專(zhuān)利名稱(chēng)：制備經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇衍生物、尤其手性經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇衍生物的方法。
背景技術(shù)：
某些經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇衍生物、諸如US-Al-2005/0143579 (因此其揭示內(nèi)容全部以 引用的方式并入本文中)中所揭示的那些衍生物適用于預(yù)防和治療由單胺再攝取所改善 的病狀，其中所述病狀包括血管舒縮癥狀(VMS)、性功能障礙、胃腸和泌尿生殖病癥、 慢性疲勞綜合征、纖維肌痛綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)病癥和其組合，尤其那些選自由以下各病 組成的群組的病狀嚴(yán)重抑郁癥、血管舒縮癥狀、壓力性和急迫性尿失禁、纖維肌痛、 疼痛、糖尿病神經(jīng)病和其組合。這些化合物制備為外消旋混合物形式。 US-Al-2005/0143579廣泛揭示最終芳基環(huán)烷醇可經(jīng)拆分以提供想要的[S]-異構(gòu)體。更具 體來(lái)說(shuō)，US-Al-2005/0143579揭示最終烷醇或其前體酰胺或胺可通過(guò)采用高效液相色譜 或超臨界流體色譜拆分。US-Al-2005/0143579中也描述使用外消旋中間體羥酸低碳烷基 酯的選擇性酶催化水解制備對(duì)映異構(gòu)芳基環(huán)烷醇，使得形成相應(yīng)手性酸(來(lái)自對(duì)映選擇 性水解酯)與手性酯(來(lái)自未水解手性中間體)的混合物，其可通過(guò)常規(guī)方式較容易地 分離。正對(duì)于以較容易的方式且以較高產(chǎn)率制備經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇衍生物、尤其手性經(jīng)取 代芳基環(huán)烷醇衍生物的方法存在需要，其中這些衍生物適用于預(yù)防和治療由單胺再攝取 所改善的病狀，包括(例如)血管舒縮癥狀(VMS)、性功能障礙、胃腸和泌尿生殖病 癥、慢性疲勞綜合征、纖維肌痛綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)病癥和其組合。本發(fā)明針對(duì)制備用于 這些和其它重要用途的所述經(jīng)取代芳基環(huán)垸醇衍生物、尤其手性經(jīng)取代芳基環(huán)垸醇衍生 物的方法。 發(fā)明內(nèi)容一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明針對(duì)制備經(jīng)取代芳基環(huán)垸醇衍生物的方法。13在一些實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)制備經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇化合物的方法，其包含以下步 使式I苯乙酸R2-與式n酮:O,A7在存在堿的情況下在有效提供式III酸化合物的時(shí)間和條件下接觸:在有效提供式111*酸化合物的時(shí)間和條件下用酸拆分手性胺拆分式III酸化合物:<formula>formula see original document page 0</formula> 使式111*化合物與式V哌嗪化合物:<formula>formula see original document page 0</formula>在存在偶合劑的情況下在有效提供式VP酰胺化合物的時(shí)間和條件下接觸:<formula>formula see original document page 0</formula>使式VP酰胺化合物與酰胺還原劑在有效提供式VI"胺化合物的時(shí)間和條件下接觸<formula>formula see original document page 0</formula>其中-R'為苯基、萘基、雜芳基、芐氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙氧基、 萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔 基、磺?；?、磺酰胺、烷?；?、烷氧基羰基、烷基氨基羰基或氨基；其中所述苯基、萘基、雜芳基、芐氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙 氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基和苯基氨基羰基視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)關(guān) 于112定義的取代基取代；112為H或一或兩個(gè)相同或不同的選自由以下各基組成的群組的取代基OH、垸基、 垸氧基、鹵基、三氟甲基、烷酰氧基、亞甲二氧基、三氟甲氧基、腈、硝基、烯基、炔 基、磺?；突酋０坊籖S各自獨(dú)立地為H、 (C廣C6)烷基或三氟甲基；R6和R7獨(dú)立地為視情況經(jīng)R5或OH取代的(d-C6)烷基或視情況經(jīng)R5或OH取代的(C3-C6)環(huán)烷基；或R6和R7連同其所連接的碳原子一起形成視情況經(jīng)R5或OH取代的4至8元環(huán)垸 基環(huán)，或116和W連同其所連接的碳原子一起形成與4至6元環(huán)烷基環(huán)稠合的4至8元環(huán) 烷基環(huán)，其中所述環(huán)垸基環(huán)中的一個(gè)或兩個(gè)視情況經(jīng)W或OH取代， 其中所述R6和R7的任何碳原子可視情況經(jīng)N、 S或O置換；118為H、 (Cj-C6)烷基、羥基(d-C6)垸基、芐基(視情況經(jīng)芐氧基或苯氧基取代)、 萘基甲基(視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R1取代)、苯基(C2-C6)烷基(視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R1 取代)、雜芳基甲基(視情況經(jīng)R1取代)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基甲基(其中任何碳原子可視情況經(jīng)N、 S或O置換且其中所述環(huán)垸基甲基可視情況經(jīng)OH、 CF3、鹵基、垸 氧基、垸基、芐氧基或烷酰氧基取代)、環(huán)烯基甲基(其中任何碳原子可視情況經(jīng)N、 S 或O置換且其中所述環(huán)烯基甲基可視情況經(jīng)OH、 CF3、鹵基、烷氧基、垸基、芐氧基 或垸酰氧基取代)；或RS和R8連同將其連接在一起的氮和碳原子一起形成4至8元雜環(huán)垸基環(huán)，更優(yōu) 選5至6元、甚至更優(yōu)選6元環(huán)；所述雜環(huán)垸基環(huán)視情況經(jīng)RS取代。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)制備式VP或VIP化合物的方法，其中式VP、 VII* 化合物和其式V前體化合物經(jīng)R5取代。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)制備經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇化合物的方法，其包含以下步驟使式I苯乙酸與亞硫酰氯和式V哌嗪化合物:在有效提供式VIII酰胺化合物的時(shí)間和條件下接觸:<formula>formula see original document page 0</formula>使式VIII酰胺化合物與式II酮:R6在存在堿的情況下在有效提供式VI酰胺化合物的時(shí)間和條件下接觸:使式VI酰胺化合物與酰胺還原劑在有效提供式VII胺化合物的時(shí)間和條件下接觸:<formula>formula see original document page 19</formula>;和在有效提供式vip胺化合物的時(shí)間和條件下用胺拆分手性酸拆分式vn胺化合物:<formula>formula see original document page 19</formula>其中R1、 R2、 R5、 R6、 117和R8如本文中所定義。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)制備式VP或VIPM七合物的方法，其中式VP、 VII* 化合物和其式v前體化合物經(jīng)R5取代。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)制備經(jīng)取代芳基環(huán)垸醇化合物的方法，其包含以下步驟使式IX苯甲醛<formula>formula see original document page 0</formula>與四溴化碳和三芳基膦在有效提供式X二溴烯烴化合物的時(shí)間和條件下接觸:<formula>formula see original document page 0</formula>使式X 二溴烯烴化合物與式V哌嗪化合物<formula>formula see original document page 0</formula>在有效提供式VIII酰胺化合物的時(shí)間和條件下接觸:<formula>formula see original document page 0</formula>使式vm酰胺化合物與式n酮:II在存在堿的情況下在有效提供式VI酰胺化合物的時(shí)間和條件下接觸:使式VI酰胺化合物與酰胺還原劑在有效提供式VII胺化合物的時(shí)間和條件下接觸:在有效提供式VIP胺化合物的時(shí)間和條件下用胺拆分手性酸拆分式VII胺化合物:<formula>formula see original document page 22</formula>
其中R1、 R2、 R5、 R6、 R7和R8如本文中所定義。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)制備式VP或VIPM七合物的方法，其中式VP、 VII* 化合物和其式V前體化合物經(jīng)R5取代。
在其它實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)制備非外消旋經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇化合物的方法，其包 含以下步驟
用酸拆分手性胺拆分式III酸化合物<formula>formula see original document page 22</formula>
歷時(shí)有效提供式111*酸化合物的時(shí)間且在有效提供式IIP酸化合物的條件下進(jìn)行:<formula>formula see original document page 0</formula>其中R1、 R2、 116和117如本文中所定義。


無(wú)
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明針對(duì)制備經(jīng)取代芳基環(huán)垸醇衍生物的方法，且具有來(lái)說(shuō)，針對(duì)制備適用于單 獨(dú)或以組合物形式預(yù)防和治療由單胺再攝取所改善的病狀的經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇衍生物 的方法，其中所述病狀包括血管舒縮癥狀(VMS)、性功能障礙、胃腸和泌尿生殖病癥、 慢性疲勞綜合征、纖維肌痛綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)病癥和其組合，尤其那些選自由以下各病
組成的群組的病狀嚴(yán)重抑郁癥、血管舒縮癥狀、壓力性和急迫性尿失禁、纖維肌痛、 疼痛、糖尿病神經(jīng)病和其組合。
提供下列定義以充分理解本說(shuō)明書(shū)中所使用的術(shù)語(yǔ)和縮寫(xiě)。
除非上下文另有明確指示，否則如本文和隨附權(quán)利要求書(shū)中所使用，單數(shù)形式"一" 包括多個(gè)參考物。因此，例如，提及"拮抗劑"包括多種所述拮抗劑，且提及"化合物" 是提及一種或一種以上化合物和所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其等價(jià)物等。
說(shuō)明書(shū)中的縮寫(xiě)對(duì)應(yīng)于如下度量單位、技術(shù)、性質(zhì)或化合物"min"意指分鐘，"h" 意指小時(shí)，'VL"意指微升，"mL"意指毫升，"mM"意指毫摩爾濃度，"M"意指摩爾 濃度，"mmole"意指毫摩爾，"cm"意指厘米，"SEM"意指平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差且"IU" 意指國(guó)際單位。"A'C"和△ "ED5o值"意指產(chǎn)生所觀察到的病狀或效應(yīng)的50%減輕的劑 量(50%平均最大端點(diǎn))。
"去甲腎上腺素再攝取抑制劑"縮寫(xiě)為NRI。
"血清素再攝取抑制劑"縮寫(xiě)為SRI。
"去甲腎上腺素"縮寫(xiě)為NE。
"血清素"縮寫(xiě)為5-HT。術(shù)語(yǔ)"組分"、"化合物的組合物"、"化合物"、"藥物"或"藥理學(xué)活性劑"或"活 性劑"或"藥物"在本文中可互換使用以指當(dāng)投與個(gè)體(人類(lèi)或動(dòng)物)時(shí)通過(guò)局部和/ 或全身作用誘發(fā)想要的藥理和/或生理效應(yīng)的標(biāo)的化合物或組合物。
術(shù)語(yǔ)"組分"、"藥物"或"藥理學(xué)活性劑"或"活性劑"或"藥物"在本文中可互 換使用以指當(dāng)投與生物體(人類(lèi)或動(dòng)物)時(shí)通過(guò)局部和/或全身作用誘發(fā)想要的藥理和/ 或生理效應(yīng)的標(biāo)的化合物或組合物。
術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)"是指增強(qiáng)或抑制生物活性或過(guò)程(例如，受體結(jié)合或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性) 的功能性的能力。這種增強(qiáng)或抑制可能視特定事件的出現(xiàn)而定，諸如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的活 化，和/或可能僅在特定細(xì)胞類(lèi)型中才顯現(xiàn)。調(diào)節(jié)劑意欲包含任何化合物，例如，抗體、 小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白質(zhì)，優(yōu)選小分子或肽。
