氟康唑、氟西汀、氟伏沙明、吲哚美辛、異煙肼(INH)、莫達(dá)非尼(Provigil)、奧卡西平、噻氯匹啶、托吡酯和伏立康唑(VFEND)。CYP2C19的強(qiáng)效抑制劑是奧美拉唑。另外的CYP2C19的抑制劑包括西酞普蘭、氟伐他汀、酮康唑、蘭索拉唑、來(lái)曲唑、帕羅西汀、舍曲林、替米沙坦和替拉那韋。CYP2C19的其它抑制劑包括青蒿素、氯霉素和口服避孕藥。CYP2B6的抑制劑包括氯吡格雷(Plavix)、依法韋侖、氟西汀、氟伏沙明、酮康唑、鹽酸美金剛、那非那韋、口服避孕藥、帕羅西汀、利托那韋、塞替派和噻氯匹啶(Ticlid)。避免或停止施用藥物以避免和吡非尼酮生物不良藥物相互作用如本文中使用的術(shù)語(yǔ)“避免”及其形式考慮替換為術(shù)語(yǔ)避開、中止、克制、抑制及其形式。在一些情況下，可替換的術(shù)語(yǔ)是等同的。例如，“避免”是指“抑制”，Merriam-WebsterOnline Dictionary, 11th ed. , 24 November 2009。如本文中使用的術(shù)語(yǔ)“停止”及其形式考慮替換為術(shù)語(yǔ)停下、阻止、暫停和終止。在本文中所述的方法中，避免和/或停止步驟可以在預(yù)期吡非尼酮療法中進(jìn)行。例如，迫近或逼近的吡非尼酮施用可以是避免和/或停止步驟的直接原因。作為另一例子，同時(shí)吡非尼酮施用可以是停止和/或進(jìn)一步避免步驟的直接原因。在一些方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮，并且避免或禁忌施用CYP1A2抑制劑。在一些實(shí)施方案中，CYP1A2抑制劑是強(qiáng)效CYP1A2抑制劑。在一些實(shí)施方案中，CYP1A2抑制劑是中效至強(qiáng)效CYP1A2抑制劑。在一些實(shí)施方案中，CYP1A2抑制劑是為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑的藥物，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4組成的組(或?yàn)閷?duì)其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的強(qiáng)效抑制劑的藥物)或是為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑的藥物，所述CYP酶選自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6組成的組。在一些實(shí)施方案中，藥物是氟伏沙明。在一些方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮，并且避免或禁忌施用CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYPlAl、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 /或CYP4F2組成的組。
在一些方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮，并且避免或禁忌施用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑。在一些方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法的患者(例如具有IPF的患者)的方法，包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮，并且避免或禁忌施用CYPIA2 底物。在其它方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法的患者的方法，包括停止施用為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑的藥物以避免不良藥物相互作用，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4組成的組(或?yàn)閷?duì)其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的強(qiáng)效抑制劑的藥物)，并且施用治療有效量的吡非尼酮。在一些實(shí)施方案中，停止的藥物是為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑的藥物，所述CYP酶選自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6組成的組。在一些實(shí)施方案中，藥物是氟伏沙明。在一些方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法的患者的方法，包括停止施用為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑的藥物以避免不良藥物相互作用，所述 CYP 酶選自由 CYPlAl、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 / 或 CYP4F2 組成的組，并且施用治療
有效量的吡非尼酮。在其它方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法的患者的方法，包括停止施用為強(qiáng)效CYP1A2抑制劑的藥物以避免不良藥物相互作用，并且施用治療有效量的吡非尼酮。在其它方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法的患者的方法，包括停止施用為CYP1A2抑制劑的藥物，例如中效至強(qiáng)效CYP1A2抑制劑。在一個(gè)例子中，在向具有IPF的患者施用治療有效量的吡非尼酮的方法中，本發(fā)明提供改進(jìn)的方法，包括避免、禁忌或停止施用為CYP抑制劑的藥物，并且施用治療有效量的吡非尼酮。在一些實(shí)施方案中，在開始施用吡非尼酮的同時(shí)停止為CYP抑制劑的藥物。在其它實(shí)施方案中，在開始吡非尼酮療法之前或之后的至少3天至I月內(nèi)停止為CYP抑制劑的藥物。該時(shí)間期限，例如，允許足夠的時(shí)間以逐漸減少并取消不良作用。
