山楂和植物甾醇類(lèi)及其對(duì)代謝性疾病的作用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明一般性涉及健康和幸福領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明針對(duì)代謝性疾病和與其相關(guān)的疾病。例如，本發(fā)明描述了包含植物甾醇類(lèi)和山楂的組合物，其用于治療、減輕或預(yù)防代謝性疾病。
【專(zhuān)利說(shuō)明】山楂和植物留醇類(lèi)及其對(duì)代謝性疾病的作用
[0001] 本發(fā)明一般性涉及健康和幸福領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明針對(duì)代謝性疾病和與其相 關(guān)的疾病。例如，本發(fā)明描述了包含植物留醇類(lèi)和山楂的組合物，其用于治療、減輕或預(yù)防 代謝性疾病。
[0002] 在過(guò)去幾十年中，肥胖癥的流行在世界范圍內(nèi)增加了流行比例。世界上約有10億 人超重或肥胖，這些狀況增加了死亡率、變動(dòng)性和經(jīng)濟(jì)成本。當(dāng)能量攝入超出能量消耗時(shí)發(fā) 生肥胖，多余的能量主要以脂肪儲(chǔ)存在脂肪組織中。減少體重和預(yù)防體重增加能夠通過(guò)降 低能量攝入或生物利用度、增加能量消耗和/或減少脂肪儲(chǔ)存來(lái)實(shí)現(xiàn)。肥胖代表了對(duì)健康 的嚴(yán)重威脅，因?yàn)槠渑c一系列慢性疾病有關(guān)，包括糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、變性疾病、氣道疾 病以及某些癌癥。
[0003] 眾所周知，山楂和植物留醇類(lèi)具有健康益處，但是這兩類(lèi)成分都有其限制。
[0004] 山楂是薔薇科的開(kāi)花植物。其健康益處可參考例如Rigelsky和Sweet，AmJ HealthSystPharmMarch1,200259:417-422的綜述.山楂具有用于心血管疾病的從公 元1世紀(jì)至今的悠久歷史。它已經(jīng)顯示了對(duì)血膽固醇降低具有良好效果，而且也建議其對(duì) 血脂具有有益效果。
[0005] 但是，為了達(dá)到生物學(xué)的顯著效果，每日食用山楂汁經(jīng)常由于其酸味而導(dǎo)致胃部 不適。而且，在治療劑量上，山楂可造成輕度的疹、頭痛、出汗、頭暈、心悸、睡意、激動(dòng)和胃腸 道癥狀（Rigelsky和Sweet,AmJHealthSystPharmMarch1,200259:417-422)。
[0006] 植物甾醇類(lèi)已知能夠通過(guò)減少腸內(nèi)的膽固醇吸收而降低總膽固醇和LDL膽固醇 的血濃度。每日攝入約2. 4g植物留醇類(lèi)（或其飽和形式留烷醇）與血中總膽固醇濃度的 8%的降低有關(guān)。還有一些指征表明植物甾醇類(lèi)可能對(duì)糖尿病有作用（Fivephytosterols fromAloeVeraGelasAnti-diabeticCompounds；Tanaka等人,Biologicaland PharmaceuticalBulletin卷29(2006)，No. 71418)。但是，如果以顯著的量施用，植物甾醇 類(lèi)可能有不希望的副作用。例如，已知它們抑制α-和β-胡蘿卜素的吸收。β-胡蘿卜素 是維生素A的重要來(lái)源，而維生素A是例如生長(zhǎng)和發(fā)育所必需的物質(zhì)。
[0007] 當(dāng)以避免顯著的不希望的副作用或腸道不適的低劑量施用時(shí)，山楂或植物留醇對(duì) 于代謝性疾病如肥胖癥沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的效果。
[0008] 但是，本領(lǐng)域明顯需要這類(lèi)天然制品，其既能夠安全使用而沒(méi)有副作用，還能夠降 低發(fā)生代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
[0009] 本發(fā)明的發(fā)明人滿足了這一需求。
[0010] 因此，本發(fā)明的目的是改善現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)，并且特別是提供一種天然組合物，其 克服了現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題并且滿足了上述需求。
