專(zhuān)利名稱(chēng)：一種羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種介孔二氧化硅納米粒載體的制備技術(shù)，特別涉及一種羧基化介孔 二氧化硅納米粒載體材料及制備方法。
背景技術(shù)：
納米粒載體是一種屬于納米級(jí)微觀范疇的亞微粒藥物載體輸送系統(tǒng)。將藥物包封 于亞微粒中，可以調(diào)節(jié)釋藥速度、增加生物膜的透過(guò)性、改變藥物在體內(nèi)的分布、提高藥物 生物利用度等。納米顆粒具有良好的生物相容性和高反應(yīng)活性表面等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)在藥物 傳遞和基因載體方面的應(yīng)用研究發(fā)展迅速，藥物與納米聚合物以共價(jià)鍵相聯(lián)組成的治療系 統(tǒng)成為研究者們關(guān)注的熱點(diǎn)。介孔二氧化硅納米粒是最近發(fā)現(xiàn)的一種新型介孔材料，該介孔材料具有分布均一 的納米尺寸孔徑，孔徑分布窄并可在1. 5nm 30nm之間調(diào)節(jié)，因此相對(duì)于微孔分子篩，介 孔材料較大的孔徑使其表面活性基團(tuán)有較好的可接近性，孔內(nèi)可負(fù)載大體積物種；而相對(duì) 于無(wú)定形載體，介孔材料均一的孔徑分布可充分發(fā)揮對(duì)分子大小及形狀的選擇性而且介 孔材料的孔徑可調(diào)，可適用于體積大小范圍較寬的客體分子。其在催化、分離、傳感器、生物 醫(yī)藥等方面具有廣泛的應(yīng)用前景?，F(xiàn)有二氧化硅介孔材料具有應(yīng)用范圍窄，親水性弱等缺 點(diǎn)，且在載藥和藥物控制釋放領(lǐng)域，載藥量低，釋放速度過(guò)快，限制了其在藥物傳遞領(lǐng)域的 應(yīng)用。本發(fā)明在介孔二氧化硅納米粒中引入羧基，合成雜化二氧化硅介孔材料，降低納米粒 的電位，增加粒子的親水性。同時(shí)，使可與帶正電荷的藥物分子產(chǎn)生電荷相互作用，增加載 藥量，控制藥物釋放，使其在可控的藥物釋放體系中發(fā)揮重要作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料及制備方法，該載體 材料粒徑分布均勻、分散性好、親水性強(qiáng)，比表面積大，此外，通過(guò)羧基電荷作用，可提高弱 堿性藥物載藥量，在低PH下釋放快，可降低藥物對(duì)正常組織的毒副作用，具有廣闊的應(yīng)用 前景。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料，所述的羧基修飾介孔二氧化硅納米 載體材料由納米介孔二氧化硅顆粒組成，所述納米介孔二氧化硅顆粒的平均直徑為40 200nm,比表面積為145 1150m2/g，介孔尺寸為1 4nm，孔容為0. 2 1. 05cm3/g，所述的 羧基修飾介孔二氧化硅納米載體材料按如下方法制得載體材料以十六烷基三甲基溴化銨 為模板劑，與硅源、堿水溶液及水，在40 80°C條件恒溫高速攪拌下共聚而成；所述硅源為 四乙氧基硅烷與2-氰乙基三乙氧基硅烷的混合溶液；所述的四乙氧基硅烷與2-氰乙基三 乙氧基硅烷的物質(zhì)的量之為1 0. 04 0. 4 ；所述堿溶液優(yōu)選為氨水溶液。所述的十六烷基三甲基溴化銨、四乙氧基硅烷、2-氰乙基三乙氧基硅烷、堿 水溶液中的堿、水的投料物質(zhì)的量比為0.011 0.055 0.045 0.18 0. 0018 0.072 1.03 5. 15 100，所述堿水溶液的質(zhì)量濃度為10 30%。所述的羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料的制備方法，按照以下步驟進(jìn)行(1) 硅源的制備將組方量的四乙氧基硅烷與2-氰乙基三乙氧基硅烷配制成混合溶液；(2)將 十六烷基三甲基溴化銨模板劑溶于水，加入堿溶液攪拌10 30min，升溫至40 80°C，加 入步驟(1)所制成的混合溶液，再繼續(xù)攪拌1 池，40 80°C靜置陳化對(duì) 481!