如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"抑制劑"是指抑制、抑止、壓制或降低諸如血清素再攝取活 性或去甲腎上腺素再攝取活性的特定活性的任何藥劑。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"抑制劑"意欲包含任何化合物，例如，抗體、小分子、肽、 寡肽、多肽或蛋白質(zhì)，優(yōu)選小分子或肽，其展現(xiàn)對(duì)哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人類(lèi)去甲腎上腺素再 攝取或血清素再攝取與去甲腎上腺素再攝取兩者的部分、完全、競(jìng)爭(zhēng)性和/或抑制性效應(yīng)， 從而減弱或阻滯，優(yōu)選減弱部分或所有內(nèi)源性去甲腎上腺素再攝取或血清素再攝取與去 甲腎上腺素再攝取兩者的生物學(xué)效應(yīng)。
在本發(fā)明內(nèi)，式I化合物可以醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的形式制備。如本文中所使用的 術(shù)語(yǔ)"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指由醫(yī)藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸制備的鹽，包括無(wú)機(jī)鹽和 有機(jī)鹽。合適的非有機(jī)鹽包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸，諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、 檸檬酸、乙垸磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、蘋(píng) 果酸、馬來(lái)酸、扁桃酸、甲垸磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫 酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸和其類(lèi)似酸。尤其優(yōu)選為鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，且最優(yōu) 選為鹽酸鹽。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"垸基"是指具有1至約20個(gè)碳原子、優(yōu)選1至IO個(gè)碳原 子、更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子且甚至更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的脂肪烴鏈，且包括直鏈和支 鏈，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 異戊基、新戊基、正己基和異己基。低碳烷基是指具有1至4個(gè)碳原子的垸基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"亞垸基"是指具有1至約20個(gè)碳原子、較優(yōu)選1至IO個(gè) 碳原子、更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子且甚至更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的二價(jià)脂肪烴鏈且包括直 鏈和支鏈，諸如亞甲基。如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"垸氧基"是指基團(tuán)R-O-，其中R為具有1至6個(gè)碳原子
的垸基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基"是指基團(tuán)R-O-C(-O)-，其中R為具有1至6
個(gè)碳原子的垸基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"烷?；?是指基團(tuán)R-C(K))-，其中R為具有1至6個(gè)碳原 子的垸基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"垸酰氧基"是指基團(tuán)R-C(=0)-0-，其中R為具有1至6
個(gè)碳原子的垸基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"烷基氨基羰基"是指基團(tuán)R-NH-C(=0)-，其中R為具有1 至6個(gè)碳原子的垸基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"垸基羰基氨基"是指基團(tuán)R-C(=0)-NH，其中R為具有1 至6個(gè)碳原子的烷基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"烯基"或"烯系"是指具有至少兩個(gè)碳原子(例如2至20
個(gè)碳原子)的具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的烷基，其中烷基如本文中所定義。烯基可視情況經(jīng) 取代。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"炔基"是指具有至少兩個(gè)碳原子(例如2至20個(gè)碳原子) 的具有一個(gè)或多個(gè)三鍵的烷基，其中烷基如本文中所定義。炔基可視情況經(jīng)取代。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指具有約5至約50個(gè)碳原子(和其中碳原子的 范圍和特定數(shù)目的所有組合和子組合)的視情況經(jīng)取代的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或其它多環(huán) 芳環(huán)系統(tǒng)，其中優(yōu)選為約6至約IO個(gè)碳。非限定性實(shí)例包括(例如)苯基、萘基、蒽 基和菲基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指視情況經(jīng)取代的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或其它多 環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其包括至少一個(gè)且優(yōu)選1至約4個(gè)選自硫、氧和氮的雜原子環(huán)成員。雜芳 基可具有(例如)約4至約50個(gè)環(huán)原子(和其中碳原子的范圍和特定數(shù)目的所有組合 和子組合，例如5至20個(gè))，其中優(yōu)選為約5至約IO個(gè)環(huán)原子。雜芳基的非限制性實(shí) 例包括(例如)吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2,4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑 基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、異 苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和異噁唑基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基甲基"是指基團(tuán)R-CH2-，其中R為如本文中所定 義的雜芳基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)垸基"是指具有3至約20個(gè)碳原子(和其中碳原子的范圍和特定數(shù)目的所有組合和子組合)的在其結(jié)構(gòu)中具有一個(gè)或多個(gè)環(huán)的視情況經(jīng)取代 的烷基，其中優(yōu)選為3至約IO個(gè)碳原子。多環(huán)結(jié)構(gòu)可為橋環(huán)或稠環(huán)結(jié)構(gòu)?；鶊F(tuán)包括(但 不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、2-[4-異丙基-l-甲基-7-氧雜-雙環(huán) [2.2.1]庚基]、2-[l,2，3，4-四氫-萘基]和金剛垸基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基甲基"是指基團(tuán)R-CH2-，其中R為如本文中所定 義的環(huán)烷基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"是指具有3至約20個(gè)碳原子(和其中碳原子的 范圍和特定數(shù)目的所有組合和子組合)的在其結(jié)構(gòu)中具有一個(gè)或多個(gè)環(huán)的視情況經(jīng)取代 的烯基，其中優(yōu)選為3至約IO個(gè)碳原子。多環(huán)結(jié)構(gòu)可為橋環(huán)或稠環(huán)結(jié)構(gòu)。基團(tuán)包括(但 不限于)環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)辛烯基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基甲基"是指基團(tuán)R-CH2-，其中R為如本文中所定 義的環(huán)烯基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"碳化二亞胺"是指式R-N二C^N-R的化合物，其中R各自 獨(dú)立地為視情況經(jīng)取代的環(huán)狀或脂環(huán)族脂肪徑或芳香烴。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"磺酰胺基"是指含有基團(tuán)-S(0)2-NR-的部分，其中R為如 本文中所定義的H或烷基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"磺?；?是指含有基團(tuán)-S(0)2-和-S(0)2-R-的部分，其中R 為如本文中所定義的亞垸基，包括烷基磺酰基。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"鹵基"或"鹵素"是指氯、溴、氟和碘。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"接觸"是指使化合物靠在一起直到在允許分子間相互作用 和伴隨這些相互作用的化學(xué)變化的距離內(nèi)。術(shù)語(yǔ)"接觸"包括兩種或兩種以上反應(yīng)物之 間的化學(xué)反應(yīng)。使化合物接觸通常發(fā)生在液相中。為最優(yōu)化產(chǎn)率，在有效提供想要產(chǎn)物 的時(shí)間和條件下適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行反應(yīng)。
如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"拆分"是指在產(chǎn)物中從兩種對(duì)映異構(gòu)體的任何混合物中增 強(qiáng)或富集一種對(duì)映異構(gòu)體優(yōu)于其對(duì)映體的含量的任何方法。這些混合物包括那些其中對(duì) 映異構(gòu)體等量(外消旋體)或不等量(那些混合物具有對(duì)映異構(gòu)過(guò)量的一種或另一種對(duì) 映異構(gòu)體)存在的混合物。
相信本文中使用的化學(xué)式和名稱(chēng)正確且精確地反映以下化合物。然而，本發(fā)明的性
質(zhì)和涵義并不完全或部分依賴(lài)于視這些化學(xué)式的理論修正。因此，應(yīng)理解本文中所使用
的化學(xué)式以及歸屬于相應(yīng)指示的化合物的化學(xué)名稱(chēng)無(wú)論如何不希望限制本發(fā)明，包括將
其局限于任何特定互變異構(gòu)形式或任何特定光學(xué)或幾何異構(gòu)體。當(dāng)本文中出于諸如分子量的物理性質(zhì)或諸如化學(xué)式的化學(xué)性質(zhì)使用各范圍時(shí)，希望 包括其中范圍特定實(shí)施例的所有組合和子組合。當(dāng)任何變量在任何組成部分或任何化學(xué)式中出現(xiàn)超過(guò)1次時(shí)，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定 義與所有其它出現(xiàn)時(shí)的定義無(wú)關(guān)。容許取代基和/或變量的組合，只要這些組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。在碳原子可經(jīng)諸如n、 s或o的雜原子置換的化合物中，這些置換基團(tuán)中的每一個(gè) 可以與碳原子相同的方式取代，只要這些取代技術(shù)上可行且不違反價(jià)數(shù)或形成不穩(wěn)定物 質(zhì)。因此，例如，如果任何碳環(huán)原子可經(jīng)-oh或rS取代，那么碳原子(如果置換)可 為nh、 nr5、 noh、 s或o，即使這些取代未明確說(shuō)明。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)制備經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇化合物的方法，其包含以下步驟使式i苯乙酸與式n酮:在存在堿的情況下反應(yīng)以提供式iii酸化合物:<formula>formula see original document page 0</formula>用酸拆分手性胺拆分式III酸化合物以提供式IIP酸化合物:<formula>formula see original document page 0</formula>*使式111*化合物與式V哌嗪化合物<formula>formula see original document page 0</formula>在存在偶合劑的情況下反應(yīng)以提供式VP酰胺化合物:<formula>formula see original document page 29</formula>使式VP酰胺化合物與酰胺還原劑反應(yīng)以提供式VIP胺化合物:<formula>formula see original document page 29</formula>其中R1、 R2、 R5、 R6、 117和R8如本文中所定義。 在某些優(yōu)選實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包含使式VIP化合物<formula>formula see original document page 0</formula>
