專(zhuān)利名稱(chēng)：纖維肌痛綜合征的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及纖維肌痛綜合征的治療方法。更特定地，本發(fā)明針對(duì)用單獨(dú)氨基甲酸酯化合物或與其他藥物聯(lián)用治療纖維肌痛綜合征的方法。
背景技術(shù)：
纖維肌痛綜合征是涉及肌骨骼組織中普遍性疼痛、僵硬和觸痛的慢性疾病，所述組織包括肌肉、肌腱和韌帶(Bennett，2009)。纖維組織肌痛患者顯示睡眠障礙、疲勞、焦慮和/或腦子霧(fibrofog)。腦子霧涵蓋不能集中、失憶和抑郁。纖維肌痛在約2%美國(guó)總?cè)丝谥邪l(fā)生，女性(3.4%)發(fā)病率高于男性(0. 5% ) (Mease，2005 ;Arnold等，2006)。纖維肌痛的核心癥狀是所述來(lái)自肌肉和關(guān)節(jié)的普遍性疼痛(Bennett，2009)。許多纖維肌痛患者有敏感皮膚。疼痛通常隨著紅腫強(qiáng)度增加和減少，伴隨超常勞累、久坐不動(dòng)、 軟組織損傷、手術(shù)、睡眠差、冷暴露、長(zhǎng)途汽車(chē)旅行和壓力。疼痛主要在軸向位置，但也在手和腳部位出現(xiàn)。疲勞是纖維肌痛患者的共同癥狀。疲勞與嗜睡互換使用，描述為削弱生產(chǎn)力和生活樂(lè)趣的身心疲憊(Bennett，2009)。用抗抑郁藥治療僅適度改善疲勞，表明疲勞癥狀多于抑郁。單獨(dú)恢復(fù)性睡眠增加不足以減少疲勞。通常纖維肌痛患者的睡眠模式受到干擾(Bennett，2009)。入睡和睡眠維持有問(wèn)題，但患者醒來(lái)時(shí)感覺(jué)疲憊，因而日間極度嗜睡導(dǎo)致與日常機(jī)能的不相容大于入睡和睡眠維持。纖維肌痛患者通常報(bào)道有觸痛，其中對(duì)接觸敏感且甚至輕微接觸后經(jīng)歷疼痛(Bennett, 2009)。普遍性疼痛的持續(xù)時(shí)間必須有至少3個(gè)月且觸痛在18個(gè)特定痛處中的11個(gè)或更多中發(fā)生，以分類(lèi)為纖維肌痛(Mease，2005 ;Arnold等，2006)。另外，報(bào)道了纖維肌痛患者的記憶、集中和雙重任務(wù)困難。顯示纖維肌痛與躁郁癥、重度抑郁癥、任何抑郁癥、任何飲食失調(diào)和任何物質(zhì)濫用紊亂共存(Arnold等，2006)。這些疾病可共有基礎(chǔ)性病理生理關(guān)聯(lián)，可用記住的共存表現(xiàn)特征選擇治療。盡管纖維肌痛的病因未知，有證據(jù)表明中央單胺能神經(jīng)傳遞發(fā)生異常，包括血清素和去甲腎上腺素系統(tǒng)(Verdu等，2008)。已研究了三環(huán)抗抑郁藥(TCA)和SNRI作為纖維肌痛的治療。包括阿米替林的TCA和環(huán)苯扎林顯示適度功效，改善疼痛、僵硬、疲勞、睡眠和觸痛的自評(píng)。獲得SRI的有限和不一致的結(jié)果，包括氟西汀和西酞普蘭。獲得SNRI的陽(yáng)性結(jié)果，包括度洛西汀和米那普侖，其相較TCA更好地改善了觸痛，F(xiàn)DA分別于2007和2009年特定批準(zhǔn)這些化合物用于纖維肌痛治療。用于治療纖維肌痛的抗抑郁藥在相當(dāng)百分比患者中顯示不良反應(yīng)(Verdu等，2008)。顯示逐步引入抗抑郁藥使耐受性增加。TCA顯示口干、便秘和尿路與腸道排空障礙；與抗膽堿能性質(zhì)相關(guān)的影響。鎮(zhèn)靜、困倦和直立性低血壓也常見(jiàn)。SRI的常見(jiàn)副作用與血清素作用相關(guān)且包括惡心、胃部不適、嘔吐、厭食、腹瀉和皮膚多汗。另外，有身體依賴(lài)性和突然停止抗抑郁藥治療的風(fēng)險(xiǎn)。此外，抗抑郁藥通常干擾性功能和性欲。評(píng)價(jià)度洛西汀在持續(xù)6個(gè)月的5次臨床試驗(yàn)中的耐受性，最常見(jiàn)的副作用包括惡心、頭痛、口干、失眠、疲勞、便秘、腹瀉和頭暈(Choy等，2009)，約20%患者由于副作用而中止。盡管米那普侖通常耐受良好，約有2倍患者由于副作用而退出研究，相較安慰劑處理組，所述副作用包括惡心、便秘、心個(gè)季和臉紅(Harris&Clauw, 2008)。將包括加巴噴丁和普瑞巴林在內(nèi)的鎮(zhèn)癇劑藥物處方給神經(jīng)病理性疼痛亞型和纖維肌痛患者(Mease，2005)。普瑞巴林是FDA于2007年批準(zhǔn)的首個(gè)纖維肌痛藥物。一些近期纖維肌痛試驗(yàn)已證明普瑞巴林的功效，改善疼痛評(píng)分、睡眠質(zhì)量和疲勞(Kim等，2009)。普瑞巴林的常見(jiàn)副作用包括頭暈、瞌睡和增重。不太常見(jiàn)的副作用是難以集中和專(zhuān)心、口干和視力模糊。普瑞巴林也是方案V的預(yù)定化合物，表明有用于濫用和斷癮癥狀的一些潛能。因此，盡管普瑞巴林在一些患者中減少疼痛，仍有改善功效和副作用分布的空間?？