因此，本發(fā)明的方面提供用于治療需要吡非尼酮療法的患者的吡非尼酮，其特征在于，所述治療包括避免、禁忌或停止下列物質(zhì)的伴隨使用(或共同施用)強(qiáng)效CYP1A2抑制劑；或中效至強(qiáng)效CYP1A2抑制劑；或?yàn)镃YP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑的藥物，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4組成的組；或?yàn)閷?duì)其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的強(qiáng)效抑制劑的藥物；或?yàn)镃YP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑的藥物，所述CYP酶選自由CYPlAl、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 / 或 CYP4F2組成的組；或氟伏沙明(統(tǒng)稱為“CYP1A2抑制劑”)。在一些實(shí)施方案中，為了避免吡非尼酮的清除率降低或吡非尼酮的清除率可能降低，避免、禁忌或停止伴隨使用CYP1A2抑制劑。在一些實(shí)施方案中，為了避免吡非尼酮的暴露增加或吡非尼酮的暴露可能增加，避免、禁忌或停止伴隨使用CYP1A2抑制劑。在伴隨使用或正在施用氟伏沙明的患者中施用吡非尼酮導(dǎo)致吡非尼酮的暴露約增加6倍。應(yīng)該理解，涉及適用于本發(fā)明的該方面的治療方法的本文中所述的任何方面或?qū)嵤┓桨富蚶犹峁┯糜谥委熁颊叩倪练悄嵬?。例如，患者可以是具有IPF的患者，并且治療有效量施用可以是2400或2403mg/天。類似地，本發(fā)明的進(jìn)一步方面提供吡非尼酮在制備治療需要吡非尼酮療法的患者 的藥物中的用途，其特征在于，所述治療包括避免、禁忌或停止CYP1A2抑制劑的伴隨使用(或共同施用)。應(yīng)該理解，涉及適用于本發(fā)明的該方面的治療方法或在治療患者中的“批非尼酮的用途”的本文中所述的任何方面或?qū)嵤┓桨富蚶犹峁┻练悄嵬谥苽渌幬镏械挠猛?。例如，患者可以是具有IPF的患者，并且治療有效量施用可以是2400或2403mg/天。在一些實(shí)施方案中，患者是需要CYP1A2抑制劑療法的患者。在一些實(shí)施方案中，患者是需要強(qiáng)效CYP1A2抑制劑劑療法的患者。在一些實(shí)施方案中，患者是需要中效至強(qiáng)效CYP1A2抑制劑療法的患者。在一些實(shí)施方案中，患者是需要這樣的藥物療法的患者，該藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4組成的組；或者該藥物為對(duì)其他CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的強(qiáng)效抑制劑。在一些實(shí)施方案中，患者是需要氟伏沙明療法的患者。在一些實(shí)施方案中，患者是避免CYP1A2抑制劑的伴隨使用的患者，例如因?yàn)榘殡S使用吡非尼酮和CYP1A2抑制劑是禁忌的或謹(jǐn)慎使用的。在一些實(shí)施方案中，患者是施用過或正在施用CYP1A2抑制劑的患者。在一些實(shí)施方案中，為了避免吡非尼酮的清除率降低(或暴露增加)或吡非尼酮的清除率可能降低(或暴露可能增加)，患者是在啟動(dòng)吡非尼酮療法之前停止使用CYP1A2抑制劑的患者。在一些實(shí)施方案中，患者是在開始吡非尼酮療法或伴隨開始吡非尼酮療法之前的I月或2周內(nèi)停止施用CYP1A2抑制劑的患者。應(yīng)該理解，涉及適用于本發(fā)明的該方面的治療方法的本文中所述的任何方面或?qū)嵤┓桨富蚶犹峁┐褂眠练悄嵬委煹幕颊叩谋碚鳌Ｔ谝恍?shí)施方案中，為了下列目的而避免、禁忌或停止CYP1A2抑制劑的伴隨使用(a)避免改變吡非尼酮的治療效果特性，和/或(b)避免改變吡非尼酮的不良反應(yīng)特性，和/或(C)避免暴露增加或暴露可能增加，和/或(d)避免清除率降低或清除率可能降低，和/或
(e)避免在伴隨施用氟伏沙明時(shí)吡非尼酮的暴露平均增加6倍，和/或(f)避免在伴隨施用氟伏沙明時(shí)吡非尼酮的平均峰值血清濃度(Cmax)平均增加2倍，和/或(g)降低吡非尼酮治療的毒性，和/或(h)改善吡非尼酮治療的安全性，和/或(i)減少和吡非尼酮治療相關(guān)的不良藥物相互作用。在其中停止氟伏沙明以避免不良藥物相互作用的一些實(shí)施方案中，在開始吡非尼酮療法之前或之后至少3天內(nèi)停止氟伏沙明。在各種實(shí)施方案中，在開始吡非尼酮療法之前或之后至少4天、或至少5天、或至少6天、或至少7天(或I周)、或至少8天、或至少9天、或至少10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少14天(或2周)、或至少
15天、或至少16天、或至少17天、或至少18天、或至少19天、或至少20天、或至少21天(或3周)、或至少22天、或至少23天、或至少24天、或至少25天、或至少26天、或至少27天、或至少28天(或4周)、或至少29天、或至少30天、或至少I月內(nèi)停止氟伏沙明。在一些實(shí)施方案中，在開始吡非尼酮療法之前不早于I月、3周、2周或I周時(shí)停止氟伏沙明。優(yōu)選地，允許足夠的時(shí)間以逐漸減少和/或取消氟伏沙明療法。在其中停止的藥物是CYP抑制劑的一些實(shí)施方案中，在開始吡非尼酮療法之前或之后至少3天內(nèi)停止藥物。在各種實(shí)施方案中，在開始吡非尼酮療法之前或之后至少4天、或至少5天、或至少6天、或至少7天(或I周)、或至少8天、或至少9天、或至少10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少14天(或2周)、或至少15天、或至少16天、或至少17天、或至少18天、或至少19天、或至少20天、或至少21天(或3周)、或至少22天、或至少23天、或至少24天、或至少25天、或至少26天、或至少27天、或至少28天(或4周)、或至少29天、或至少30天、或至少I月內(nèi)停止為CYP抑制劑的藥物。在一些實(shí)施方案中，在開始吡非尼酮療法之前不早于I月、3周、2周或I周時(shí)停止為CYP抑制劑的藥物。優(yōu)選地，在停止時(shí)允許足夠的時(shí)間以逐漸減少和/或取消藥物。在一些方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法的患者的方法，包括停止施用CYP1A2底物以避免不良藥物相互作用，并且施用治療有效量的吡非尼酮。在一些實(shí)施方案中，在開始施用吡非尼酮的同時(shí)停止為CYP1A2底物的藥物。在其它實(shí)施方案中，在開始吡非尼酮療法之前或之后的至少3天至I月內(nèi)停止為CYP1A2底物的藥物。該時(shí)間期限(例如)允許足夠的時(shí)間以逐漸減少并取消不良作用。在其中停止CYP1A2底物以避免不良藥物相互作用的一些實(shí)施方案中，在開始吡非尼酮療法之前或之后的至少3天內(nèi)停止CYP1A2底物。在各種實(shí)施方案中，在開始吡非尼酮療法之前或之后的至少4天、或至少5天、或至少6天、或至少7天(或I周)、或至少8天、或至少9天、或至少10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少14天(或2周)、或至少15天、或至少16天、或至少17天、或至少18天、或至少19天、或至少20天、或至少21天(或3周)、或至少22天、或至少23天、或至少24天、或至少25天、或至少26天、或至少27天、或至少28天(或4周)、或至少29天、或至少30天、或至少I月內(nèi)停止CYP1A2底物。在一些實(shí)施方案中，在開始吡非尼酮療法之前不早于I月、3周、2周或I周時(shí)停止CYP1A2底物。優(yōu)選地，允許足夠的時(shí)間以逐漸減少和/或取消CYP1A2底物療法。選擇可替換的藥物以伴隨施用吡非尼酮療法