[0011] 發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立權(quán)利要求的主題實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的。從屬權(quán)利要求的 主題進(jìn)一步發(fā)展了本發(fā)明的中心思想。
[0012] 具體而言，發(fā)明人在倉(cāng)鼠模型中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)共同施用時(shí)，山楂和植物甾醇類(lèi)協(xié)同地起 作用，使血脂、體重和脂肪積累發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的降低，同時(shí)保持植物留醇類(lèi)和山楂各自的 低劑量，所述低劑量足以避免不希望的副作用和不適。
[0013]因此，本發(fā)明部分地涉及包含植物留醇類(lèi)和山楂的組合物，其用于治療、減輕或預(yù) 防代謝性疾病。
[0014] 本發(fā)明還涉及植物留醇類(lèi)和山楂在制備用于治療、減輕或預(yù)防代謝性疾病的組合 物中的用途。
[0015] 山楂和植物留醇類(lèi)的組合顯示出對(duì)預(yù)防高血脂濃度的積累非常有效，尤其是在進(jìn) 食高脂飲食時(shí)。
[0016] 對(duì)于本發(fā)明的目的，如果脂肪含量為高于每日推薦攝入量（RDI)至少10%、至少 25 %、至少50 %、至少75 %或至少100 %，則膳食被考慮為"高脂的"。
[0017] 因此，能夠用本發(fā)明的組合物預(yù)防、減輕或治療的代謝性疾病可以與高甘油三酯 血癥相關(guān)。
[0018] 例如，所述代謝性疾病可選自超重、肥胖、糖尿病、高血壓、肝硬化、代謝綜合征及 其組合。
[0019] "超重"定義為成年人具有25-30的BMI。
[0020] "體重指數(shù)"或"BMI"是指按kg計(jì)的體重除以按米計(jì)的身高的平方的比例。
[0021] "肥胖"是一種狀況，其中儲(chǔ)存在動(dòng)物（特別是人和其他哺乳動(dòng)物）的脂肪組織中 的天然能量?jī)?chǔ)備增加到某一水平，此時(shí)其與某些健康狀況或增加的死亡率相關(guān)。"肥胖"定 義為成年人具有30以上的BMI。
[0022] 對(duì)于發(fā)生進(jìn)一步的代謝性疾病，特別重要的是高體重，尤其是升高的脂肪量。
[0023] 因此，預(yù)防或治療超重和/或肥胖是本發(fā)明的重要應(yīng)用。
[0024] 發(fā)明人能夠證明本發(fā)明的組合物能夠用來(lái)預(yù)防或減少過(guò)量的腎周脂肪的蓄積。
[0025] 因此，本發(fā)明組合物可以用于減少或預(yù)防腎周脂肪與體重的比例的增加。
[0026] 在進(jìn)食高脂飲食時(shí)，這是極其有用的。
[0027] 腎周脂肪厚度也是2型糖尿病患者中慢性腎病、增加的腎抵抗力指數(shù)和高尿酸血 癥的獨(dú)立指標(biāo)（Iamacchia等人，Nephrol.Dial.Transplant. (2011)26 (3): 892-898)。因 此，本發(fā)明組合物也可用于治療或預(yù)防這些疾病。
[0028] 發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物能夠很好地用來(lái)預(yù)防或減少腹部脂肪的積累。
[0029] 因此，本發(fā)明組合物可以用于減少或預(yù)防腹部脂肪與體重的比例的增加。
[0030] 腹部脂肪可以是圍繞腹部器官的內(nèi)臟脂肪或者位于皮膚和腹壁之間的皮下脂肪。
[0031] 本發(fā)明組合物具有對(duì)于內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪的效果。
[0032] 盡管眾所周知內(nèi)臟脂肪是主要的脂肪沉著體，其與風(fēng)險(xiǎn)因素如胰島素抵抗 相關(guān)，但最近的結(jié)果也顯示皮下脂肪同樣可能參與了這類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)因素，尤其是在男人中 (Goodpaster等人，Diabetes,October1997，卷 46ηο· 101579-1585)。
[0033] 肥胖與發(fā)生非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM)、高血壓和心血管疾病之間的關(guān)系也 已同時(shí)確立（Smith等人，Metabolism，卷 50，N〇 4(April)，2001:pp425-435);因此，本發(fā) 明組合物也可用來(lái)治療或預(yù)防這些疾病。
