專利名稱：用于治療肥胖癥和其它代謝性疾病的ppar節(jié)制性噻唑烷二酮和組合的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供噻唑烷二酮類似物和含有噻唑烷二酮類似物的藥物組合物，其用于治療和/或預防肥胖癥或其它代謝性病癥(例如糖尿病)。
背景技術：
在過去的幾十年中，科學家已假定PPARy是胰島素增敏性噻唑烷二酮化合物的普遍接受的作用位點。過氧化物增殖物激活受體(PeroxisomeProliferator ActivatedReceptor, PPAR)是核激素受體超家族中的成員，其是調節(jié)基因表達的由配體激活的轉錄因子。PPAR參與自身免疫性疾病及其它疾病即糖尿病、心血管和胃腸疾病及阿爾茨海默病。PPARy是脂肪細胞分化和脂質代謝的關鍵調節(jié)劑。PPARy也在其它細胞類型中被發(fā)現(xiàn)，包括纖維母細胞、肌細胞、乳腺細胞、人骨髓前體細胞和巨噬細胞/單核細胞。另夕卜，已在動脈粥樣硬化斑塊的巨噬泡沫細胞中發(fā)現(xiàn)PPAR Y。噻唑烷二酮(最初被開發(fā)用于治療II型糖尿病)作為PPAR Y配體通常顯示出高親合性。噻唑烷二酮可通過直接與PPAR Y相互作用來介導它們的治療作用，該發(fā)現(xiàn)有助于建立以下概念即PPARy是葡萄糖和脂質穩(wěn)態(tài)的關鍵調節(jié)劑。然而，與PPAR Y活化相關的化合物也引發(fā)鈉再吸收及其它不希望的副作用。褐色脂肪組織(BAT)負責由寒冷和飲食引起的產熱，所述產熱對體溫和能量消耗的控制有顯著的貢獻。Physiol Rev. 2004; 84:277-3590文獻報道表明，BAT產熱主要依賴于由β -腎上腺素能介導的脂解作用的活化及隨后的脂肪酸的降解，所述脂肪酸的降解依賴于解偶聯(lián)蛋白I(UCPl)而產熱，而解偶聯(lián)蛋白I使線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)，從而以熱的形式而不是ATP合成的形式來消耗電化學梯度。Diabetes 2009; 58:1526-1531 噻唑烷二酮，例如吡格列酮，能夠在哺乳動物中增加BAT的分化及增加BAT貯存。BiochemicalPharmacology 1996; 52:639-701。然而,就臨床開發(fā)而進行評價的多種噻唑燒二酮被證實使PPAR Y活化，這最終在患者中使對鈉再吸收、流體貯留和體重增加有促進作用的基因得以轉錄。Guan, Y.等人，Nat. Med. (2005) 11:861-866。通常認為，該PPAR Y激動作用也負責這些化合物的生物活性，包括BAT的分化。Petrovic等人，Am. J. Physiol. Endocrinol.Meta. (2008) 295: E287-E296。最近的研究表明，這些BAT貯存與體重指數(shù)成反比，而體重指數(shù)是肥胖癥的指數(shù)。N. Engl. J. Med.，2009; 360:1500-1508。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及對核轉錄因子PPARy的結合和/或活化是降低的化合物。與文獻的教導相反，本發(fā)明PPARy節(jié)制性化合物能夠刺激BAT的分化及增加UCPl蛋白的量。本發(fā)明化合物對核轉錄因子PPAR Y的結合和/或活化是降低的，不增加鈉再吸收且可用于治療或預防肥胖癥和/或糖尿病。有利的是，與具有較高PPAR Y活性水平的化合物相比，具有較低PPARy活性的化合物顯示出較少的副作用。最具體地，這些化合物由于缺乏PPAR Y結合和/或活化活性而尤其可用于治療和/或預防肥胖癥或糖尿病，其呈單一治療劑形式或與影響細胞周期核苷酸水平的其它藥物(包括磷酸二酯酶抑制劑、腎上腺素能激動劑或各種激素)聯(lián)用。在一個方面，本發(fā)明提供治療肥胖癥(例如向心性肥胖癥)或延遲其發(fā)作的方法，所述方法包括向患者給藥式I化合物或其藥用鹽(例如堿土金屬鹽)
權利要求
1.治療肥胖癥或延遲其發(fā)作的方法，所述方法包括向患者給藥式I化合物或其藥用鹽
2.權利要求I的方法，其中R4SH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙氧基、-cf3、-ochf2或-OCF3。
3.權利要求I或2的方法，其中R4為H。
4.權利要求1-3中任一項的方法，其中R1為H、烷基、鹵素或烷氧基。
5.權利要求1-4中任一項的方法，其中R1為H。
6.權利要求1-4中任一項的方法，其中R1為鹵素。
7.權利要求1-4中任一項的方法，其中R1為Cu烷基。
8.權利要求1-7中任一項的方法，其中環(huán)A為苯基，所述苯基在環(huán)A的任意化學可行的位置被R1和R4基團取代。
9.權利要求1-7中任一項的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基或吡啶-3-基，所述基團中的任意一個在環(huán)A的任意化學可行的位置被R1和R4基團取代。
10.權利要求8的方法，其中環(huán)A為苯基且R1或R4中的一個與環(huán)A的對位或間位連接。