與鹽酸在有效形成式VIP化合物鹽酸鹽的時(shí)間和條件下接觸的步驟，更優(yōu)選其中所 述鹽酸鹽為式VIP化合物的二鹽酸鹽。甚至更優(yōu)選所述方法進(jìn)一步包含使式VIP化合物的鹽酸鹽的再結(jié)晶的步驟，其中使所述鹽酸鹽從包含醇或醇醚混合物的溶劑中再結(jié)晶， 甚至更優(yōu)選其中醇醚混合物包含甲基叔丁基醚和甲醇。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，R'和W各自獨(dú)立地為H或三氟甲氧基，更優(yōu)選W和f中 的至少一個(gè)為三氟甲氧基，又更優(yōu)選W為三氟甲氧基，甚至更優(yōu)選R'為三氟甲氧基且 R2為H。在其它優(yōu)選實(shí)施例中，式I化合物為經(jīng)一或兩個(gè)三氟甲氧基、更優(yōu)選一個(gè)三氟甲氧 基取代的苯乙酸，式I化合物更優(yōu)選為三氟甲氧基苯乙酸，又更優(yōu)選為間-(三氟甲氧基) 苯乙酸。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，哌嗪環(huán)中的RS為H或(C,-C6)垸基。當(dāng)RS為(C,-C6)垸基時(shí)， 其優(yōu)選為(Q-C3)烷基，更優(yōu)選為甲基。在其它優(yōu)選實(shí)施例中，116和W連同其所連接的碳原子一起形成具有4至8個(gè)碳原 子、更優(yōu)選5至6個(gè)碳原子、又更優(yōu)選6個(gè)碳原子的環(huán)。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，式n化合物為環(huán)己酮。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，式III化合物為(l-羥基-環(huán)己-l-基)-(3-三氟甲氧基苯基)-乙酸。 在某些優(yōu)選實(shí)施例中，式111*化合物為(7 )-(1-羥基-環(huán)己-1-基)-(3-三氟甲氧基苯基)-乙酸。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，RS為H。在其它優(yōu)選實(shí)施例中，式V化合物為二甲基哌嗪，更優(yōu)選為2,6-二甲基哌嗪，又更 優(yōu)選為[2S、6R"-二甲基哌嗪。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，式VP化合物為1-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-211-(1-羥基環(huán)己-1-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酮，更優(yōu)選為l-(3S、5R、二甲基哌嗪-l-基)-2R-(l-羥基環(huán)己 小基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，式VIP化合物為1S-[2-(3，5-二甲基哌嗪-l-基)-l-(3-三氟甲氧 基苯基)乙基]環(huán)己醇，其中更優(yōu)選為lS-[2-(3S、5R、二甲基哌嗪-l-基)-l-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基]環(huán)己醇。在以上提及的方法的某些優(yōu)選實(shí)施例中，堿為MH、 MNR9R9、垸基鋰或芳基鋰或 其任何組合，其中M為鈉、鉀或鋰，且W各自獨(dú)立地為H、烷基、Si(垸基)3。在以上提及的方法的某些優(yōu)選實(shí)施例中，酸拆分手性胺為(S)-甲基芐基胺、(i )-甲基 芐基胺、D-(+)-氨基丁醇、(+)-脫氫松香胺、(-)-麻黃堿、(-)-偽麻黃堿、(-)-降麻黃堿、(-)-辛可尼丁、馬錢(qián)子堿、(+)-芐基苯乙胺、(-)-芐基苯乙胺、(-)-(a-苯基丙基)胺、(+)-2-氨 基乙醇或奎尼丁或其任何組合。酸拆分手性胺更優(yōu)選為(S)-甲基芐基胺、(i )-甲基芐基胺、 (+)-脫氫松香胺、(+)-芐基苯乙胺或(-)-芐基苯乙胺或其任何組合。在本發(fā)明的一些實(shí)施 例中，優(yōu)先通過(guò)拆分富集(S)-異構(gòu)體的含量。當(dāng)(S)-異構(gòu)體為想要的異構(gòu)體時(shí)，優(yōu)先用選 自由(S)-甲基芐基胺、(+)-脫氫松香胺或(+)-芐基苯乙胺或其任何組合組成的群組的酸拆 分手性胺進(jìn)行拆分。在本發(fā)明的其它實(shí)施例中，優(yōu)先通過(guò)拆分富集(/ )-異構(gòu)體的含量。 當(dāng)(i )-異構(gòu)體為想要的異構(gòu)體時(shí)，優(yōu)先用選自由(i )-甲基芐基胺或(-)-芐基苯乙胺或其任 何組合組成的群組的酸拆分手性胺進(jìn)行拆分。在一些實(shí)施例中，式m化合物的拆分后，式111*化合物的對(duì)映異構(gòu)過(guò)量為想要的手 性異構(gòu)體的至少約20%，更優(yōu)選至少約40%,甚至更優(yōu)選至少約60%，又更優(yōu)選約80%， 甚至更優(yōu)選至少約卯％，且又甚至更優(yōu)選為想要的手性異構(gòu)體的至少95%。舉例來(lái)說(shuō)， 拆分式III化合物后，式IIP(S)-異構(gòu)體為至少約20%對(duì)映異構(gòu)過(guò)量。在以上提及的方法的其它優(yōu)選實(shí)施例中，偶合劑為六氟磷酸(苯并三哇-l-基氧基)三(二甲基氨基)鱗(BOP)、六氟磷酸(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯垸鱗(PyBOP)或N，N-二垸基、N,N-二芳基或N-芳基-N-垸基碳化二亞胺(具有或不具有視情況可選1-羥基苯并三唑)。如以下文獻(xiàn)所述可見(jiàn)其它合適的偶合劑奔馳.吉(Benz. G.)，"鷹:^^/7/^關(guān)眾會(huì)激游合成"("5^W/zew、 o/^w/cfe (3"d/ e/a"c/Compow"A"),第2.3章，綜合有機(jī)合成(Comprehensive Organic Synthesis),第6巻，第381-417頁(yè)，曲斯特*比'莫(Trost,B. M.)編，貝加孟出版社(Pergammon Press),第1版，NY (1991)或貝利*皮*德(Bailey,P. D.)等人，"^^" ('W/mVfey")，第5.06章，"綜合有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化(ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations)",第5巻，第257-307頁(yè)，卡曲茲奇 阿 瑞(Katritsky, A. R.)編，貝加孟出版社(Pergammon Press)，第1版，NY (1995)，其揭示內(nèi)容全部以引用的方式并入本文中。在以上提及的方法的其它優(yōu)選實(shí)施例中，酰胺還原劑為硼烷、氫化雙(2-甲氧基乙氧 基)鋁、鋁垸(allane)、 A1H2C1或其它氫化氯鋁、氫化鋁鋰、DIBAL或其混合物。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)制備經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇化合物的方法，其包含以下步驟使式I苯乙酸<formula>formula see original document page 32</formula>與式V哌嗪化合物:<formula>formula see original document page 32</formula>在存在偶合劑的情況下反應(yīng)以提供式VIII酰胺化合物:使式VIII酰胺化合物與式II酮:O,R6在存在堿的情況下反應(yīng)以提供式VI酰胺化合物:VI使式VI酰胺化合物與酰胺還原劑反應(yīng)以提供式VII胺化合物:<formula>formula see original document page 0</formula>VII用胺拆分手性酸拆分式VII胺化合物以提供式VIP胺化合物:其中-W為苯基、萘基、雜芳基、芐氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙氧基、 萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔基、磺?；⒒酋０坊?、烷酰基、垸氧基羰基、烷基氨基羰基或氨基；其中所述苯基、萘基、雜芳基、芐氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙 氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基和苯基氨基羰基視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R2取代；112為H或一個(gè)或兩個(gè)選自由以下各基組成的群組的相同或不同的取代基OH、垸 基、垸氧基、鹵基、三氟甲基、烷酰氧基、亞甲二氧基、三氟甲氧基、腈、硝基、烯基、 炔基、磺?；突酋０坊籖S各自獨(dú)立地為H、 (d-C6)垸基或三氟甲基；116和W獨(dú)立地為視情況經(jīng)R5或OH取代的(d-C6)垸基或視情況經(jīng)R5或OH取代的(C3-C6)環(huán)烷基；或R6和R7連同其所連接的碳原子一起形成視情況經(jīng)R5或OH取代的4至8元環(huán)垸 基環(huán)，或116和W連同其所連接的碳原子一起形成與4至6元環(huán)烷基環(huán)稠合的4至8元環(huán) 烷基環(huán)，其中所述環(huán)烷基環(huán)中的一個(gè)或兩個(gè)視情況經(jīng)RS或OH取代， 其中所述R6和R7中的任何碳原子可視情況經(jīng)N、 S或O置換； 118為H、 (d-C6)烷基、羥基(d-C6)烷基、芐基(視情況經(jīng)芐氧基或苯氧基取代)、 萘基甲基(視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R1取代)、苯基(C2-C6)垸基(視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R1 取代)、雜芳基甲基(視情況經(jīng)R1取代)、環(huán)垸基、環(huán)烯基、環(huán)垸基甲基(其中任何碳 原子可視情況經(jīng)N、 S或O置換且其中所述環(huán)烷基甲基可視情況經(jīng)OH、 CF3、鹵基、烷 氧基、烷基、節(jié)氧基或烷酰氧基取代)、環(huán)烯基甲基(其中任何碳原子可視情況經(jīng)N、 S 或O置換且其中所述環(huán)烯基甲基可視情況經(jīng)OH、 CF3、鹵基、烷氧基、垸基、芐氧基 或垸酰氧基取代)；或115和R8連同將其連接在一起的氮和碳原子一起形成4至8元雜環(huán)垸基環(huán)，更優(yōu) 選5至6元、甚至更優(yōu)選6元環(huán)；所述雜環(huán)垸基環(huán)視情況經(jīng)RS取代。 在某些優(yōu)選實(shí)施例中，其中式I苯乙酸與式V哌嗪化合物偶合:<formula>formula see original document page 36</formula>所釆用的偶合劑可為使有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)?；?諸如亞硫酰氯)的任何試劑?；?者，偶合劑可為單獨(dú)的或?yàn)榕c諸如1-羥基苯并三唑的催化劑組合的N,N-二垸基、N,N-二芳基或N-垸基-N-芳基-碳化二亞胺。在其它優(yōu)選實(shí)施例中，偶合劑可為六氟磷酸(苯并 三唑-l-基氧基)三(二甲基氨基)鱗(BOP)、六氟磷酸(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷鱗 (PyBOP)或本說(shuō)明書(shū)中所提及或所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員已知作為有效使胺與羧酸偶 合以形成相應(yīng)酰胺的試劑的其它所述化合物，諸如以下文獻(xiàn)中所揭示的化合物奔馳*吉 (Benz. G.), "^:^^〃/#關(guān)眾會(huì)激游#成"("5>"http://2"^ o/Jw/des a"c/i e/"&dCow; oim(^"), 第2.3章，綜合有機(jī)合成(Comprehensive Organic Synthesis),第6巻，第381-417頁(yè)，曲 斯特 比'莫(Trost,B. M.)編，貝加孟出版社(Pergammon Press),第1版，NY (1991) 或貝利 皮 德(Bailey, P. D.)等人，(,第5.06章，綜合有機(jī)官能 團(tuán)轉(zhuǎn)化(Comprehensive Organic Functional Group Transformations),第5巻，第257-307 頁(yè)，卡曲茲奇 阿 瑞(Katritsky, A. R.)編，貝加孟出版社(Pergammon Press),第1 版，NY (1995)，其揭示內(nèi)容全部以引用的方式并入本文中。在又其它實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)制備經(jīng)取代芳基環(huán)垸醇化合物的方法，其包含以下 步驟使式IX苯甲醛與四溴化碳和三芳基膦反應(yīng)以提供式X二溴烯烴化合物:R1X使式X 二溴烯烴化合物與式V哌嗪化合物反應(yīng):R5R5V以提供式VIII酰胺化合物R'R5-.R5R2-R1V川使式VIII酰胺化合物與式II酮在存在堿的情況下反應(yīng)以提供式VI酰胺化合物:使式VI酰胺化合物與酰胺還原劑反應(yīng)以提供式VII胺化合物:VII用胺拆分手性酸拆分式VII胺化合物以提供式VIP胺化合物:<formula>formula see original document page 0</formula>VII*其中R1、 R2、 R3、 R5、 R6、 117及118如本文中所定義。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)制備非外消旋經(jīng)取代芳基環(huán)垸醇化合物的方法，其包含以下步驟用酸拆分手性胺拆分式HI酸化合物<formula>formula see original document page 0</formula>川以提供式111*酸化合物:其中R1、 R2、 116和R"如本文中所定義， 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在以上提及的方法的某些優(yōu)選實(shí)施例中，酸拆分手性胺為(S)-甲基芐基胺、(i )-甲基 芐基胺、D-(+)-氨基丁醇、(+)-脫氫松香胺、(-)-麻黃堿、(-)-偽麻黃堿、(-)-降麻黃堿、(-)-辛可尼丁、馬錢(qián)子堿、(+)-芐基苯乙胺、(-)-芐基苯乙胺、(-)-(a-苯基丙基)胺、(+)-2-氨基 乙醇或奎尼丁或其任何組合。酸拆分手性胺更優(yōu)選為(S)-甲基芐基胺、(i )-甲基芐基胺、 (+)-脫氫松香胺、(+)-芐基苯乙胺或(-)-芐基苯乙胺或其任何組合。