[0034] 同樣，對(duì)于未患代謝性疾病的個(gè)體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明組合物也可能是有用的。它們例如 可用于幫助體重控制。
[0035] 體重控制可有利于維持或改善個(gè)體對(duì)其外觀和幸福感的滿意度。
[0036] 體重控制也可視為降低罹患代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施。
[0037]因此，本發(fā)明組合物可用于幫助體重控制。
[0038]在治療應(yīng)用中，組合物以足以至少部分地治愈或阻止疾病和/或其并發(fā)癥的癥狀 的量施用。足以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的量被定義為"治療有效劑量"。能夠有效實(shí)現(xiàn)該目的的量取決 于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種因素，例如疾病的嚴(yán)重性以及患者的體重和一般狀態(tài)。
[0039]在預(yù)防應(yīng)用中，本發(fā)明的組合物施用給易患特定疾病的或有疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者，其 施用量足以至少部分地降低發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)。所述的量被定義為"預(yù)防有效劑量"。同樣， 精確的量取決于多種患者特異性的因素，例如患者的健康狀態(tài)和體重。
[0040]本發(fā)明組合物按照劑量-效應(yīng)曲線是有效的。它們可以以治療有效劑量或預(yù)防有 效劑量施用。技術(shù)人員能夠適宜地確定這些劑量。
[0041]但是，本發(fā)明組合物一般可以以相當(dāng)于每天每公斤體重至少0. 5g、Ig或3g山楂和 至少2. 5mg、15mg或40mg植物甾醇類(lèi)的量施用。
[0042]例如，本發(fā)明組合物可以包含每天每公斤體重至少0.5g山楂和至少2. 5mg植物甾 醇類(lèi)。
[0043]或者，本發(fā)明組合物可以包含每天每公斤體重至少I(mǎi)g山楂和至少15mg植物甾醇 類(lèi)。
[0044]或者，本發(fā)明組合物可以包含每天每公斤體重至少3g山楂和至少40mg植物甾醇 類(lèi)。
[0045]為了避免不希望的副作用，例如異味或抑制維生素A吸收，所述劑量應(yīng)當(dāng)保持在 合理的低水平。
[0046]例如，山楂的劑量可以不超過(guò)2. 5g/公斤體重/天，植物留醇類(lèi)的劑量可以不超過(guò) 40mg/公斤體重/天。
[0047]山楂可以以任何適合施用給人或動(dòng)物的形式提供。例如，山楂可以以新鮮果實(shí)、干 果實(shí)、山楂葉或以其提取物的形式提供。
[0048] 可用于本發(fā)明目的的典型的植物甾醇類(lèi)可以選自植物甾醇、甾烷醇或其組合。
[0049]例子包括β -谷留醇、油菜留醇和/或豆甾醇。
[0050]植物甾醇類(lèi)可以以化學(xué)上純的化合物提供。因此，它們可以從植物來(lái)源純化或者 通過(guò)化學(xué)合成。這提供了非常精確的給藥。
[0051]也可以優(yōu)選提供來(lái)自天然來(lái)源或其提取物的植物留醇類(lèi)。因此，植物留醇類(lèi)可以 是膳食植物留醇類(lèi)。它們可以以植物油、堅(jiān)果、谷類(lèi)制品、蔬菜、水果、漿果或以其提取物的 形式提供。
[0052]組合物可以是適合于人或動(dòng)物食用的任何組合物。
[0053]因此，組合物可以選自食品、飲料、功能食品、營(yíng)養(yǎng)食品、食品添加劑、營(yíng)養(yǎng)配方食 品和寵物食品。
[0054]由于代謝性疾病不僅發(fā)生于人，也在動(dòng)物中發(fā)生，本發(fā)明的組合物可以施用給人 或動(dòng)物，例如伴侶動(dòng)物如貓或狗。
[0055]有利的是，本發(fā)明的組合物可以在食用高脂飲食之前的短時(shí)間內(nèi)、同時(shí)或稍后的 短時(shí)間內(nèi)食用。
[0056]所以，組合物可以在高脂飲食之前1小時(shí)到高脂飲食之后1小時(shí)的時(shí)間框架內(nèi)施 用。