11.權利要求10的方法，其中環(huán)A為苯基且R1或R4中的一個與環(huán)A的間位連接。
12.權利要求9的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基且R1或R4中的一個與所述環(huán)的5位連接。
13.權利要求9的方法，其中環(huán)A為吡啶-3-基且R1或R4中的一個與所述環(huán)的6位連接。
14.權利要求10的方法，其中R1與環(huán)A的對位或間位連接。
15.權利要求14的方法，其中R1SF或Cl。
16.權利要求14的方法，其中R1為烷氧基。
17.權利要求16的方法，其中R1為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
18.權利要求8的方法，其中環(huán)A為苯基且R1與所述苯基環(huán)的間位或鄰位連接。
19.權利要求18的方法，其中環(huán)A為苯基且R1與所述苯基環(huán)的鄰位連接。
20.權利要求19的方法，其中環(huán)A為苯基且R1為甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
21.權利要求19的方法，其中R1為-CF3、-OCH3、-OCHF2或-OCF3。
22.權利要求12的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基且R1與所述環(huán)的5位連接。
23.權利要求22的方法，其中R1為烷基或烷氧基。
24.權利要求23的方法，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。
25.權利要求1-24中任一項的方法，其中R’2為H。
26.權利要求1-25中任一項的方法，其中R2為羥基。
27.權利要求1-25中任一項的方法，其中R2為-O-酰基、-O-芳?；?O-雜芳?；?br> 28.權利要求1-24中任一項的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代。
29.權利要求I的方法，其中式I化合物選自
30.權利要求I的方法，其中式I化合物選自
31.權利要求I的方法，其中式I化合物選自
32.權利要求I的方法，其中式I化合物選自
33.權利要求I的方法，其中式I化合物選自
34.權利要求I的方法，其中式I化合物選自
35.權利要求I的方法，其中式I化合物選自
36.權利要求I的方法，其中式I化合物選自
37.權利要求I的方法，其中式I化合物選自
38.權利要求I的方法，其中式I化合物選自
39.權利要求I的方法，其中式I化合物選自
40.權利要求I的方法，其中式I化合物選自
41.權利要求I的方法，其中式I化合物選自
42.治療肥胖癥或延遲其發(fā)作的方法，所述方法包括向患者給藥式I化合物的堿土金屬鹽
43.權利要求42的方法，其中所述堿土金屬包括鈉。
44.權利要求42的方法，其中所述堿土金屬包括鉀。
45.權利要求42-44中任一項的方法，其中R4為H、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙氧基、-CF3、-OCHF2 或-OCF3。
46.權利要求42-45中任一項的方法，其中R4為H。
47.權利要求42-46中任一項的方法，其中R1為H、烷基、鹵素或烷氧基。
48.權利要求42-47中任一項的方法，其中R1為H。
49.權利要求42-47中任一項的方法，其中R1為鹵素。
50.權利要求42-47中任一項的方法，其中R1為Cu烷基。
51.權利要求42-50中任一項的方法，其中環(huán)A為苯基，所述苯基在環(huán)A的任意化學可行的位置被R1和R4基團取代。
52.權利要求42-50中任一項的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基或吡啶_3_基，所述基團中的任意一個在環(huán)A的任意化學可行的位置被R1和R4基團取代。
53.權利要求51的方法，其中環(huán)A為苯基且R1或R4中的一個與環(huán)A的對位或間位連接。
54.權利要求53的方法，其中環(huán)A為苯基且R1或R4中的一個與環(huán)A的間位連接。
55.權利要求52的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基且R1或R4中的一個與所述環(huán)的5位連接。
56.權利要求52的方法，其中環(huán)A為吡啶-3-基且R1或R4中的一個與所述環(huán)的6位連接。
57.權利要求53的方法，其中R1與環(huán)A的對位或間位連接。
58.權利要求57的方法，其中R1SF或Cl。
59.權利要求57的方法，其中R1為烷氧基。
60.權利要求59的方法，其中R1為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
61.權利要求51的方法，其中環(huán)A為苯基且R1與所述苯基環(huán)的間位或鄰位連接。
62.權利要求61的方法，其中環(huán)A為苯基且R1與所述苯基環(huán)的鄰位連接。