在一些方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法和這樣的藥物療法的患者的方法，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由 CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2組成的組，該方法包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮，并且施用可替換的療法，所述療法不是CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述 CYP 酶選自由 CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 / 或 CYP4F2 組成的組。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法和這樣的藥物療法的患者的方法，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6組成的組，該方法包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮，并且施用可替換的療法，所述 療法不是CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6組成的組。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法和這樣的藥物療法的患者的方法，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4組成的組，該方法包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮，并且施用可替換的療法，所述療法不是CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制齊U，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4組成的組。在其它方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法和為強(qiáng)效CYP1A2抑制劑的藥物療法的患者的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮，并且施用可替換的療法，所述療法不是強(qiáng)效CYP1A2抑制劑。在甚至其它方面中，本發(fā)明提供將吡非尼酮療法施用至需要吡非尼酮療法和為CYP1A2底物的藥物療法的患者的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的吡非尼酮，并且施用可替換的療法，所述療法不是CYP1A2底物。通過建議或警告患者來(lái)改善吡非尼酮的施用將治療有效量的吡非尼酮施用至需要吡非尼酮療法的患者可以得到改善。在一些實(shí)施方案中，建議所述患者共同施用吡非尼酮和這樣的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應(yīng)特性，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4組成的組。在一些實(shí)施方案中，建議所述患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應(yīng)特性。在一些實(shí)施方案中，建議所述患者共同施用吡非尼酮和這樣的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應(yīng)特性，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2組成的組。在一些實(shí)施方案中，建議所述患者共同施用吡非尼酮和為強(qiáng)效CYP1A2抑制劑的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應(yīng)特性。在一些實(shí)施方案中，建議所述患者共同施用吡非尼酮和為CYP1A2底物的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應(yīng)特性。在一些實(shí)施方案中，建議所述患者在使用氟伏沙明治療的患者中禁忌使用吡非尼酮。在一些實(shí)施方案中，建議所述患者共同施用吡非尼酮和氟伏沙明導(dǎo)致吡非尼酮的暴露增加6倍。在一些實(shí)施方案中，建議所述患者在使用這樣的藥物治療的患者中禁忌使用吡非尼酮，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4組成的組。在一些實(shí)施方案中，建議所述患者在給藥這樣的藥物的患者中應(yīng)該謹(jǐn)慎使用吡非尼酮，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4組成的組。在一些實(shí)施方案中，建議所述患者在使用這樣的藥物治療的患者中禁忌使用吡非尼酮，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6組成的組。在一些實(shí)施方案中，建議所述患者在給藥這樣的藥物的患者中應(yīng)該謹(jǐn)慎使用吡非尼酮，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6組成的組。
給藥和劑量調(diào)整在各種實(shí)施方案中，提供同時(shí)施用吡非尼酮和氟伏沙明的方法，其中患者已經(jīng)施用治療有效量的氟伏沙明，并且相對(duì)于未給予氟伏沙明的患者吡非尼酮的劑量降低。在一些方面中，吡非尼酮的這種劑量降低為小于2400mg/天。例如，降低的劑量為約2136mg/天、1869mg/天、1602mg/天、1335mg/天或1068mg/天(例如每天8、7、6、5、4或3粒膠囊,其中各膠囊為約267mg)。在一些實(shí)施方案中，患者已經(jīng)施用氟伏沙明。在其它實(shí)施方案中，患者已經(jīng)施用吡非尼酮。在相關(guān)的實(shí)施方案中，在施用氟伏沙明之前吡非尼酮的劑量降低。在其它方面中，提供同時(shí)施用吡非尼酮和這樣的藥物的方法，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2組成的組，其中患者已經(jīng)施用治療有效量的為CYP抑制劑的藥物，并且相對(duì)于未給予這種為CYP抑制劑的藥物的患者吡非尼酮的劑量降低。在一些方面中，吡非尼酮的這種劑量降低為小于2400mg/天。例如，降低的劑量為約2136mg/天、1869mg/天、1602mg/天、1335mg/天或1068mg/天(例如每天8、7、6、5、4或3粒膠囊,其中各膠囊為約267mg)。在一些實(shí)施方案中，患者已經(jīng)施用為CYP抑制劑的藥物。在其它實(shí)施方案中，患者已經(jīng)施用吡非尼酮。在相關(guān)的實(shí)施方案中，在施用為CYP抑制劑的藥物之前吡非尼酮的劑量降低。