[0057] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不背離所公開(kāi)的本發(fā)明范圍的情況下，他們能夠自 由地組合本文所述的本發(fā)明的所有特征。特別地，用于本發(fā)明用途的所述特征可以應(yīng)用在 本發(fā)明的組合物上，反之亦然。
[0058] 本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)和特征可從下文的實(shí)施例和附圖中清楚看出。
[0059] 圖1顯示了以相同劑量的山楂和植物甾醇的組合治療顯著且協(xié)同地導(dǎo)致HFD倉(cāng)鼠 的血甘油三酯的穩(wěn)定降低。通過(guò)單因素方差分析來(lái)分析數(shù)據(jù)，隨后進(jìn)行Tukey多重比較檢 驗(yàn)和非配對(duì)學(xué)生t檢驗(yàn)。平均值土SEM，n= 8-12，*P〈0. 05,相對(duì)于對(duì)照；tP〈〇. 〇5,相對(duì)于 HFD-安慰劑。
[0060] 圖2顯示了以相同劑量的山楂和植物甾醇的組合治療顯著且協(xié)同地導(dǎo)致HFD倉(cāng)鼠 的體重增加的穩(wěn)定降低。通過(guò)單因素方差分析來(lái)分析數(shù)據(jù)，隨后進(jìn)行Tukey多重比較檢驗(yàn) 和非配對(duì)學(xué)生t檢驗(yàn)。平均值土SEM，η= 8-12, *P〈0. 05,相對(duì)于對(duì)照；fP〈0. 05,相對(duì)于 HFD-安慰劑。
[0061] 圖3顯示了以相同劑量的山楂和植物甾醇的組合治療顯著且協(xié)同地導(dǎo)致HFD倉(cāng)鼠 的腎周脂肪增加的穩(wěn)定降低。通過(guò)單因素方差分析來(lái)分析數(shù)據(jù)，隨后進(jìn)行Tukey多重比較 檢驗(yàn)和非配對(duì)學(xué)生t檢驗(yàn)。平均值土SEM，n= 8-12，*P〈0. 05,相對(duì)于對(duì)照；fP〈〇. 〇5,相對(duì) 于HFD-安慰劑。
[0062] 圖4顯示了以相同劑量的山楂和植物甾醇的組合治療顯著且協(xié)同地導(dǎo)致HFD倉(cāng)鼠 的腹部脂肪增加的穩(wěn)定降低。通過(guò)單因素方差分析來(lái)分析數(shù)據(jù)，隨后進(jìn)行Tukey多重比較 檢驗(yàn)和非配對(duì)學(xué)生t檢驗(yàn)。平均值土SEM，n= 8-12，*P〈0. 05,相對(duì)于對(duì)照；f:P〈〇. 〇5,相對(duì) 于HFD-安慰劑。 實(shí)施例
[0063]敘利亞金色倉(cāng)鼠稱重約 120_130g，購(gòu)自BeijingVitalRiverLaboratory Animal有限公司。將動(dòng)物圈養(yǎng)在可控環(huán)境中（22-24°C和12h光照-12h黑暗），自由取食自 來(lái)水和食物。
[0064] 在一周的適應(yīng)后，將倉(cāng)鼠隨機(jī)分配到不同的實(shí)驗(yàn)組。通過(guò)向動(dòng)物飼喂高膽固醇飲 食來(lái)誘導(dǎo)高脂血癥，并測(cè)定升高的血漿TC、TG和HDL-C水平。所述飲食通過(guò)混合以下成分 來(lái)制備（g/kg):
[0065] 配方 高脂飲食(g/kg) 膽固醇 1 玉米淀粉 508 釀蛋白 242 豬油 150
[0066] 蔗糖 119 DL-甲硫氮酸 1 維生素混合物AIN-76A 20 礦物質(zhì)混合物A1M-76 40
[0067]將成分粉末與明膠溶液（20g/L)以每升溶液200g飲食的比例混合。一旦明膠凝 固，將飲食切成約IOg的小丁，冷凍儲(chǔ)存在-80°c直到使用。
[0068] 實(shí)驗(yàn)組如下：
[0069] 1)對(duì)照：正常飲食組（η= 12)
[0070] 2)HFD:高脂飲食組（η= 12)
[0071] 3)HFD-H:在高脂飲食中的山楂楽體（新鮮果實(shí)5g/kg/天，η= 12)
[0072] 4)HFD_PS:在高脂飲食中的植物甾醇酯類(lèi)（植物甾醇酯類(lèi)0·15g/kg/天，η= 12)
[0073] 5)HFD-PS/H:在高脂飲食中的山楂漿體和植物甾醇酯類(lèi)（η= 12)
[0074] 1.植物甾醇（PS)和山楂⑶對(duì)血甘油三酯（TG)降低的協(xié)同作用