63.權利要求52的方法，其中環(huán)A為苯基且R1為甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
64.權利要求52的方法，其中R1為-CF3、-OCH3>-OCHF2或_0CF3。
65.權利要求55的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基且R1與所述環(huán)的5位連接。
66.權利要求65的方法，其中R1為烷基或烷氧基。
67.權利要求66的方法，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。
68.權利要求42-67中任一項的方法，其中R’2為H。
69.權利要求42-68中任一項的方法，其中R2為羥基。
70.權利要求42-68中任一項的方法，其中R2為-O-酰基、_0_芳酰基或_0_雜芳?；?。
71.權利要求42-67中任一項的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代。
72.權利要求42-44中任一項的方法，其中式I化合物選自
73.減輕患者體重的方法，所述方法包括向患者給藥權利要求1-72中任一項的化合物。
74.權利要求73的方法，所述方法還包括向患者給藥活性為增加患者中cAMP的第二藥物。
75.權利要求74的方法，其中所述第二藥物還包括β-腎上腺素能激動劑。
76.權利要求75的方法，其中所述β-腎上腺素能激動劑包括β I-腎上腺素能激動齊U、β 2-腎上腺素能激動劑、β 3-腎上腺素能激動劑或其任意組合。
77.權利要求75的方法，其中所述β-腎上腺素能激動劑包括去甲腎上腺素，異丙腎上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，特布他林，吡布特羅，丙卡特羅，間羥異丙腎上腺素，非諾特羅，甲磺酸比托特羅，沙美特羅、福莫特羅，班布特羅，克侖特羅，茚達特羅，L-796568，amibegron，索拉貝容，異丙去甲腎上腺素，沙丁胺醇，間羥異丙腎上腺素，阿布他明，苯呋洛爾，溴乙酰基阿普洛爾薄荷烷，溴沙特羅，西馬特羅，西拉唑啉，地諾帕明，多培沙明，腎上腺素，依替福林，海索那林，去甲烏藥堿，乙基異丙腎上腺素，異克舒令，馬布特羅，甲氧那明，芐丙酚胺，奧昔非君，普瑞特羅，雷托巴胺，瑞普特羅，利米特羅，利托君，曲托喹酚，妥洛特羅，扎莫特羅，齊帕特羅，凈特羅或其任意組合。
78.權利要求1-72中任一項的方法，其中所治療或延遲的肥胖癥為向心性肥胖癥。
79.權利要求1-78中任一項的方法，所述方法還包括限制患者的飲食。
80.權利要求1-79中任一項的方法,所述方法還包括增加患者體力活動的持續(xù)時間或強度。
81.一種藥物組合物，其包含權利要求1-72中任一項的式I化合物或其堿土金屬鹽、活性為增加患者中cAMP的第二藥物及藥用載體。
82.權利要求81的藥物組合物，其中所述第二藥物包括腎上腺素能激動劑。
83.權利要求82的藥物組合物，其中所述β-腎上腺素能激動劑包括βI-腎上腺素能激動劑、β 2-腎上腺素能激動劑、β 3-腎上腺素能激動劑或其任意組合。
84.權利要求82的藥物組合物，其中所述β-腎上腺素能激動劑包括去甲腎上腺素，異丙腎上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，特布他林，吡布特羅，丙卡特羅，間羥異丙腎上腺素，非諾特羅，甲磺酸比托特羅，沙美特羅、福莫特羅，班布特羅，克侖特羅，茚達特羅，L-796568，amibegron，索拉貝容，異丙去甲腎上腺素，沙丁胺醇，間羥異丙腎上腺素，阿布他明，苯呋洛爾，溴乙?；⑵章鍫柋『赏?，溴沙特羅，西馬特羅，西拉唑啉，地諾帕明，多培沙明，腎上腺素，依替福林，海索那林，去甲烏藥堿，乙基異丙腎上腺素，異克舒令，馬布特羅，甲氧那明，芐丙酚胺，奧昔非君，普瑞特羅，雷托巴胺，瑞普特羅，利米特羅，利托君，曲托喹酚，妥洛特羅，扎莫特羅，齊帕特羅，凈特羅或其任意組合。
85.一種藥物組合物，其包含選自下述的化合物、活性為增加患者中cAMP的第二藥物及藥用載體
86.—種藥物組合物，其包含選自下述的化合物的堿土金屬鹽、活性為增加患者中cAMP的第二藥物及藥用載體
87.權利要求86的組合物，其中所述堿土金屬為鈉。
88.權利要求86的組合物，其中所述堿土金屬為鉀。
89.治療肥胖癥或延遲其發(fā)作的方法，所述方法包括向患者給藥選自下述的化合物的堿土金屬鹽
90.權利要求89的方法，其中所述堿土金屬為鈉或鉀。
91.權利要求90的方法,所述方法還包括向患者給藥活性為增加患者中cAMP的第二藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I噻唑烷二酮類似物和藥物組合物，其可用于治療和/或預防肥胖癥或糖尿病及任選結合有第二治療例如限制飲食或增加體力活動的持續(xù)時間或強度。
文檔編號A61K31/4436GK102917705SQ201080063930
公開日2013年2月6日 申請日期2010年12月15日 優(yōu)先權日2009年12月15日
發(fā)明者G.R.科爾卡, R.F.克萊特齊恩, S.P.塔尼斯, S.D.拉森 申請人:新陳代謝解決方案開發(fā)公司