在其它方面中，提供同時(shí)施用吡非尼酮和這樣的藥物的方法，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19和/CYP3A4組成的組，其中患者已經(jīng)施用治療有效量的為CYP抑制劑的藥物，并且相對(duì)于未給予這種為CYP抑制劑的藥物的患者吡非尼酮的劑量降低。在相關(guān)的方面中，提供同時(shí)施用吡非尼酮和這樣的藥物的方法，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/CYP2D6組成的組，其中患者已經(jīng)施用治療有效量的為CYP抑制劑的藥物，并且相對(duì)于未給予這種為CYP抑制劑的藥物的患者吡非尼酮的劑量降低。在一些方面中，吡非尼酮的這種劑量降低為小于2400mg/天。例如，降低的劑量為約2136mg/ 天、1869mg/ 天、1602mg/ 天、1335mg/ 天或 1068mg/ 天(例如每天 8、7、6、5、4 或 3粒膠囊，其中各膠囊為約267mg)。在一些實(shí)施方案中，患者已經(jīng)施用為CYP抑制劑的藥物。在其它實(shí)施方案中，患者已經(jīng)施用吡非尼酮。在相關(guān)的實(shí)施方案中，在施用為CYP抑制劑的藥物之前吡非尼酮的劑量降低。
在甚至其它方面中，提供同時(shí)施用吡非尼酮和強(qiáng)效CYP1A2抑制劑的方法，其中患者已經(jīng)施用治療有效量的強(qiáng)效CYP1A2抑制劑，并且相對(duì)于未給予強(qiáng)效CYP1A2抑制劑的患者吡非尼酮的劑量降低。在一些方面中，吡非尼酮的這種劑量降低為小于2400mg/天。例如，降低的劑量為約2136mg/天、1869mg/天、1602mg/天、1335mg/天或1068mg/天(例如每天8、7、6、5、4或3粒膠囊，其中各膠囊為約267mg)。在一些實(shí)施方案中，患者已經(jīng)施用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑。在其它實(shí)施方案中，患者已經(jīng)施用吡非尼酮。在相關(guān)的實(shí)施方案中，在施用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑之前吡非尼酮的劑量降低。在各種實(shí)施方案中，提供同時(shí)施用吡非尼酮和CYP1A2底物的方法，其中患者已經(jīng)施用治療有效量的CYP1A2底物，并且相對(duì)于未給予CYP1A2底物的患者吡非尼酮的劑量降低。在一些方面中，吡非尼酮的這種劑量降低為小于2400mg/天。例如，降低的劑量為約2136mg/ 天、1869mg/ 天、1602mg/ 天、1335mg/ 天或 1068mg/ 天(例如每天 8、7、6、5、4 或 3粒膠囊，其中各膠囊為約267mg)。在一些實(shí)施方案中，患者已經(jīng)施用CYP1A2底物。在其它實(shí)施方案中，患者已經(jīng)施用吡非尼酮。在相關(guān)的實(shí)施方案中，在施用CYP1A2底物之前吡非尼酮的劑量降低。
在一些實(shí)施方案中，施用的吡非尼酮的量為2400或2403mg/天。吡非尼酮可以以總量約50至約2400mg/天來(lái)給藥。給藥可每天分成兩次或三次或考慮每日單劑量。本發(fā)明披露方法所涵蓋的總?cè)辗委熈康奶囟堪s50mg、約lOOmg、約150mg、約200mg、約 250mg、約 267mg、約 300mg、約 350mg、約 400mg、約 450mg、約 500mg、約 534mg、約 550mg、約 600mg、約 650mg、約 700mg、約 750mg、約 800mg、約 850mg、約 900mg、約 950mg、約 lOOOmg、約 1050mg、約 1068mg、約 1100mg、約 1150mg、約 1200mg、約 1250mg、約 1300mg、約 1335mg、約 1350mg、約 1400mg、約 1450mg、約 1500mg、約 1550mg、約 1600mg、約 1650mg、約 1700mg、約 1750mg、約 1800mg、約 1850mg、約 1869mg、約 1900mg、約 1950mg、約 2000mg、約 2050mg、約2100mg、約 2136mg、約 2150mg、約 2200mg、約 2250mg、約 2300mg、約 2350mg 和約 2400mg。吡非尼酮的給藥可以以mg/kg測(cè)量的劑量交替施用。在披露的治療中mg/kg所涵蓋的劑量包括約lmg/kg至約40mg/kg。劑量(mg/kg)的特定范圍包括約lmg/kg至約20mg/kg、約 5mg/kg 至約 20mg/kg、約 10mg/kg 至約 20mg/kg、約 10mg/kg 至約 30mg/kg 和約 15mg/kg 至約 25mg/kg。在一個(gè)實(shí)施方案，吡非尼酮的給藥量和食物一起給予。在另一實(shí)施方案中，指導(dǎo)患者和食物一起施用吡非尼酮的劑量。在一些實(shí)施方案中，提供將SSRI施用至需要的患者的方法，改進(jìn)的方法包括例如在開始施用吡非尼酮的同時(shí)停止施用氟伏沙明，并且任選地施用不是CYP1A2與CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑的SSRI，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4組成的組。在一些實(shí)施方案中，提供優(yōu)化吡非尼酮療法的方法，包括相對(duì)于之前在患者中施用的劑量，將施用至患者的吡非尼酮的劑量向下調(diào)整，其中共同施用氟伏沙明至患者不會(huì)導(dǎo)致吡非尼酮的暴露增加。在一些實(shí)施方案中，劑量減少約IOOmg/天。在其它實(shí)施方案中，劑量減少約150mg/天、或約200mg/天、或約250mg/天、或約267mg/天、或約300mg/天、或約350mg/天、或約400mg/天、或約450mg/天、或約500mg/天、或約550mg/天、或約600mg/天、或約650mg/天、或約700mg/天、或約750mg/天、或約800mg/天(總共每天劑量約1600mg/天或1602mg/天)、或約850mg/天、或約900mg/天、或約950mg/天、或約IOOOmg/天、或約1050mg/天、或約IlOOmg/天、或約1150mg/天、或約1200mg/天、或約1250mg/天、或約1300mg/天、或約1350mg/天、或約1400mg/天、或約1450mg/天、或約1500mg/天、或約1600mg/天(總共每天劑量約800mg/天或80 Img/天)或更多。在一些實(shí)施方案中，提供優(yōu)化吡非尼酮療法的方法，包括相對(duì)于之前在患者中施用的劑量，將施用至患者的吡非尼酮的劑量向下調(diào)整，其中向患者共同施用為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑的藥物不會(huì)導(dǎo)致吡非尼酮的暴露增加，所述CYP酶選自由 CYPlAl、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2組成的組。在一些實(shí)施方案中，劑量減少約IOOmg/天。