在本發(fā)明的一些實(shí)施 例中，優(yōu)先通過(guò)拆分富集(S)-異構(gòu)體的含量。當(dāng)(S)-異構(gòu)體為想要的異構(gòu)體時(shí)，優(yōu)先用選 自由(S)-甲基芐基胺、(+)-脫氫松香胺或(+)-芐基苯乙胺或其任何組合組成的群組的酸拆 分手性胺進(jìn)行拆分。在本發(fā)明的其它實(shí)施例中，優(yōu)先通過(guò)拆分富集(7 )-異構(gòu)體的含量。 當(dāng)(i )-異構(gòu)體為想要的異構(gòu)體時(shí)，優(yōu)先用選自由(i )-甲基芐基胺或(-)-芐基苯乙胺或其任何組合組成的群組的酸拆分手性胺進(jìn)行拆分。在以上提及的方法的一些實(shí)施例中，在式m化合物的拆分后，式IIP化合物的對(duì)映 異構(gòu)過(guò)量為想要的手性異構(gòu)體的至少約20%，更優(yōu)選至少約40%,甚至更優(yōu)選至少約 60%、又更優(yōu)選約80%、甚至更優(yōu)選至少約卯％，且又甚至更優(yōu)選為想要的手性異構(gòu)體 的至少95%。在以上提及的方法的某些優(yōu)選實(shí)施例中，在存在拆分溶劑、優(yōu)選為惰性溶劑的情況 下進(jìn)行拆分。非限制性實(shí)例包括烴和腈溶劑，諸如己烷、己烷類(lèi)和乙腈和其混合物。在 一些優(yōu)選實(shí)施例中，酸和胺在彼此接觸之前可個(gè)別地溶解于醇或其它相容性溶劑中。非 限制性實(shí)例包括C^-C3醇，其中更優(yōu)選為甲醇。在其它優(yōu)選實(shí)施例中，在添加拆分溶劑 之前蒸發(fā)醇或其它相容性溶劑。雖然拆分步驟期間的溫度并不關(guān)鍵，但作為一般指導(dǎo)，最初可加熱混合物以增強(qiáng)式m化合物和所選擇的酸拆分手性胺在彼此和/或溶劑中的溶解性。然后可視情況去除任何所施加的熱量，且在約0'C至約25'C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行拆分。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，可將拆分步驟中所形成的晶體分離且通過(guò)重復(fù)所述過(guò)程來(lái) 進(jìn)一步拆分。雖然酸與酸拆分胺的比率并不關(guān)鍵，但出于效率的原因，胺與想要的對(duì)映異構(gòu)酸的典型等價(jià)范圍為約0.5:1至約1.5:1，更優(yōu)選約0.75:1至約1.25，其中甚至更優(yōu) 選為約1:1至約1.2:1。在任何以上所說(shuō)明的方法中，可應(yīng)用下列優(yōu)選實(shí)施例。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，W為苯基、萘基、雜芳基、芐氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔 基、磺酰基、磺酰胺基、烷?；?、烷氧基羰基、烷基氨基羰基或氨基；其中所述苯基、萘基、雜芳基、芐氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙 氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基和苯基氨基羰基視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)關(guān) 于112定義的取代基取代；112為H、 OH、烷基、烷氧基、鹵基、三氟甲基、垸酰氧基、亞甲二氧基、三氟甲 氧基、腈、硝基、烯基、炔基、磺?；蚧酋０坊?；RS各自獨(dú)立地為H、 (d-C6)垸基或三氟甲基；W和R 連同其所連接的碳原子一起形成具有4至8個(gè)碳原子的環(huán)；且 W為H、 (C,-C6)烷基、羥基(d-C6)垸基、芐基(視情況經(jīng)芐氧基或苯氧基取代)、 萘基甲基(視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R1取代)、苯基(CVC6)烷基(視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R1 取代)、雜芳基甲基(視情況經(jīng)R1取代)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)垸基甲基(其中任何碳 原子可視情況經(jīng)N、 S或O置換且其中所述環(huán)烷基甲基可視情況經(jīng)OH、 CF3、鹵基、烷 氧基、烷基、節(jié)氧基或烷酰氧基取代)、環(huán)烯基甲基(其中任何碳原子可視情況經(jīng)N、 S 或O置換且其中所述環(huán)烯基甲基可視情況經(jīng)OH、 CF3、鹵基、垸氧基、烷基、芐氧基 或烷酰氧基取代)；RS和R8連同將其連接在一起的氮和碳原子一起形成4至8元雜環(huán)垸基環(huán)，更優(yōu)選5 至6元、甚至更優(yōu)選6元環(huán)；所述雜環(huán)烷基環(huán)視情況經(jīng)RS取代。 在某些優(yōu)選實(shí)施例中，W為苯基、萘基、雜芳基、芐氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙氧基、 萘基甲氧基或萘基乙氧基；其中所述苯基、萘基、雜芳基、芐氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙 氧基、萘基甲氧基和萘基乙氧基視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)112取代；f為H、 OH、烷基、垸氧基、鹵基、三氟甲基、烷酰氧基、亞甲二氧基、三氟甲 氧基、腈、硝基、烯基、炔基、磺酰基或磺酰胺基；RS各自獨(dú)立地為H、 (C廣C6)烷基或三氟甲基；RS和W連同其所連接的碳原子一起形成具有4至8個(gè)碳原子的環(huán)；且 W為H、 (d-C6)烷基、羥基(C,-C6)垸基、芐基(視情況經(jīng)芐氧基或苯氧基取代)、 萘基甲基(視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R1取代)、苯基(C2-C6)烷基(視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R1 取代)、雜芳基甲基(視情況經(jīng)R1取代)、環(huán)垸基、環(huán)烯基、環(huán)烷基甲基(其中任何碳 原子可視情況經(jīng)N、 S或O置換且其中所述環(huán)垸基甲基可視情況經(jīng)OH、 CF3、鹵基、烷氧基、烷基、節(jié)氧基或烷酰氧基取代)、環(huán)烯基甲基(其中任何碳原子可視情況經(jīng)N、 S 或0置換且其中所述環(huán)烯基甲基可視情況經(jīng)0H、 CF3、鹵基、垸氧基、垸基、芐氧基 或烷酰氧基取代)。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，R'為三氟甲氧基、腈、烯基或炔基；W為H、 OH、烷基、垸氧基、鹵基或三氟甲基；RS各自獨(dú)立地為H、 (d-C6)垸基或三氟甲基；W和W連同其所連接的碳原子一起形成具有4至8個(gè)碳原子的環(huán)；且 W為H、 (d-C6)烷基、羥基(d-C6)垸基、芐基(視情況經(jīng)芐氧基或苯氧基取代)、 萘基甲基(視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R1取代)、苯基(C2-C6)烷基(視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R1 取代)、雜芳基甲基(視情況經(jīng)R1取代)、環(huán)垸基、環(huán)烯基、環(huán)垸基甲基(其中任何碳 原子可視情況經(jīng)N、 S或O置換且其中所述環(huán)烷基甲基可視情況經(jīng)OH、 CF3、鹵基、烷 氧基、烷基、節(jié)氧基或烷酰氧基取代)、環(huán)烯基甲基(其中任何碳原子可視情況經(jīng)N、 S 或O置換且其中所述環(huán)烯基甲基可視情況經(jīng)OH、 CF3、鹵基、垸氧基、垸基、芐氧基 或烷酰氧基取代)；115和R8連同將其連接在一起的氮和碳原子一起形成具有4至8個(gè)碳原子的環(huán)；視 情況經(jīng)RS取代。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，R'為三氟甲氧基、腈、烯基或炔基；f為H、 OH、烷基、烷氧基、鹵基或三氟甲基；RS各自獨(dú)立地為(d-C6)垸基或三氟甲基；W和W連同其所連接的碳原子一起形成具有4至8個(gè)碳原子的環(huán)；且R8為H或(d-C6)垸基。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，W為苯基、萘基、雜芳基、芐氧基、苯氧基、萘氧基、苯基 乙氧基、苯氧基乙氧基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔基、 磺?；?、磺酰胺基、烷?；?、垸氧基羰基、烷基氨基羰基或氨基。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，W為H、 OH、烷基(尤其甲基、乙基、丙基和丁基)、垸氧 基(尤其甲氧基和乙氧基)或鹵基(尤其氯、氟、和溴)。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，哌嗪環(huán)中的RS各自獨(dú)立地為H或(d-C6)烷基(尤其甲基、乙基、丙基和丁基)。在某些尤其優(yōu)選的實(shí)施例中，哌嗪環(huán)中的RS各自為甲基。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，116和W獨(dú)立地為(d-C6)垸基(尤其甲基、乙基、丙基和丁基)或(C3-C6)環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基)。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，W和W連同其所連接的碳原子一起形成具有4至8個(gè)碳原 子的環(huán)。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，W為H、 (d-C6)烷基(尤其甲基、乙基、丙基和丁基)、羥 基丁基、芐基、萘基甲基、苯基(C2-C6)垸基、雜芳基甲基、環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基、環(huán)丁 基和環(huán)己基)、環(huán)烯基、環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基甲基。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，W和RS連同將其連接在一起的氮和碳原子一起形成視情況 經(jīng)R5取代的4至8元雜環(huán)烷基環(huán)。W和R7的實(shí)例連同其所連接的碳原子一起形成具有4至8個(gè)碳原子的環(huán)，包括4、 5或6元碳環(huán)，例如環(huán)己環(huán)。Rt的實(shí)例包括三氟甲氧基；噻吩基；苯氧基；苯基乙氧基；萘氧基；萘基甲氧基； 萘基乙氧基；具有2至6個(gè)碳原子的烯基；具有2至6個(gè)碳原子的炔基；視情況經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵基、亞甲二氧基、腈、硝基、具有1至6個(gè)碳原子的垸氧基、具有1 至6個(gè)碳原子的垸基、具有2至6個(gè)碳原子的烯基、具有2至6個(gè)碳原子的炔基、三氟 甲氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基；和視情況經(jīng)一或兩個(gè)選自齒基、具有1至6個(gè) 碳原子的垸氧基、具有1至6個(gè)碳原子的垸基和三氟甲基取代基取代的芐氧基。 ^的實(shí)例為氫、鹵基、具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基和羥基。R8可(例如)為H、具有1至6個(gè)碳原子的垸基、羥基(d-C6)烷基、節(jié)基、苯基(C2-C6)垸基和環(huán)烷基甲基。R5 (例如)各自獨(dú)立地選自H和具有1至6個(gè)碳原子的烷基，尤其甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。由本發(fā)明的方法制備的優(yōu)選式VII或VIIM七合物包括1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-{1-[4-(節(jié)氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-{2-哌嗪-1-基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)丁醇二鹽酸鹽； 1-{1-[4-(芐氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)丁醇二鹽酸鹽；l-[l-[4-(芐氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)丁醇二鹽酸鹽； 1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)丁醇二鹽酸鹽；1-{1-[3-(芐氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；-[1-[3-(節(jié)氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； [-{1-[3-(節(jié)氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)丁醇二鹽酸鹽； [-{1_[3-(節(jié)氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)丁醇二鹽酸鹽； [-[卜(3',4'-二氯-U'-聯(lián)苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； [-[1-(3'，4'-二氯-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； [-[l-(U'-聯(lián)苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； [-[l—(4'-氯-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-2-哌嗪小基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； l-[l-(4'-氯-U'-聯(lián)苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； :-[l-(3'-氯-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； ,-[l-(2'-氟-U'-聯(lián)苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇馬來(lái)酸鹽； -[1-(3',4'-二氟-1,1'-聯(lián)苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； .