，反應(yīng)結(jié) 束制得反應(yīng)液，將反應(yīng)液后處理制得羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料；所述的十六烷 基三甲基溴化銨、四乙氧基硅烷、2-氰乙基三乙氧基硅烷、堿水溶液中的堿、水的物質(zhì)的量 比為 0. 011 0. 055 0.045 0.18 0. 0018 0. 072 1. 03 5. 15 100，所述堿水 溶液的質(zhì)量濃度為10 30%。所述的堿水溶液優(yōu)選為 氨水溶液。所述的羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料制備方法，所述的后處理為將反應(yīng) 液離心分離，依次用水、乙醇洗滌，去除洗滌劑后加入濃硫酸水溶液，105 110°C回流水解 24 36h，水解完畢，反應(yīng)液加水離心分離，去上清，沉淀干燥，制得羧基化介孔二氧化硅納 米粒載體材料。進(jìn)一步，所述的羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料制備方法，按照以下步驟進(jìn) 行(1)硅源制備將四乙氧基硅烷與2-氰乙基三乙氧基硅烷按物質(zhì)的量之比1 0. 1 0. 3配制成混合溶液；(2)將十六烷基三甲基溴化銨模板劑溶于水，加入 氨水 溶液攪拌20min，升溫至50 70°C，加入步驟(1)所制成的混合溶液，繼續(xù)攪拌池，60°C 靜置陳化Mh;所述的十六烷基三甲基溴化銨、四乙氧基硅烷、2-氰乙基三乙氧基硅烷、氨 水溶液中的NH3、水的投料物質(zhì)的量比為0. 011 0. 055 0. 045 0. 135 0. 0045
0.0405 1.03 5. 15 100 ； (3)反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液離心分離，去上清液后依次用水、乙 醇洗滌，去除洗滌劑后加入質(zhì)量濃度為48%濃硫酸水溶液，95 110°C回流水解Mh，水解 完畢，反應(yīng)液加水離心分離，去上清，沉淀干燥，制得羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料。本發(fā)明所述的水通常為純水或超純水。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在本發(fā)明制得的羧基化介孔二 氧化硅納米粒載體材料，粒徑分布均勻，平均40 200nm，孔徑1 4nm，孔容為0. 2
1.05cm7g，分散性好，比表面積大，通過(guò)羧基親水性和PH敏感性作用，提高了載藥量，在低 PH下釋放快，降低了藥物的毒副作用，具有廣闊的應(yīng)用前景；本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，成本低，易 于大規(guī)模生產(chǎn)，可以廣泛應(yīng)用于催化、分離、傳感器與生物醫(yī)藥等領(lǐng)域，特別是應(yīng)用于載藥 和藥物控制釋放領(lǐng)域。


圖1是實(shí)施例1所制備的羧基化介孔二氧化硅納米粒的透射電鏡圖譜；圖2是實(shí)施例1所制備的羧基化介孔二氧化硅納米粒的氮?dú)馕?脫附等溫線圖 譜；圖3是實(shí)施例1所制備的羧基化介孔二氧化硅納米粒XRD圖譜；圖4是實(shí)施例13所制備的負(fù)載阿霉素的羧基化介孔二氧化硅納米粒的體外釋藥 圖譜。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此實(shí)施例1 (1)硅源的制備分別取2mL(0. 009mol)的四乙氧基硅烷和0. 4mL(0. 0018mol)的