捎糜谥委熇w維肌痛的其他化合物包括單胺氧化酶抑制劑(即吡吲哚)，5_HT3拮抗劑(即托烷司瓊)、類(lèi)阿片、曲多馬、肌肉松弛劑、NMDA受體拮抗劑和多巴胺激動(dòng)劑(即普拉克索)(Mease，2005)。許多這些化合物顯示弱功效、對(duì)癥狀廣譜療效較低或不耐受的副作用分布，包括藥物依賴(lài)性。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題因此，需要治療纖維肌痛綜合征，其可改善治療疼痛、睡眠、疲勞和包括抑郁在內(nèi)的其他并存病并減少副作用分布。技術(shù)方案本發(fā)明涉及治療纖維肌痛綜合征癥狀的方法，所述方法包括將治療有效量的結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要治療的哺乳動(dòng)物
權(quán)利要求
1.一種治療纖維肌痛綜合征的方法，所述方法包括將治療有效量的結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要治療的哺乳動(dòng)物
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，R是氫，x=lo
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，R、R1和R2是氫，x= lo
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物是基本沒(méi)有其他對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體混合物的對(duì)映異構(gòu)體，其中具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)的程度為約90%或更聞。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)的程度為約98%或更聞。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述對(duì)映異構(gòu)體是由結(jié)構(gòu)式(Ia)表示的(S)或(L)對(duì)映異構(gòu)體
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)的程度為約90%或更聞。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)的程度為約98% 或更聞。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，Rx、R1和R2都為氫，X為I。
11.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述對(duì)映異構(gòu)體是由結(jié)構(gòu)式(Ib)表示的(R)或⑶對(duì)映異構(gòu)體。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)的程度為約90%或更高。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)的程度為約98 %或更聞。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述對(duì)映異構(gòu)體是(R)-(i3_氨基-苯丙基)氨基甲酸酯。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述(R)-(i3_氨基-苯丙基)氨基甲酸酯對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)的程度為約90%或更高。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述(R)-(i3_氨基-苯丙基)氨基甲酸酯對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)的程度為約98%或更高。
17.一種治療纖維肌痛綜合征的藥物組合物，包括將治療有效量的結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予患纖維肌痛的哺乳動(dòng)物
全文摘要
本發(fā)明涉及治療對(duì)象中纖維肌痛綜合征的方法，所述方法包括給予有效量的氨基甲酰化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號(hào)A61K31/195GK102781436SQ201080061045
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2010年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月6日
發(fā)明者S·J·李, S·M·梅爾尼克 申請(qǐng)人:愛(ài)思開(kāi)生物制藥株式會(huì)社