-[1-(3',4'-二氯-1，1'-聯(lián)苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； -[1-(1,1'-聯(lián)苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； -[1-(3'-氯-1，1'-聯(lián)苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； -{1-[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽; -[卜(3',4'-二氯-1,1'-聯(lián)苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)丁醇二鹽酸鹽； -[1-(3',4'-二氯-1,1'-聯(lián)苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)丁醇二鹽酸鹽； -[1-(1,1'-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-甲基)哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； -[1-(3-氰基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； -[1-(3-氰基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； -[2-哌嗪-1-基-1-(3-乙烯基苯基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；-[2-哌嗪-1-基-1-(4-乙烯基苯基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； -[2-哌嗪-1-基-1-(4-丙-1-炔基苯基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；-[1-(2'-氯-1,1'-聯(lián)苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；-[1-(3'-氟-1,1'-聯(lián)苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；-[1-(3'-氯-1,1'-聯(lián)苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；-[1-(3'-氰基-1,1'-聯(lián)苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；-[1-(3'-硝基-1,1'-聯(lián)苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；-[1-(3'-甲氧基-1，1'-聯(lián)苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；-{2-哌嗪-1-基-1-[3'-(三氟甲氧基)-1,1'-聯(lián)苯-4-基]乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；-[1-(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-4-基)-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[l-(3'，4'-二氯-U'-聯(lián)苯-4-基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-[1-(2'-氯-1,1'-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-[1-(3'-氯-1，1'-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；HM3'-氰基-l，I'-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；1_[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3'-硝基-1,1'-聯(lián)苯-4-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-[1-(3'-甲氧基-1,1'-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；1_[1-(4'-氟-1，1'-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[l-(4'-甲基-l,l'-聯(lián)苯-4—基)-2-(4-甲基哌嗪小基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[l-(3'-氯-l，l'-聯(lián)苯-4-基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)丁醇二鹽酸鹽；1-{2-哌嗪-1-基-1-[3'-(三氟甲氧基)-1，1'-聯(lián)苯-4-基]乙基}環(huán)丁醇二鹽酸鹽；l-[l-(3'，4'-二氯-l，l'-聯(lián)苯-4-基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)丁醇二鹽酸鹽；l-[l-(3',5'-二氯-l,r-聯(lián)苯-4-基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)丁醇二鹽酸鹽；l-((lS)-2-哌嗪-l-基-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-((lR)-2-哌嗪-l-基-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-KlS)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-((lR)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基〉環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[l-(3',4'-二氯-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-{2-哌嗪-1-基-1-[3'-(三氟甲氧基)-1,1'-聯(lián)苯-3-基]乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-{2-哌嗪-1-基-1-[4'-(三氟甲基)-1,1'-聯(lián)苯-3-基]乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[l-(3',4'-二甲氧基-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-{1-[6-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-1,1'-聯(lián)苯-3-基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽;l-[l-(3',4'-二氯-6-甲氧基-l，l'-聯(lián)苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-{1-[6-甲氧基-4'-(三氟甲基)-1,1'-聯(lián)苯-3-基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[l-(6-甲氧基-U'-聯(lián)苯-3-基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[l-(3'，4'-二氯-6-甲氧基-l，l'-聯(lián)苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[l-[6-甲氧基-3'-(三氟甲氧基)-l,l'-聯(lián)苯-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇二 鹽酸鹽；l-[l-[6-甲氧基-4'-(三氟甲基)-U'-聯(lián)苯-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇二鹽 酸鹽；1-{1-[4-(芐氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[l-[4-(芐氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；1- [l-[4-(芐氧基)-3-溴苯基〗-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；.2- (芐氧基)-5-[1-(1-羥基環(huán)己基)-2-哌嗪-1-基乙基]苯甲腈二鹽酸鹽； 2-(節(jié)氧基)-5-[i-(l-羥基環(huán)己基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]苯甲腈二鹽酸鹽； 1-{1_[4_(節(jié)氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；1 — {2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽； 1-{2-[4-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 環(huán)己醇二鹽酸鹽；1_{2-[4-(環(huán)己基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-{2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-{2-[順-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[l-(2'-氟-l，l'-聯(lián)苯-4-基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；4'-[l-(l-羥基環(huán)己基)-2-哌嗪-l-基乙基]-l,l'-聯(lián)苯-2-甲腈二鹽酸鹽；l-[l-(2',5'-二氯-l,l'-聯(lián)苯-4-基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-{1-[4-(芐氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[l-[4-(芐氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[l-(3'-氯-l,r-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)丁醇二鹽酸鹽；1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3'-(三氟甲氧基)-1,1'-聯(lián)苯-4-基]乙基}環(huán)丁醇二鹽酸鹽；l-[l-(3',4'-二氯-U'-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)丁醇二鹽酸鹽；l-[l-(3',5'-二氯-U'-聯(lián)苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)丁醇二鹽酸鹽；l-[l-(3-乙炔基苯基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[l-(3-乙炔基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[2-哌嗪-l-基-l-(3-丙小炔基苯基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-(3-丙-l-炔基苯基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-{2-哌嗪-1-基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)丁醇二鹽酸鹽；l-[l-(4-苯氧基苯基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽l-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-(4-苯氧基苯基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[2-[4—(環(huán)己基甲基)哌嗪小基]小(4-苯氧基苯基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[l-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽； l-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-(3-苯氧基苯基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[2-[4-(環(huán)己基甲基)哌嗪-l-基]-l-(3-苯氧基苯基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；L[2-[4-甲基小哌嗪基)-l-(4-苯基甲氧基)苯基]乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-{(111)-1-[4-(芐氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇二鹽酸鹽；1《1S)小[4-(芐氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-l-基乙基)環(huán)己醇二鹽酸鹽；1-[(1R)-1-[4-(節(jié)氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-[(lS)—l-[4-(芐氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇二鹽酸鹽；l-((lS)-2-[4-(3-苯基丁基)哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)環(huán)己醇；l-((lS)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)環(huán)己醇;l-((lS)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)環(huán)己醇；l-((lS)-2-(3-乙基哌嗪-l-基)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基》環(huán)己醇;l-KlS)-2-[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基！