2-氰乙基三乙氧基硅烷配置成混合溶液；(2)將1. 2g(0. 0033mol)十六烷基三甲基溴化銨溶于180mL (IOmol)超純水中，加 Λ 28%氨水溶液5. 5mL(0. 28mol NH3)，充分?jǐn)嚢?0min，升溫到60°C，加入步驟(1)所制成 的混合溶液，繼續(xù)攪拌ai，60°C靜置陳化Mh，得到乳白色有藍(lán)色熒光懸濁液；(3)將步驟( 制備的懸濁液離心分離O0000轉(zhuǎn)，30min)，依次用200mL蒸餾水和 200mL乙醇洗滌后，加入48%濃硫酸200mL，95 110°C回流水解Mh，得到絮凝懸濁液，再 次用200mL蒸餾水離心洗滌后，沉淀室溫真空干燥成粉末，即得羧基化的納米介孔二氧化 硅，并進(jìn)行透射電鏡掃描(JEOL JEM-1200EX)，結(jié)果見(jiàn)圖1 ；小角度XRD掃描(X' Pert PRO)， 結(jié)果見(jiàn)圖2，并進(jìn)行氮?dú)馕?脫附等溫檢測(cè)(Quantachrome Autosorb-1-C,在77K下測(cè) 定，樣品測(cè)定前在200°C真空脫附^!，BET表面積與BJH孔徑分布分別使用自帶軟件進(jìn)行計(jì) 算)，結(jié)果見(jiàn)圖3。通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射粒徑分析儀(Malvern Zetasizer Nano-S90)測(cè)試，粒子 的平均粒徑約80nm。根據(jù)氮?dú)馕綌?shù)據(jù)的計(jì)算，粒子比表面積為657. 9m2/g，孔徑為2. 27nm, 孔容為 0. 75cm3/go實(shí)施例2 同實(shí)施例1，將步驟⑵中氨水溶液的量改為2mL(0. 103mol NH3)，其他條件不變， 得到羧基化的納米介孔二氧化硅。平均粒徑約50nm，比表面積為600. 4m2/g,孔徑為2. 51nm, 孔容為 0. 81cm3/g。實(shí)施例3 同實(shí)施例1，將步驟⑵中氨水的量改為IOmL (0. 515mol NH3)，其他條件不變，得 到羧基化的納米介孔二氧化硅。平均粒徑約190nm，比表面積為694. 2m2/g，孔徑為3. 5nm, 孔容為0. 71cm7g。實(shí)施例4 同實(shí)施例1，將步驟(1)中四乙氧基硅烷的量改為lmL(0.0045mol)，2-氰乙基三乙 氧基硅烷的量改為0. 04mL(0. 00018mol)，其他條件不變，得到羧基化的納米介孔二氧化硅。 平均粒徑約70nm，比表面積為1130. 5m2/g，孔徑為3. 7nm，孔容為1. 02cm7g。實(shí)施例5 同實(shí)施例1，將步驟(1)中四乙氧基硅烷的量改為4mL(0.018mol)，2-氰乙基三乙 氧基硅烷的量改為1. 6mL(0. 0072mol)，其他條件不變，得到羧基化的納米介孔二氧化硅。平 均粒徑約72nm，比表面積為145. 2m2/g，孔徑為1. 22nm，孔容為0. 21cm7g。實(shí)施例6:同實(shí)施例1，將步驟(1)中四乙氧基硅烷的量改為3mL(0.0135mol)，2-氰乙基三乙 氧基硅烷的量改為0. 9mL(0. 00405mol)，其他條件不變，得到羧基化的納米介孔二氧化硅。 平均粒徑約80nm，比表面積為528. 6m2/g，孔徑為2. 47nm，孔容為0. 62cm7g。實(shí)施例7