在其它實(shí)施方案中，劑量減少約150mg/天、或約200mg/天、或約250mg/天、或約267mg/天、或約300mg/天、或約350mg/天、或約400mg/天、或約450mg/天、或約500mg/天、或約550mg/天、或約600mg/天、或約650mg/天、或約700mg/天、或約750mg/天、或約800mg/天(總共每天劑量約1600mg/天或1602mg/天、或約850mg/天、或約900mg/天、或約950mg/天、或約IOOOmg/天、或約1050mg/天、或約IlOOmg/天、或約1150mg/天、或約1200mg/天、或約1250mg/天、或約1300mg/天、或約1350mg/天、或約1400mg/天、或約1450mg/天、或 約1500mg/天、或約1600mg/天(總共每天劑量約800mg/天或801mg/天)或更多。在一些實(shí)施方案中，提供優(yōu)化吡非尼酮療法的方法，包括相對(duì)于之前在患者中施用的劑量，將施用至患者的吡非尼酮的劑量向下調(diào)整，其中向患者共同施用為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑的藥物不會(huì)導(dǎo)致吡非尼酮的暴露增加，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP3A4組成的組。在一些實(shí)施方案中，提供優(yōu)化吡非尼酮療法的方法，包括相對(duì)于之前在患者中施用的劑量，將施用至患者的吡非尼酮的劑量向下調(diào)整，其中向患者共同施用為CYP1A2與另一 CYP酶的中效-強(qiáng)效抑制劑的藥物不會(huì)導(dǎo)致吡非尼酮的暴露增加，所述CYP酶選自由CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6和/或CYP2D6組成的組。在一些實(shí)施方案中，劑量減少約IOOmg/天。在其它實(shí)施方案中，劑量減少約150mg/天、或約200mg/天、或約250mg/天、或約267mg/天、或約300mg/天、或約350mg/天、或約400mg/天、或約450mg/天、或約500mg/天、或約550mg/天、或約600mg/天、或約650mg/天、或約700mg/天、或約750mg/天、或約800mg/天(總共每天劑量約1600mg/天或1602mg/天)、或約850mg/天、或約900mg/天、或約950mg/天、或約IOOOmg/天、或約1050mg/天、或約IlOOmg/天、或約1150mg/天、或約1200mg/天、或約1250mg/天、或約1300mg/天、或約1350mg/天、或約1400mg/天、或約1450mg/天、或約1500mg/天、或約1600mg/天(總共每天劑量約800mg/天或801mg/天)或更多。在一些實(shí)施方案中，提供優(yōu)化吡非尼酮療法的方法，包括相對(duì)于之前在患者中施用的劑量，將施用至患者的吡非尼酮的劑量向下調(diào)整，其中向患者共同施用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑不會(huì)導(dǎo)致吡非尼酮的暴露增加。在一些實(shí)施方案中，劑量減少約IOOmg/天。在其它實(shí)施方案中，劑量減少約150mg/天、或約200mg/天、或約250mg/天、或約267mg/天、或約300mg/天、或約350mg/天、或約400mg/天、或約450mg/天、或約500mg/天、或約550mg/天、或約600mg/天、或約650mg/天、或約700mg/天、或約750mg/天、或約800mg/天(總共每天劑量約1600mg/天或1602mg/天)、或約850mg/天、或約900mg/天、或約950mg/天、或約IOOOmg/天、或約1050mg/天、或約IlOOmg/天、或約1150mg/天、或約1200mg/天、或約1250mg/天、或約1300mg/天、或約1350mg/天、或約1400mg/天、或約1450mg/天、或約1500mg/天、或約1600mg/天(總共每天劑量約800mg/天或801mg/天)或更多。在一些實(shí)施方案中，提供優(yōu)化吡非尼酮療法的方法，包括相對(duì)于之前在患者中施用的劑量，將施用至患者的吡非尼酮的劑量向下調(diào)整，其中向患者共同施用CYP1A2底物不會(huì)導(dǎo)致吡非尼酮的暴露增加。在一些實(shí)施方案中，劑量減少約IOOmg/天。在其它實(shí)施方案中，劑量減少約150mg/天、或約200mg/天、或約250mg/天、或約267mg/天、或約300mg/天、或約350mg/天、或約400mg/天、或約450mg/天、或約500mg/天、或約550mg/天、或約600mg/天、或約650mg/天、或約700mg/天、或約750mg/天、或約800mg/天(總共每天劑量約1600mg/天或1602mg/天)、或約850mg/天、或約900mg/天、或約950mg/天、或約IOOOmg/天、或約1050mg/天、或約IlOOmg/天、或約1150mg/天、或約1200mg/天、或約1250mg/天、或約1300mg/天、或約1350mg/天、或約1400mg/天、或約1450mg/天、或約1500mg/天、或約1600mg/天(總共每天劑量約800mg/天或80 Img/天)或更多。在一些實(shí)施方案中，提供向接受氟伏沙明療法的患者施用吡非尼酮療法的方法，包括向患者施用治療有效量的氟伏沙明，并且向患者施用吡非尼酮，所述吡非尼酮的每日 給藥小于2400mg或2403mg/天,例如1600mg或1602mg/天。在一些實(shí)施方案中，在施用氟伏沙明之前吡非尼酮的劑量降低。類似地，在涉及其它CYP抑制劑或CYP底物的任一上述實(shí)施方案中，卩比非尼酮的每日給藥可以小于2400mg或2403mg,例如1600mg或1602mg/天。在一些實(shí)施方案中，提供優(yōu)化吡非尼酮療法的方法，包括相對(duì)于之前在患者中施用的劑量，將施用至患者的吡非尼酮的劑量向下調(diào)整，其中向患者共同施用氟伏沙明不會(huì)導(dǎo)致吡非尼酮的暴露增加。應(yīng)該理解，在包括劑量向下調(diào)整的這些實(shí)施方案中，在停止氟伏沙明時(shí)，劑量被調(diào)整回到不小于2400或2403mg/天的劑量。如上所述，在本文中所述的任何實(shí)施方案中，包括但不限于停止或劑量向下調(diào)整、包裝和試劑盒和/或制備或包裝吡非尼酮的方法、吡非尼酮、用途、方法、包裝、試劑盒、勸告、警告、停止或劑量調(diào)整可不僅適用于氟伏沙明，而且適用于(a)任意其它藥物，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19組成的組，或(b)其它CYP同功酶[2C9、2C19和/或3A4]也具有抑制作用的CYP1A2的強(qiáng)效抑制劑的藥物，或