環(huán)己醇;H(lS)-2-[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)環(huán)己醇;l-[(lS)-l-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇；l-[(lR)-l-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-l-基乙基]環(huán)己醇；1-{2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)己醇；l-((lS)-2-(4-[(lS)-l-苯基乙基]哌嗪-l-基)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基〉環(huán)己醇;W(lS)-2-H-[(lR)-l-苯基乙基]哌嗪-l-基卜l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)環(huán)己醇；l-((lS)-2-[(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)環(huán)己醇；l-((lS)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-l-基]乙基〉環(huán)己醇;l-((lS)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)環(huán)己醇；l-((lS)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-l-基]-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基)環(huán)己醇；l-((lS)-2-(八氫-2H-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2-基)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基〉環(huán)己醇;1-{2-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)己醇；1-{2-[4-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)己醇;1-{1-[4-(1-萘氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇；1-{1-[4-(芐氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇；l-[l-[4-(芐氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇；1-{1-[4-(芐氧基)-3,5-二溴苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇；l-[l-[4-(芐氧基)-3，5-二溴苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇；(311)-3-甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-環(huán)戊醇；(3R)-3-甲基-H2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基〉環(huán)戊醇；2，2-二甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)戊醇；2，2-二甲基-1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}環(huán)戊醇；1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(1-萘氧基)苯基]乙基}環(huán)己醇；4-[1-(1-羥基環(huán)己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚；4-[1-(1-羥基環(huán)己基)=2=(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚；1 — {1_[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇；1_[1_[4_甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇；1-{1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇；1-[1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇；1-{1-[4-異丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇；1-[1-[4-異丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇；1_[1-[4-(芐氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇；Hl-[4—(2-苯基乙基)苯基]-2-哌嗪小基乙基)環(huán)己醇；1-{2-(4_甲基呢嗪-1_基)_1_[4-(2-苯基乙基)苯基]乙基}環(huán)己醇； l-[(lS)小[4-(芐氧基)苯基]—2-(4-甲基哌嗪小基)乙基]環(huán)己醇；l-[(lR)-l-[4-(芐氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇；1-{1-[4-(芐氧基)-3-氟苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇；l-[l-[4-(芐氧基)-3-氟苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇;1-(1-{3-氟-4-[(4-甲基芐基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)環(huán)己醇；1-[1-{3-氟-4-[(4-甲基芐基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇;1-[1—(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇;1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇；1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇;1_(1 — {4-[(4-溴-2-氟芐基)氧基]-3-氯苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)環(huán)己醇；1_[1_{4-[(4-溴-2-氟芐基)氧基]-3-氯苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇；1-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇；1-{1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇；卜{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}環(huán)己醇； 卜(1_{4_[(4-溴-2-氟芐基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)環(huán)己醇； 1-[1_{4-[(4-溴-2-氟芐基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇；-[2-哌嗪-1-基小(4-{[4=(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)乙基]環(huán)己醇； 1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)乙基]環(huán)己醇；卜[2-哌嗪小基-l-(4《3-(三氟甲基)芐基]氧基)苯基)乙基]環(huán)己醇； 卜[2-(4-甲基哌嗪小基)-l-(4-『-(三氟甲基)芐基]氧基)苯基)乙基]環(huán)己醇；[-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[2-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)乙基]環(huán)己醇； [-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-(4^[2-(三氟甲基)芐基]氧基)苯基)乙基]環(huán)己醇；[-{1-[4-(芐氧基)-3-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇； l-[l-[4-(芐氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]環(huán)己醇； ,-{1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇； -[1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇； -(1-{4-[(4-溴-2-氟芐基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)環(huán)己醇； -[1-{4-[(4-溴-2-氟芐基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇； -[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]環(huán)己醇； -[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇; -{1-[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇； _[1_[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇； -(1-{3-氯-4-[(3-甲氧基芐基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)環(huán)己醇； _[1_{3-氯-4-[(3-甲氧基芐基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇； -(1-{3-氯-4-[(2-甲氧基芐基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)環(huán)己醇； -[1-{3-氯-4-[(2-甲氧基芐基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇； -{1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}環(huán)己醇； -{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}環(huán)己醇； -(1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)環(huán)己醇； -[1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇； -(1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)環(huán)己醇； -(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}乙基)環(huán)己醇； -[1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗉-1-基)乙基]環(huán)己醇；-[1-[4-(環(huán)己基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]環(huán)己醇；l-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-H-[(lR)-l-苯基乙氧基]苯基〉乙基)環(huán)己醇； l-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)-l-(4-[(lS)-l-苯基乙氧基]苯基)乙基)環(huán)己醇； 禾口其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。 一般程序^"程7中展示一種制備式I化合物的方法。在-3(TC下用新鮮制備的LDA溶液進(jìn)行 芳基乙酸(1)與環(huán)己酮的醇醛縮合。產(chǎn)生酸的二價(jià)陰離子且然后與酮縮合以提供羥基 酸(2)。使諸如(-)-芐基苯乙胺的市售手性胺與(2)反應(yīng)以得到相應(yīng)鹽。在(-)-芐基 苯乙胺的情況下，最初結(jié)晶86:14比率的R與S異構(gòu)體。從乙腈再結(jié)晶后，比率提高到 98:2。在存在HOBt、乙二酰氯/DMF (催化劑)的情況下或在BOP介導(dǎo)的偶合條件下利 用二異丙基碳化二亞胺使從手性胺鹽回收的光學(xué)活性羥基酸(2)與順-2,6-二甲基哌嗪 反應(yīng)以得到酰胺(3)。在室溫下向RedA產(chǎn)、LA1HU或A1H2C1中添加(3)使得酰胺轉(zhuǎn)化 為相應(yīng)胺(4)。在添加醚性HC1之后，(S)-4的二鹽酸鹽緩慢沉淀出(S)-4于乙醇或甲醇 中的游離堿溶液。