同實(shí)施例1，將步驟(1)中四乙氧基硅烷的量改為4mL(0.018mol)，2-氰乙基三乙 氧基硅烷的量改為0. 4mL(0. OOlSmol)，其他條件不變，得到羧基化的納米介孔二氧化硅。平 均粒徑約90nm，比表面積為1034. 6m2/g，孔徑為3. 5nm，孔容為0. 93cm7g。實(shí)施例8 同實(shí)施例1，將步驟O)中十六烷基三甲基溴化銨的量改為2. Og(0. 0055mol)，其 他條件不變，得到羧基化的納米介孔二氧化硅。平均粒徑約lOOnm，比表面積為664. 0m2/g, 孔徑為2. 18nm，孔容為0. 83cm7g。實(shí)施例9 同實(shí)施例1，將步驟O)中十六烷基三甲基溴化銨的量改為0. 4g(0. OOllmol)，其 他條件不變，得到羧基化的納米介孔二氧化硅。平均粒徑約lOOnm，比表積為584. 2m2/g，孔 徑為 2. 78nm,孔容為 0. 90cm7g。實(shí)施例10 同實(shí)施例1，將步驟O)中十六烷基三甲基溴化銨的量改為0. 8g(0. 0022mol)，其 他條件不變，得到羧基化的納米介孔二氧化硅。平均粒徑約90nm，比表面積為563. 4m2/g, 孔徑為3. Onm,孔容為0. 86cm7g。實(shí)施例11 同實(shí)施例1，將步驟O)中溫度改為40°C，其他條件不變，得到羧基化的納米介孔 二氧化硅。平均粒徑約70nm，比表面積為880. 4m2/g,孔徑為2. 6nm,孔容為0. 69cm7g。實(shí)施例12 同實(shí)施例1，將步驟⑵中溫度改為80°C，其他條件不變，得到羧基化的納米介孔 二氧化硅。平均粒徑約65nm，比表面積為624. 0m2/g,孔徑為2. 8nm,孔容為0. 65cm7g。實(shí)施例13 負(fù)載阿霉素的羧基化納米介孔二氧化硅納米粒的制備精密稱(chēng)取鹽酸阿霉素10. Omg至IOmL容量瓶中，用純水溶解并定容，配制成Img/ mL的阿霉素溶液。取阿霉素溶液5mL置于西林瓶中，加入IOmg羧基化納米介孔二氧化硅溶 解，在常溫下攪拌Mh，即得負(fù)載阿霉素的羧基化納米介孔二氧化硅納米粒溶液，凍干，得粉 末。實(shí)施例14 負(fù)載阿霉素的羧基化納米介孔二氧化硅納米粒的體外釋放選取pH值7. 4,6. 5,5. 0的PBS緩沖溶液作為釋放介質(zhì)，考察實(shí)施例13制得的負(fù) 載阿霉素的羧基化納米介孔二氧化硅納米粒的體外釋藥行為。將實(shí)施例13所制備的阿霉 素納米粒粉末分別溶于PH為7. 4,6. 5,5. 0的PBS緩沖溶液釋放介質(zhì)中，配制成質(zhì)量濃度 為lmg/mL的溶液，分別吸取ImL溶液于透析袋(MWC0 = 14000)中，再將透析袋分別置于 20mLpH值為7. 4、6. 5、5. 0的PBS釋放介質(zhì)中，在37°C下，恒溫振蕩(100rpm/min)進(jìn)行體夕卜 釋放考察。間隔0. 511、111、211、411、611、》1、1 1、2411、4 1、7 1取樣，取樣時(shí)將201^釋放介質(zhì)全 部倒出，并補(bǔ)充20mL新鮮介質(zhì)。由UV-Vis分光光度計(jì)測(cè)定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放介質(zhì)在483nm 處的吸光度，根據(jù)阿霉素標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放介質(zhì)中阿霉素的濃度，按公式(1) 計(jì)算阿霉素的累積釋放百分比
權(quán)利要求
1.一種羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料，其特征在于所述的羧基修飾介孔二氧化 硅納米載體材料由納米介孔二氧化硅顆粒組成，所述納米介孔二氧化硅顆粒的平均直徑為 40 200nm,比表面積為145 1150m2/g，介孔尺寸為1 4nm,孔容為0. 2 1. 05cm3/g， 所述的羧基修飾介孔二氧化硅納米載體材料按如下方法制得載體材料以十六烷基三甲基 溴化銨為模板劑，與硅源、堿水溶液及水，在40 80°C條件恒溫高速攪拌下共聚而成；所述 硅源為四乙氧基硅烷與2-氰乙基三乙氧基硅烷的混合溶液，所述的四乙氧基硅烷與2-氰 乙基三乙氧基硅烷的物質(zhì)的量之為1 0.04 0.4;所述堿溶液為氨水溶液。