(c)任意其它藥物，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶選自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6組成的組，或(d)任意其它藥物，所述藥物為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑，所述CYP酶代謝吡非尼酮，例如選自由 CYPlAl、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11和/或CYP4F2組成的組，或(e)任意其它藥物，所述藥物為CYPIA2的強(qiáng)效抑制劑，或(f)任意其它藥物，所述藥物為CYP1A2的底物。包裝、試劑盒。包裝方法和遞送方法在另一方面中，提供包含吡非尼酮的包裝或試劑盒(任選地在容器中)和包裝插入物、包裝卷標(biāo)、包括下列信息或推薦中的任意一種、兩種、三種或多種的說(shuō)明或其它標(biāo)簽(a)應(yīng)該避免或停止使用氟伏沙明，(b)共同施用吡非尼酮和為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應(yīng)特性，所述CYP酶選自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19組成的組，
(c)共同施用吡非尼酮和氟伏沙明能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應(yīng)特性，(d)在使用氟伏沙明治療的患者中禁忌使用吡非尼酮，(e)共同施用吡非尼酮和氟伏沙明導(dǎo)致吡非尼酮的暴露增加6倍，和/或f)由于吡非尼酮的清除率可能降低，在接受吡非尼酮的患者中應(yīng)該謹(jǐn)慎使用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑。在一些實(shí)施方案中，信息或推薦可包括共同施用吡非尼酮和氟伏沙明導(dǎo)致吡非尼酮的平均峰值血清濃度(Cmax)增加2倍。在其它實(shí)施方案中，信息或推薦可包括共同施用吡非尼酮和為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應(yīng)特性，所述CYP酶選自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6組成的組。在其它實(shí)施方案中，信息 或推薦可包括共同施用吡非尼酮和為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應(yīng)特性，所述CYP酶選自由CYP1A1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2J2CYP3A4、CYP3A5、CYP4A11 和 /或CYP4F2組成的組。在其它實(shí)施方案中，信息或推薦可包括共同施用吡非尼酮和為強(qiáng)效CYP1A2抑制劑的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應(yīng)特性。在其它實(shí)施方案中，信息或推薦可包括共同施用吡非尼酮和為CYP1A2底物的藥物能夠改變吡非尼酮的治療效果或不良反應(yīng)特性。在其它實(shí)施方案中，信息或推薦可包括應(yīng)該避免或停止、或禁忌、或應(yīng)該謹(jǐn)慎使用為CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑的藥物，所述CYP酶選自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19組成的組。在甚至進(jìn)一步的實(shí)施方案中，信息或推薦可包括應(yīng)該避免或停止、或禁忌、或應(yīng)該謹(jǐn)慎使用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑的施用。在其它實(shí)施方案中，信息或推薦可包括應(yīng)該避免或停止、或禁忌、或應(yīng)該謹(jǐn)慎使用為CYP1A2底物的藥物。包裝插入物、包裝卷標(biāo)、說(shuō)明或其它卷標(biāo)還可包含通過施用吡非尼酮來(lái)治療IPF的指導(dǎo)，例如以2400mg或2403mg/天的劑量。在相關(guān)的方面中，本發(fā)明提供制備或包裝吡非尼酮藥物的方法，包括和包裝插入物、包裝卷標(biāo)、包括上述信息或推薦中的任意一種、兩種、三種或多種的說(shuō)明或其它標(biāo)簽一起包裝吡非尼酮(任選地在容器中)。在一些實(shí)施方案中，公開治療IPF的方法，包括向醫(yī)院、醫(yī)生或患者提供、銷售或遞送本文中公開的任一種試劑盒。在一些實(shí)施方案中，提供試劑盒，包含氟伏沙明和包裝插入物、包裝標(biāo)簽、包括下列警告中的任意一種、兩種、三種或多種的說(shuō)明或其它標(biāo)簽(a)禁忌使用氟伏沙明和吡非尼酮。(b)在使用氟伏沙明治療的患者中禁忌使用吡非尼酮。和/或(c)共同施用吡非尼酮和氟伏沙明導(dǎo)致吡非尼酮的暴露平均增加6倍。(d)共同施用吡非尼酮和氟伏沙明導(dǎo)致吡非尼酮的峰值血清濃度平均增加2倍。在一些實(shí)施方案中，提供治療需要氟伏沙明的患者的方法，包括向醫(yī)院、醫(yī)生或患者提供或遞送本文中公開的任一種包含氟伏沙明的試劑盒。在相關(guān)的方面中，本發(fā)明提供將SSRI施用至需要的患者的方法，所述改進(jìn)的方法包括例如在開始施用吡非尼酮的同時(shí)停止施用氟伏沙明，并且任選地施用不是CYP1A2與另一 CYP酶的中效至強(qiáng)效抑制劑的SSRI，所述CYP酶選自由CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19組成的組。參照下列實(shí)施例將更完全地理解本發(fā)明，所述實(shí)施例詳細(xì)描述了本發(fā)明的示例性實(shí)施方案。然而，它們不應(yīng)該被認(rèn)為限制本發(fā)明的范圍。在本公開中所有的引用文獻(xiàn)都通過引用的方式明確地并入本文中。實(shí)施例實(shí)施例I 進(jìn)行開放標(biāo)簽I期研究以確定在健康受試者中氟伏沙明對(duì)于吡非尼酮的藥物動(dòng)力學(xué)和安全性的影響。研究設(shè)計(jì).研究為在健康受試者中的I期開放標(biāo)簽平行組研究。54個(gè)受試者被登記分為兩組，吸煙者(組I)為27個(gè)受試者，非吸煙者(組2)為27個(gè)受試者。吸煙誘導(dǎo)CYP1A2活性。各組(吸煙者和非吸煙者)包括最少9個(gè)女性和9個(gè)男性，并且嘗試在各組中使各性別登記相同數(shù)量。各受試者在第I和11天接受801-mg單劑量的吡非尼酮。在第2天開始氟伏沙明給藥，并且根據(jù)下列方案調(diào)整至最終劑量· 2 - 4天睡覺時(shí)氟伏沙明50· 5 - 7天氟伏沙明50mg，每天兩次(早上和睡覺時(shí))· 8 - 11天早上氟伏沙明50mg,睡覺時(shí)IOOmg利用開源軟件程序S ADAPT I. 5. 6中執(zhí)行的Monte-Carlo參數(shù)期望最大化(Baueret al.’AAPS Journal 9(1) :E60-83, 2007)使用群體PK方法進(jìn)行所有藥物動(dòng)力學(xué)(PK)分析。分析的結(jié)構(gòu)模型得自初始群體PK分析。