通過(guò)溶解于熱甲醇中，添加等體積的甲基叔丁基醚和冷卻到室溫使鹽 再結(jié)晶。<formula>formula see original document page 50</formula>式I化合物也可通過(guò)在-30'C下用新鮮制備的LDA溶液使酰胺6)與環(huán)己酮反應(yīng)以 產(chǎn)生外消旋酰胺(3，流程2)來(lái)產(chǎn)生。酰胺(6)又可通過(guò)以下步驟制備(a)使(1) 與亞硫酰氯和2,6-二甲基哌嗪反應(yīng)，或(b)通過(guò)以下順序首先使間-三氟甲氧基苯甲游程J醛與CBr4和三苯基膦反應(yīng)(撒拉云'杰(Salaiin, J.)有機(jī)化學(xué)雜志U Og. C/ze肌)1977， "28;沈偉(Shen, W.)和王琳(Wang, L.) 有機(jī)化學(xué)雜志(乂 Og. C&附.)1999，", 8873; c)拉米雷茲 福(Ramirez, F.)等人，美國(guó)化學(xué)會(huì)志(■/. 4亂C/iem. ) 1962， 械1745以及科里 伊 杰(Corey， E. J.)和福斯*皮'勒(Fuchs, P. L.) 四面體快報(bào) (r"m/zet/TO" ) 1972， 3769)且然后在存在NaOH的情況下用順-2,6-二甲基哌嗪在 THF/H20兩相混合物中處理所形成的二溴化物(由間-(三氟甲氧基)苯甲醛，產(chǎn)率92%) (沈偉(Shen， W.)和昆澤爾 阿(Kunzer, A.) 有機(jī)快報(bào)(Org.) 2002，《1315和 胡赫 德 赫(Huh, D. H.)等人，四面體a^ra/z^/ra"J 2002， 5& 9925)。 (3)的還原 提供胺(4)。隨后用手性胺拆分酸進(jìn)行拆分產(chǎn)生想要的手性產(chǎn)物。 流薦2本發(fā)明進(jìn)一步在下列實(shí)例中詳細(xì)說(shuō)明，其中除非另有說(shuō)明，否則所有份數(shù)和百分率 以重量計(jì)且度數(shù)為攝氏度。應(yīng)了解，這些實(shí)例雖然指示本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，但其僅以 說(shuō)明的方式給出。由以上討論和這些實(shí)例，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可確定本發(fā)明的基本特 征，且在不悖離本發(fā)明的精神和范疇的情況下，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修改以使其 適合各種效用和情況。實(shí)例分析中間體的NMR光譜在布魯克(Bruker)阿凡斯(Avance) DPX 300核磁共<formula>formula see original document page 0</formula>振譜儀上記錄。光譜由內(nèi)標(biāo)物作參比。中間體的HPLC分析和反應(yīng)監(jiān)測(cè)在配備蘇派可 (Supelco) 4.6x50 mm發(fā)現(xiàn)號(hào)(Discovery) C18管柱的阿格蘭特(Agilent) 1100液相色 譜儀上進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)方法90:10至10:90 8分鐘含有0.02%TFA的水-乙腈梯度，1 mL/min 的流速。LCMS數(shù)據(jù)在具有配備有4.6x50 mm克莫利斯(Chromolith) SpeedROD管柱 的阿格蘭特1100LC/MS檢測(cè)器的阿格蘭特(Agilent) IIOOLC系統(tǒng)上獲得。標(biāo)準(zhǔn)方法-卯:10至10:90 8分鐘含有0.02。/。TFA的水-乙腈梯度，1 mL/min的流速。(l-羥基環(huán)己基)(3-三氟甲氧基苯基)乙酸的對(duì)映異構(gòu)純度在配備有4.6x250 mm手性帕克(Chiralpak) ADH 管柱的貝格爾(Berger)-SFC-分析色譜儀上通過(guò)SFC測(cè)定。方法等度MeOH-C02 15:85， 流速2 mL/min，溫度40°C 。用于最終物質(zhì)分析的分析儀器和方法連同分析數(shù)據(jù)一起描 述如下。除非另有說(shuō)明，否則所有起始物質(zhì)都可在商業(yè)上獲得。 (l-羥基環(huán)己基)(3-三氟甲氧基苯基)乙酸OCF3 OCF3rac-2用氮?dú)鉀_洗12L配備有機(jī)械攪拌器、熱電偶、氮?dú)馊肟凇?IL有刻度加料漏斗的圓 底燒瓶，用橡膠隔片封蓋加料漏斗。向燒瓶中裝入四氫呋喃(無(wú)水，阿爾德里奇(Aldrich)， 2.0 L)和二異丙胺(阿爾德里奇(Aldrich)， 99.5%， 229.9 g， 2.26 mol)。將燒瓶中的溶 液冷卻到-12'C。經(jīng)2.5小時(shí)的時(shí)間將BuLi于己烷中的溶液(2.5 M，阿爾德里奇(Aldrich)， 916mL， 2.29mol)緩慢添加到反應(yīng)混合物，將燒瓶中的溫度維持在-10'C以下。將燒瓶 中的溶液在-10。C至-15X:下攪拌30分鐘。將3-(三氟甲氧基)苯基乙酸(200.0 g， 0.90 mol) 于300 mL無(wú)水四氫呋喃中的溶液緩慢添加到反應(yīng)混合物中(添加時(shí)間74分鐘)，將反 應(yīng)混合物的溫度維持在-l(TC以下。將反應(yīng)混合物在-l(TC至-15r下攪拌45分鐘，然后 冷卻到-32'C。將純環(huán)己酮(阿爾德里奇(Aldrich)， 133.7 g， 1.36 mol)緩慢添加到反 應(yīng)混合物中(添加時(shí)間38分鐘)，將溫度范圍維持在-30'C以下。將反應(yīng)混合物在-3(TC 至-40'C下攪拌2小時(shí)。將冰(200 g)混合物與水(200 mL)和飽和NH4C1水溶液(400 mL)混合，且將 所得溶液快速添加到燒瓶的內(nèi)含物中。將兩相混合物快速攪拌2分鐘，然后從冷浴中移出燒瓶。分離各層且在真空下蒸發(fā)有機(jī)層。用甲基叔丁基醚(1.4L)稀釋殘余物。用甲 基叔丁基醚(200 mL)萃取水層。將組合有機(jī)溶液用3 M HC1水溶液洗滌兩次(600 + 400 mL)，且然后用0.5 MNaOH水溶液萃取(2x900 mL， lx200mL)。將水性萃取物組合， 用甲基叔丁基醚(250 mL)洗滌且用濃HC1水溶液(卯mL)酸化。用甲基叔丁基醚(400 mL， 2X300 mL)萃取所得白色乳液。將組合有機(jī)萃取物用水(200 mL)與鹽水(30mL) 的混合物、然后僅鹽水(90mL)洗滌。將所得溶液用MgS04干燥，經(jīng)濾紙抽吸過(guò)濾且 在真空下蒸發(fā)，得到極稠黃色油狀物重量302.0 g，檢定濃度卯％。純產(chǎn)物的計(jì)算產(chǎn)量 272 g， 95%。(l-羥基環(huán)己基)(3-三氟甲氧基苯基)乙酸向溶解于乙腈(1.9 L)中的外消旋(l-羥基環(huán)己基)(3-三氟甲氧基苯基)乙酸(301.5 g， 濃度約90%， 271.3 g純物質(zhì)，0.85 mol)中一次性添加(S)-(-)-N-芐基-a-甲基芐基胺(105.3 g， 0.5 mol)。用鹽的對(duì)映異構(gòu)純樣品(50mg)播種澄清溶液且在周?chē)鷾囟认聰嚢?小 時(shí)。將微懸浮液在冰中冷卻到約2-3。C且留在冰浴中攪拌15小時(shí)。那段時(shí)間里溫度上升 到約15。C。將懸浮液再次冷卻到2-3°C，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾且將濾餅用冷乙腈(2xl50mL) 洗滌以得到白色固體。產(chǎn)量165 g (由外消旋酸的量的36.5%)，對(duì)映異構(gòu)純度92。/。ee。 將所分離的固體物質(zhì)(165 g)溶解于熱(70°C)乙腈(1.75 L)中。經(jīng)15小時(shí)的時(shí)間 使澄清溶液冷卻到周?chē)鷾囟取?結(jié)晶鹽最初形成稠懸浮液，當(dāng)沉淀老化時(shí)，其大體上變 得不太稠)。將結(jié)晶物質(zhì)過(guò)濾且將濾餅用冷乙腈(2x150 mL)洗滌以得到白色固體化合 物(158.8 g，由外消旋酸35%， ee99%)。將鹽(158.2 g)溶解于0.5M鹽酸(800 mL， 0.40 mol)與甲基叔丁基醚(800 mL) 的混合物中。將水相分離且用甲基叔丁基醚(2x300 mL)萃取。將組合有機(jī)溶液用0.5 M 鹽酸(5x200 mL)、鹽水(200 ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾且真空濃縮以得到油狀 物(及>2，其在靜置后固化為白色固體(94g,由再結(jié)晶鹽產(chǎn)率為99%)。(3RA，5S"-3，5-二甲基-l-((2R)-:2-(l-羥基環(huán)己-l-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙?；鵍哌嗪<formula>formula see original document page 54</formula>將(R)-l-羥基環(huán)己基)(3-三氟甲氧基苯基)乙酸(93.6 g， 295.3 mmol)和HOBt水合 物(阿爾德里奇(Aldrich)， 61.2 g， 354.4 mmol， 1.20當(dāng)量)放置于配備有250 mL加 料漏斗、熱電偶和機(jī)械攪拌器的3L三頸圓底燒瓶中，添加甲基叔丁基醚(試劑等級(jí)， 1000 mL)且將所得溶液冷卻到TC。將二異丙基碳化二亞胺(DIC)(阿爾德里奇 (Aldrich)， 41.0 g， 50.0 mL， 324.9 mmol, 1.10當(dāng)量)與100 mL四氫呋喃混合且將溶 液緩慢添加到反應(yīng)混合物中，將燒瓶中的溫度維持在5'C以下。然后移出冰浴且繼續(xù)攪 拌1.5小時(shí)(溫度范圍2至19°C )。將反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)含物冷卻到3r。將順-二甲基哌嗪(TCI， 40.5 g， 354.4 mmo1， 1.20當(dāng)量)于200 mL四氫呋喃和20 mL水中的溶液緩慢添加到反 應(yīng)混合物中，將溫度維持在5'C以下。再次移出浴液且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5 小時(shí)(通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng))。將水(300 mL)添加到反應(yīng)混合物中且將所得澄清溶液 在真空下濃縮直到有機(jī)相與水相分離。用甲基叔丁基醚(500 mL)與庚垸(500 mL)的 混合物稀釋殘余物。添加lMNaOH水溶液(400 mL)。濾出沉淀且將固體用甲基叔丁 基醚-庚垸1:1混合物(300 mL)洗滌。分離濾液的各層。將水層用150 mL 1:1甲基叔 丁基醚-庚烷混合物萃取。將組合有機(jī)溶液用0.5 M NaOH水溶液(2x200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌且然后經(jīng)Na2S04干燥。將干燥劑濾出且用1:1甲基叔丁基醚-庚烷混合物(450 mL)洗滌。在真空下蒸發(fā)濾液直到不再收集到餾出物。殘余物(125.3 g)不經(jīng)進(jìn)一步 純化即用于下一步驟中。l-((2S)-2-[(3R、5S"-3，5-二甲基哌嗪-l-基卜l-(3-三氟甲氧基苯基)乙基}環(huán)己醇(呈二 鹽酸鹽形式)<formula>formula see original document page 54</formula>用氮?dú)鉀_洗配備有l(wèi)OOOmL加料漏斗、熱電偶和寬葉機(jī)械攪拌器的5L三頸圓底燒 瓶。將四氫呋喃(無(wú)水，800 mL)放置于燒瓶中。將顆粒狀A(yù)1C13 (福魯卡(Fluka)， 98.3 g， 737 mmo1)逐份添加到燒瓶中的四氫呋喃中(放熱！)，將反應(yīng)混合物的溫度保 持在4(TC以下。將A1C13的澄清或稍混濁溶液冷卻到1°C (冷卻后， 一些A1C13-THF配 合物可能會(huì)從溶液中沉淀析出)。將存于四氫呋喃中的LiAlH4溶液(阿爾德里奇 (Aldrich)， 1 M， 738 mL, 738 mmol)緩慢添加到反應(yīng)混合物中(輕度放熱，釋放氣體)。 將所得澄清溶液在(TC下攪拌40分鐘。將(3R*,5S*)-3,5-二甲基-l-{(2R)-2-(l-羥基環(huán)己-l-基)-2-(3- 三氟甲氧基苯基)乙?；鶀哌嗪(295 mmo1)溶解于300 mL無(wú)水四氫呋喃中且 經(jīng)由加料漏斗將溶液緩慢添加到燒瓶中的反應(yīng)混合物中，將燒瓶中的溫度保持在8'C以 下。然后繼續(xù)在室溫下攪拌3小時(shí)(通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè))。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻到0'C，將10MNaOH水溶液(50mL)以5-10 mL的 份量逐份添加到反應(yīng)混合物中(放熱，釋放氫氣！)。僅當(dāng)先前部分的氫氣釋放減慢且反 應(yīng)混合物的溫度達(dá)到峰值且開(kāi)始下降時(shí)才添加各下一份。反應(yīng)中止期間，將溫度維持在 2(TC以下。當(dāng)氣體釋放停止時(shí)，以20mL的份量逐份添加520mL 10MNaOH溶液(放 熱！)。在添加期間的某一點(diǎn)反應(yīng)混合物急劇變稠(必須增加攪拌器的每分鐘轉(zhuǎn)數(shù))，但 添加所有的NaOH溶液后，粘性半固體鋁酸鹽與澄清四氫呋喃溶液分離。傾析出四氫呋喃溶液，且用甲基叔丁基醚(2x500 mL)洗滌殘余物。在真空下蒸發(fā) 四氫呋喃溶液。將油狀殘余物與甲基叔丁基醚萃取物混合。將溶液用1 MNaOH水溶液 (300 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，然后將其經(jīng)Na2S04干燥。濾出干燥劑且在真空下蒸 發(fā)濾液。將殘余物溶解于400mL甲醇中且在真空下蒸發(fā)溶液。將殘余物溶解于400mL 甲醇中。將乙醚(100mL)添加到溶液中。在機(jī)械攪拌下，快速添加HC1于乙醚(阿爾 德里奇(Aldrich)， 295 mL)中的2M溶液(放熱！)。在幾分鐘內(nèi)結(jié)晶沉淀開(kāi)始與澄清 溶液分離。將漿液在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)經(jīng)濾紙過(guò)濾收集沉淀，且將其用乙醚-甲醇 1:1混合物(200mL)、然后純乙醚(100mL)洗滌且經(jīng)過(guò)濾器在空氣流中干燥1小時(shí) 114.9g (82%，由拆分酸而得)。將所分離的固體(173.7 g， 0.37 mol)放置于配備有溫度傳感器和機(jī)械攪拌器的5 L 三頸圓底燒瓶中。