[0075] 背景：在醫(yī)學(xué)上，高甘油三酯血癥表示血中甘油三酯的高水平，甘油三酯是多數(shù)生 物體中最豐富的脂肪類(lèi)分子。其與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，即使不存在高膽固醇血癥（高膽固 醇水平）也是如此。其也能在過(guò)高濃度時(shí)導(dǎo)致胰腺炎（即，當(dāng)甘油三酯濃度高于、經(jīng)常遠(yuǎn)高 于 1000mg/dl或12mmo1/1 時(shí)）。
[0076] 血甘油三酯：在6周的處理后，高脂飲食顯著增加126mg/dL的血甘油三酯（表1， HFD-安慰劑相對(duì)于對(duì)照）。單獨(dú)的植物甾醇顯示了在HFD倉(cāng)鼠中血甘油三酯的穩(wěn)定降低 (圖1，HFD-PS相對(duì)于對(duì)照，PM). 05 ;HFD-PS相對(duì)于HFD-安慰劑，t:P〈0. 05)。盡管山楂并 未顯示單獨(dú)的降低作用，但其增加了植物甾醇降低血甘油三酯的作用達(dá)8. 8mg/dL。
[0077] 表1.山楂⑶和植物甾醇（PS)在高脂飲食（HFD)倉(cāng)鼠中的血甘油三酯降低效果。
[0078]
【權(quán)利要求】
1. 包含植物留醇類(lèi)和山楂的組合物，其用于治療、減輕或預(yù)防代謝性疾病。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述代謝性疾病與高甘油三酯血癥相關(guān)。
3. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中所述代謝性疾病選自超重、肥胖、糖尿病、 高血壓、肝硬化、代謝綜合征以及其組合。
4. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其用于減少或預(yù)防腎周脂肪與體重的比例的增 加。
5. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其用于減少或預(yù)防腹部脂肪與體重的比例的增 加。
6. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其用于幫助體重控制。
7. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中所述的組合物以相當(dāng)于每天每公斤體重至 少0. 5g、lg或3g山楂和至少2. 5mg、15mg或40mg植物甾醇類(lèi)的日劑量施用。
8. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中山楂以新鮮果實(shí)、干果實(shí)、山楂葉或以其提 取物的形式提供。
9. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物,其中植物留醇類(lèi)選自植物留醇和留烷醇；例如 3 -谷甾醇、油菜甾醇和豆甾醇。
10. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中植物留醇類(lèi)是膳食植物留醇，并且以植物 油、堅(jiān)果、谷類(lèi)制品、蔬菜、水果和漿果或以其提取物的形式提供。
11. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中所述的組合物選自食品、飲料、功能食品、 營(yíng)養(yǎng)食品、食品添加劑、營(yíng)養(yǎng)配方食品和寵物食品。
12. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中所述的組合物施用給成年人或老人。
13. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中所述的組合物施用給人或動(dòng)物，例如伴侶 動(dòng)物，例如貓或狗。
14. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中所述的組合物在高脂飲食之前1小時(shí)到 高脂飲食之后1小時(shí)的時(shí)間框架內(nèi)施用。
【文檔編號(hào)】A61P3/06GK104411319SQ201380032880
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2013年7月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月23日
【發(fā)明者】趙酉酉, 張衛(wèi)國(guó), 王軍寬, 夏穎, 高秋濤, O·巴萊沃爾, P·范布拉德倫, 白樺, 侯仰鋒 申請(qǐng)人:雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司