該群體PK模型單獨(dú)從第I和11天擬合至吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)。一旦定義最終群體PK模型，通過模擬血漿PK特性產(chǎn)生AUCO-c 評(píng)價(jià)，并且比較天間(以檢驗(yàn)氟伏沙明共同施用的效果)和組間(以檢驗(yàn)吸煙狀態(tài)的影響)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。作為研究的主要終點(diǎn)，檢驗(yàn)吡非尼酮和5-羧基吡非尼酮價(jià)在第I和11天間和吸煙者和非吸煙者間的差異的顯著性。使用用于配對(duì)數(shù)據(jù)的生物等效性的FDA標(biāo)準(zhǔn)(FDA 2003)來(lái)分析氟伏沙明(即，第I天對(duì)第11天)的效果的分析。在第11天和第I天的AUCchoJ^比用于檢驗(yàn)吸煙狀態(tài)和氟伏沙明共同施用的相互作用。如果其它受試者特征(例如體格大小或年齡)也和在第11天和第I天的AUCchoJ^比有關(guān)，也檢驗(yàn)這些自變量的顯著性。為了考慮其它顯著性自變量的影響，使用多變量線性回歸檢驗(yàn)吸煙者和非吸煙者中在第I天的吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮價(jià)中的顯著性差異。藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果.在研究中登記的54個(gè)受試者中的51個(gè)包括在PK分析中。3個(gè)受試者從PK分析中除去，因?yàn)樗麄儾粷M足充分符合氟伏沙明給藥方案的所特異性要求的協(xié)議。由于不良事件兩個(gè)受試者早期停止研究，I個(gè)受試者僅給予73%的協(xié)議要求的氟伏沙明劑量。所有51個(gè)受試者具有適用于分析的完全滿足的PK樣品。各受試者在每天具有兩種特性一種是吡非尼酮的特性，一種是5-羧基吡非尼酮的特性。只有總共1224個(gè)樣品(12/受試者/天)；對(duì)于總共2448個(gè)濃度分析各樣品的吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮。使用群體PK結(jié)構(gòu)模型來(lái)獲得機(jī)器擬合至數(shù)據(jù)。通常，資料的擬合是優(yōu)異的98%的個(gè)體特性的r2值高于O. 9，并且在擬合中也沒有系統(tǒng)偏差。
在表I中提供由研究日分級(jí)的AUCchoo的概述性統(tǒng)計(jì)結(jié)果。在圖I中提供由吸煙狀態(tài)鑒定的吡非尼酮和5-羧基吡非尼酮八此卜⑵值對(duì)研究日的對(duì)稱點(diǎn)密度圖。共同施用氟伏沙明導(dǎo)致吡非尼酮的AUCchooM著增強(qiáng)(p〈0. 00001)。氟伏沙明共同施用對(duì)于5-羧基吡非尼酮AUCch 沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性作用。表I研究日(n=51)之間的AUCQ_的比較研究日統(tǒng)計(jì)量AUCchoo (mg · hr/L)
權(quán)利要求
1.一種用于治療需要吡非尼酮療法的患者的吡非尼酮，其特征在于，該治療包括(a)避免、禁忌、停止或謹(jǐn)慎使用細(xì)胞色素P450 1A2 (CYPIA2)抑制劑的伴隨使用或共投予，該細(xì)胞色素P450 1A2抑制劑是(i)細(xì)胞色素P450 1A2 (CYP1A2)及(ii)其它選自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6所組成的組的CYP酵素的中效至強(qiáng)效抑制劑，或(b)在接受CYP1A2的強(qiáng)效抑制劑的患者中謹(jǐn)慎使用吡非尼酮，或(c)在接受吡非尼酮的患者中謹(jǐn)慎使用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑。
2.一種吡非尼酮的用途，其是用于制備用于治療需要吡非尼酮療法的患者的醫(yī)藥品，其特征在于，該治療包括(a)避免、禁忌、停止或謹(jǐn)慎使用細(xì)胞色素P450 1A2 (CYPIA2)抑制劑的伴隨使用或共投予，該細(xì)胞色素P450 1A2抑制劑是(i)細(xì)胞色素P450 1A2 (CYPIA2)及Qi)其它選自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6所組成的組的CYP酵素的中效至強(qiáng)效抑制劑，或(b)在接受CYP1A2的強(qiáng)效抑制劑的患者中謹(jǐn)慎使用吡非尼酮，或(c)在接受吡非尼酮的患者中謹(jǐn)慎使用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑。
3.一種投予吡非尼酮療法至有需要的患者的方法，其包含投予有效量的吡非尼酮，及(a)避免、禁忌、停止或謹(jǐn)慎使用細(xì)胞色素P450 1A2 (CYPIA2)抑制劑，該細(xì)胞色素P450 1A2抑制劑是(i)細(xì)胞色素 P450 1A2 (CYPIA2)及(ii)其它選自由 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6所組成的組的CYP酵素的中效至強(qiáng)效抑制劑，或(b)在接受CYP1A2的強(qiáng)效抑制劑的患者中謹(jǐn)慎使用吡非尼酮，或(C)在接受吡非尼酮的患者中謹(jǐn)慎使用強(qiáng)效CYPIA2抑制劑。
4.如權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)的吡非尼酮、用途或方法，其中該CYP1A2抑制劑是CYP1A2及其它選自由CYP2C9、CYP2C19和/或CYP2D6所組成的組的CYP酵素的中效至強(qiáng)效抑制劑。
5.如權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)的吡非尼酮、用途或方法，其中該CYP1A2抑制劑是強(qiáng)效CYPIA2抑制劑。
6.如權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的吡非尼酮、用途或方法，其中該CYP1A2抑制劑在開始吡非尼酮療法之前停止以避免與吡非尼酮不利的藥物相互作用，或避免吡非尼酮清除的減少。
7.如權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)的吡非尼酮，其中該CYP1A2抑制劑在開始吡非尼酮療法之前一個(gè)月內(nèi)停止。
8.如權(quán)利要求I至7中任一項(xiàng)的吡非尼酮，其中該CYP1A2抑制劑在開始吡非尼酮療法之前兩周內(nèi)停止。
9.如權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的吡非尼酮、用途或方法，其中該CYP1A2抑制劑在吡非尼酮療法期間被避免。
10.如權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)的吡非尼酮、用途或方法，其中該患者需要有CYP1A2抑制劑的療法。