將燒瓶放置于加熱套中。添加甲醇(1.65 L)且將漿液加熱到6(TC， 此時(shí)所有固體溶解且產(chǎn)生澄清溶液。關(guān)閉熱量且將甲基叔丁基醚(1.65 L)添加到溶液 中(溶液溫度下降到44X:，溶液仍為澄清的)。使溶液冷卻到室溫。結(jié)晶在10分鐘內(nèi)開(kāi) 始(溶液溫度42t:)且極緩慢地進(jìn)行。雖然在30分鐘內(nèi)混合物變得極稠，但當(dāng)沉淀老化時(shí)其稠度變得小得多。將槳液留在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將其過(guò)濾且用甲基叔丁基醚 -甲醇的2:1混合物(300 ml)洗滌。將濾餅經(jīng)過(guò)濾器在空氣流中干燥3小時(shí)。然后將其 轉(zhuǎn)移到結(jié)晶皿中且在真空烘箱中在55。C下進(jìn)一步干燥20小時(shí)。最終產(chǎn)量157g (91%， 由粗二鹽酸鹽而得)，呈白色細(xì)粒結(jié)晶固體狀。分析純度99.8% (215 nm)。方法普迪奇(Prodigy) ODS3 4.6x150 mm管柱，流 動(dòng)相乙腈-水(0.02% TFA)，梯度10:90到100:0，經(jīng)90 min，流速1 mL/min。對(duì)映異構(gòu)純度>99% ee (215 nm)。方法管柱OD-H，流速2 mL/min，等度IPA (10%)， C02 (卯％)， DEA添加劑。劣對(duì)映體6.1min，優(yōu)對(duì)映體5.4 min。'H NMR (D20, 400 MHz)， S 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 3.93-3.78 (m, 3H), 3.72-3.56 (m， 3H)， 3.23 (dd， J = 3.0, 10.9 Hz, 1H), 3.04 (td, J = 5.3, 12.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.59-1.04 (m， 15H), 1.36 (d， J = 6.8 Hz)， 1.29 (d, J = 6.5 Hz)。13C NMR (D20, 100 MHz), 5 152.1, 142.2, 133.4, 123.3 (q, J = 256 Hz), 123.7， 76,6, 61.5, 57.3, 55.9， 53.5, 51.8, 51.7, 38.1, 36.7, 27.7, 24.2, 23.9， 17.9, 17.8。實(shí)驗(yàn)值C 53.48%， H7.41%， N 5.83%, CI 15.19%。理論值C 53.28%， H 7.03%, N 5.92%, CI 14.98%。HRMS, m/z M+H: 401.24190(C21H32F3N2O2的計(jì)算值為401.24104)。因此，這一文件中所引用或所述的各專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)案和公開(kāi)案的揭示內(nèi)容其全部 以引用的方式并入本文中。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解可對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行許多變化和修改且在不 悖離本發(fā)明的精神的情況下，可進(jìn)行這些變化和修改。因此，希望隨附權(quán)利要求書(shū)涵蓋 所有這些屬于本發(fā)明的真實(shí)精神和范疇內(nèi)的所有這些等價(jià)變化形式。
權(quán)利要求
1.一種制備式VII*經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇化合物的方法，其包含以下步驟a)使式I苯乙酸與式II酮在存在堿的情況下反應(yīng)以提供式III酸化合物b)用酸拆分手性胺拆分所述式III酸化合物以提供式III*酸化合物c)使所述式III*化合物與式V哌嗪化合物在存在偶合劑的情況下反應(yīng)以提供式VI*酰胺化合物d)使所述式VI*酰胺化合物與酰胺還原劑反應(yīng)以提供式VII*胺化合物其中R1為苯基、萘基、雜芳基、芐氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基、苯基氨基羰基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔基、磺?；⒒酋０坊?、烷?；⑼檠趸驶?、烷基氨基羰基或氨基；其中所述苯基、萘基、雜芳基、芐氧基、苯氧基、萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、苯基羰基氨基和苯基氨基羰基視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)關(guān)于R2所定義的取代基取代；R2為H或一個(gè)或兩個(gè)選自由以下各基組成的群組的相同或不同的取代基OH、烷基、烷氧基、鹵基、三氟甲基、烷酰氧基、亞甲二氧基、三氟甲氧基、腈、硝基、烯基、炔基、磺?；突酋０坊?；R5各自獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基或三氟甲基；R6和R7獨(dú)立地為視情況經(jīng)R5或OH取代的(C1-C6)烷基或視情況經(jīng)R5或OH取代的(C3-C6)環(huán)烷基；或R6和R7連同其所連接的碳原子一起形成視情況經(jīng)R5或OH取代的4至8元環(huán)烷基環(huán)，或R6和R7連同其所連接的碳原子一起形成與4至6元環(huán)烷基環(huán)稠合的4至8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述環(huán)烷基環(huán)中的一個(gè)或兩個(gè)視情況經(jīng)R5或OH取代，其中所述R6和R7中的任何碳原子可視情況經(jīng)N、S或O置換；R8為H、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、芐基(視情況經(jīng)芐氧基或苯氧基取代)、萘基甲基(視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R1取代)、苯基(C2-C6)烷基(視情況經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R1取代)、雜芳基甲基(視情況經(jīng)R1取代)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基甲基(其中任何碳原子可視情況經(jīng)N、S或O置換且其中所述環(huán)烷基甲基可視情況經(jīng)OH、CF3、鹵基、烷氧基、烷基、芐氧基或烷酰氧基取代)、環(huán)烯基甲基(其中任何碳原子可視情況經(jīng)N、S或O置換且其中所述環(huán)烯基甲基可視情況經(jīng)OH、CF3、鹵基、烷氧基、烷基、芐氧基或烷酰氧基取代)；或R5和R8連同將其連接在一起的氮和碳原子一起形成4至8元雜環(huán)烷基環(huán)；所述雜環(huán)烷基環(huán)視情況經(jīng)R5取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含使所述式VIP化合物與鹽酸反應(yīng)以形成所述式viiM七合物的鹽酸鹽的步驟。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述鹽酸鹽為所述式VIF化合物的二鹽酸鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其進(jìn)一步包含從包含醇或醇醚混合物的溶劑中再 結(jié)晶所述式VIP化合物的鹽酸鹽的步驟。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述醇醚混合物包含甲基叔丁基醚和甲醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的方法，其中步驟a)中的所述堿為MH、 MNR9R9、垸基鋰或芳基鋰或其任何組合；其中M為鈉、鉀或鋰；且 W各自獨(dú)立地為H、垸基、Si(烷基)3。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的方法，其中步驟b)中的所述酸拆分手 性胺為(S)-甲基芐基胺、(R)-甲基芐基胺、D-(+)-氨基丁醇、(+)-脫氫松香胺、(-)-麻黃堿、(-)-偽麻黃堿、(-)-降麻黃堿、(-)-辛可尼丁、馬錢(qián)子堿、(+)-芐基苯乙胺、(-)-芐基苯乙胺、(-)-(a-苯基丙基)胺、(+)-2-氨基乙醇或奎尼丁。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的方法，其中步驟b)中的所述酸拆分手 性胺為(S)-甲基芐基胺、(R)-甲基芐基胺、(+)-脫氫松香胺、(+)-芐基苯乙胺或(-)-芐基苯乙胺。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的方法，其中步驟b)中的所述酸拆分手 性胺為(S)-甲基芐基胺、(+)-脫氫松香胺或(-)-芐基苯乙胺。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中在步驟b)中，拆分所述式 III化合物后，所述式IIP的(S)-異構(gòu)體為至少約20%對(duì)映異構(gòu)過(guò)量。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的方法，其中在步驟c)中，所述偶合 劑為六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基-三(二甲基氨基)鱗(BOP)、碳化二亞胺或具有l(wèi)-羥基苯并三唑的碳化二亞胺。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的方法，其中在步驟d)中，所述酰胺 還原劑為硼烷、氫化雙-(2-甲氧基乙氧基)鋁、鋁烷(allane)、 A1H2C1、氫化氯鋁、 氫化鋁鋰或DIBAL或其混合物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的方法，其中W為三氟甲氧基且I^為 H。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述式I化合物為
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述哌嗪環(huán)中的W各自為(Ci陽(yáng)C6)烷基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述哌嗪環(huán)中的RS各自為甲基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的方法，其中W和R"連同其所連接的 碳原子一起形成具有4至8個(gè)碳原子的環(huán)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的方法，其中116和W連同其所連接的 碳原子一起形成具有6個(gè)碳原子的環(huán)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一權(quán)利要求所述的方法，其中RS為H。
20. —種制備根據(jù)權(quán)利要求1中所述的式VIP經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇化合物的方法，其包含以下步驟a)使式I苯乙酸-與偶合劑和式V哌嗪化合物反應(yīng):<formula>formula see original document page 7</formula>V以提供式VIII酰胺化合物 <formula>formula see original document page 7</formula>b)使所述式vni酰胺化合物與式n酮<formula>formula see original document page 8</formula>在存在堿的情況下反應(yīng)以提供式VI酰胺化合物:<formula>formula see original document page 8</formula>C)使所述式VI酰胺化合物與酰胺還原劑反應(yīng)以提供式VII胺化合物:<formula>formula see original document page 8</formula>d)用胺拆分手性酸拆分所述式VII胺化合物以提供式VIF胺化合物:
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中在步驟a)中，所述偶合劑為亞硫酰氯、碳化 二亞胺、具有1-羥基苯并三唑的碳化二亞胺、六氟磷酸(苯并三唑-卜基氧基)三(二 甲基氨基)鱗(BOP)、六氟磷酸(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷鱗(PyBOP)或其混 合物。
22. —種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式VIP經(jīng)取代芳基環(huán)垸醇化合物的方法，其包含 以下步驟a)使式IX苯甲醛與四溴化碳和三芳基膦反應(yīng)以提供式X二溴烯烴化合物:b)使所述式X二溴烯烴化合物與式V哌嗪化合物反應(yīng):<formula>formula see original document page 10</formula>以提供式vm酰胺化合物:v川c)使所述式vm酰胺化合物與式n酮<formula>formula see original document page 10</formula>在存在堿的情況下反應(yīng)以提供式VI酰胺化合物:<formula>formula see original document page 11</formula>d)使所述式VI酰胺化合物與酰胺還原劑反應(yīng)以提供式VII胺化合物:VI、;和e)用胺拆分手性酸拆分所述式VII胺化合物以提供式VIP胺化合物<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>
全文摘要
本發(fā)明揭示制備經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇衍生物、尤其具有如下通式的手性經(jīng)取代芳基環(huán)烷醇衍生物的方法
文檔編號(hào)C07D295/08GK101405279SQ200680045620
公開(kāi)日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2006年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月5日
發(fā)明者亞歷山大·V·貢特恰羅夫, 安東尼婭·尼基堅(jiān)科, 瓊·施密德, 約翰·R·波托斯基 申請(qǐng)人:惠氏公司