11.如權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的吡非尼酮、用途或方法，其中該CYP1A2抑制劑被謹(jǐn)慎使用。
12.如權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的吡非尼酮，其中該病患患有特發(fā)性肺纖維化(IPF)。
13.如權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的吡非尼酮，其中該病患患有選自以下的疾病特發(fā)性肺纖維化；肺纖維化；特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；自身免疫性肺病；良性前列腺肥大；冠狀動(dòng)脈或心肌梗死；心房顫動(dòng)；腦梗塞；心肌纖維化；肌肉骨骼纖維化；手術(shù)后粘連；肝硬化；腎臟纖維化??；纖維化血管疾?。挥财げ。缓章够?普德拉克(Hermansky-Pudlak)綜合征；神經(jīng)纖維瘤??；阿爾茨海默氏??；糖尿病性視網(wǎng)膜??；或皮膚損害；和HIV相關(guān)的淋巴結(jié)纖維化；慢性阻塞性肺病(COPD);炎性肺纖維化；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性脊椎炎；骨關(guān)節(jié)炎；痛風(fēng)；其它關(guān)節(jié)炎癥狀；敗血癥；敗血性休克；內(nèi)毒素休克；革蘭氏陰性敗血癥；中毒性休克綜合征；肌膜(myofacial)疼痛綜合征(MPS);志賀氏菌病(Shigellosis);哮喘；成人呼吸窘迫綜合征；炎性腸病；克羅恩氏?。慌Ｆぐ_；濕疹；潰瘍性結(jié)腸炎；腎小球性腎炎；硬皮??；慢性甲狀腺炎；毒性彌漫性甲狀腺腫(Grave disease);奧蒙德(Ormond)?。蛔陨砻庖咝晕秆?；重癥肌無(wú)力；自身免疫性溶血性貧血；自身免疫性中性粒細(xì)胞減少；血小板減少癥；胰囊性纖維化；慢性活動(dòng)性肝炎，包括肝纖維化；急性或慢性腎??；腎臟纖維化；糖尿病腎??；過敏性腸綜合征；pyreSiS ;術(shù)后再狹窄；腦型瘧；中風(fēng)或缺血性損傷；神經(jīng)損傷；阿爾茨海默氏??；亨延頓氏舞蹈病；帕金森(Parkinson)疾病；急性或慢性疼痛；過敏，包括過敏性鼻炎或過敏性結(jié)膜炎；心臟肥大；慢性心臟衰竭；急性冠狀動(dòng)脈綜合征；惡病質(zhì)；瘧疾；麻瘋病；利什曼??；萊姆??；賴特(Reiter)綜合征；急性滑膜炎(synoviitis);肌肉退化；粘液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎(tenosynoviitis);突出、破裂或脫出椎間盤綜合征；骨硬化癥；血栓癥；硅肺??；肺結(jié)節(jié)病；骨吸收疾病，例如骨質(zhì)疏松或多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的骨??；癌癥，包括但不限于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、惡性黑素瘤、胃癌或非小細(xì)胞肺癌；移植物抗宿主反應(yīng)或自體免疫疾病，例如多發(fā)性硬化、狼瘡或纖維肌痛;AIDS或其它病毒疾病，例如帶狀皰疹、單純皰疹I(lǐng)或II、流感病毒、嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征(SARS)或細(xì)胞巨化病毒；或糖尿病、增生性疾病(包括良性或惡性增生)；急性骨髓性白血??；慢性骨髓性白血??；卡波濟(jì)肉瘤；轉(zhuǎn)移性黑素瘤；多發(fā)性骨髓瘤；乳腺癌，包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌；結(jié)腸直腸瘤；惡性黑素瘤；胃癌；非小細(xì)胞肺癌(NSCLC);骨轉(zhuǎn)移；疼痛病，包括神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、癌癥疼痛、牙痛或關(guān)節(jié)炎疼痛；血管新生病，包括實(shí)體腫瘤血管生成、眼部新生血管或嬰幼兒血管瘤；環(huán)氧合酶或脂肪氧合酶?jìng)鲗?dǎo)途徑相關(guān)的癥狀，包括前列腺素內(nèi)過氧合酶-2相關(guān)的癥狀(包括水腫、發(fā)燒、痛覺缺失或疼痛)；器官缺氧；凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集或原蟲病。
14.如權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)的吡非尼酮，其中該吡非尼酮是以至少ISOOmg的總?cè)談┝客队琛?br> 15.如權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)的吡非尼酮，其中該吡非尼酮是以約2400mg或2403mg的總?cè)談┝客队琛?br> 16.如權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)的吡非尼酮，其中800mg或801mg的吡非尼酮隨著食物每天三次投予至該患者。
17.如權(quán)利要求I至16中任一項(xiàng)的吡非尼酮，其中該CYP1A2抑制劑是氟伏沙明。
18.如權(quán)利要求I至17項(xiàng)中任一項(xiàng)的吡非尼酮，其中該CYP1A2抑制劑是環(huán)丙沙星、胺碘酮或普羅帕酮。
19.如權(quán)利要求I至16中任一項(xiàng)的吡非尼酮，其中該CYP1A2抑制劑是葡萄柚汁。
20.一種包裝或試劑盒，其包括(a)吡非尼酮(任選地在容器中)，及(b)包裝插入物、包裝標(biāo)簽、使用說(shuō)明或其它包含以下標(biāo)示避免或停止或禁忌伴隨使用或共投予或謹(jǐn)慎使用(1)CYP1A2的強(qiáng)效抑制劑或⑵(i)CYPlA2及(ii)其它選自由CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和/或CYP2D6所組成的組的CYP酵素的中效至強(qiáng)效抑制劑，任選地如權(quán)利要求I至.19項(xiàng)中任一項(xiàng)之具體實(shí)例。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于一種涉及避免與吡非尼酮和氟伏沙明或CYP酶的其它中效至強(qiáng)效抑制劑的不良藥物相互作用的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4418GK102811719SQ201080051993
公開日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2010年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月4日
發(fā)明者齊格勒·威廉森·布列德佛, 賈維爾·斯華克柏格 申請(qǐng)人:英特姆尼國(guó)際公司