2.如權(quán)利要求1所述的羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料，其特征在于所述的十六 烷基三甲基溴化銨、四乙氧基硅烷、2-氰乙基三乙氧基硅烷、堿水溶液中的堿、水的投料物 質(zhì)的量比為 0. 011 0. 055 0.045 0.18 0. 0018 0. 072 1. 03 5. 15 100，所 堿水溶液的質(zhì)量濃度為10 30%。
3.一種制備如權(quán)利要求1所述的羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料的方法，其特征 在于所述的方法按照以下步驟進(jìn)行(1)硅源的制備將組方量的四乙氧基硅烷與2-氰乙 基三乙氧基硅烷配制成混合溶液；( 將十六烷基三甲基溴化銨模板劑溶于水，加入堿水 溶液攪拌10 30min，升溫至40 80°C，加入步驟(1)制成的混合溶液，再繼續(xù)攪拌1 3h, 40 80°C靜置陳化M 48h，反應(yīng)結(jié)束制得反應(yīng)液，將反應(yīng)液后處理制得羧基化介孔二 氧化硅納米粒載體材料；所述的十六烷基三甲基溴化銨、四乙氧基硅烷、2-氰乙基三乙氧 基硅烷、堿水溶液中的堿、水的物質(zhì)的量比為0.011 0.055 0.045 0.18 0. 0018 0.072 1.03 5. 15 100，所述堿水溶液的質(zhì)量濃度為10 30%。
4.如權(quán)利要求3所述的羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料制備方法，其特征在于所 述的堿水溶液為26% 氨水溶液。
5.如權(quán)利要求3所述的羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料制備方法，其特征在于所 述的后處理為將反應(yīng)液離心分離，去上清液后依次用水、乙醇離心洗滌，去除洗滌劑后加 入濃硫酸水溶液，105 110°C回流水解M 36h，水解完畢，反應(yīng)液加水離心分離，去上清， 沉淀干燥，制得羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料。
6.如權(quán)利要求3所述的羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料制備方法，其特征在于所 述的方法按照以下步驟進(jìn)行(1)硅源制備將四乙氧基硅烷與2-氰乙基三乙氧基硅烷按 物質(zhì)的量之比1 0.1 0.3配制成混合溶液；( 將十六烷基三甲基溴化銨模板劑溶于 水，加入 氨水溶液攪拌20min，升溫至50 70°C，加入步驟(1)所制成的混合 溶液，繼續(xù)攪拌池，60°C靜置陳化Mh ；所述的十六烷基三甲基溴化銨、四乙氧基硅烷、2-氰 乙基三乙氧基硅烷、氨水溶液中的NH3、水的投料物質(zhì)的量比為0. 011 0. 055 0. 045 0.135 0. 0045 0. 0405 1. 03 5. 15 100 ； (3)反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液離心分離，去上 清液后依次用水、乙醇洗滌，去除洗滌劑后加入質(zhì)量濃度為48%濃硫酸水溶液，95 110°C 回流水解Mh，水解完畢，反應(yīng)液加水離心分離，去上清，沉淀干燥，制得羧基化介孔二氧化 硅納米粒載體材料。
全文摘要
本發(fā)明提供一種羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料，所述的載體材料由納米介孔二氧化硅顆粒組成，所述納米介孔二氧化硅顆粒的平均直徑為40～200nm，比表面積為145～1150m2/g，介孔尺寸為1～4nm，孔容為0.2～1.05cm3/g，所述的羧基修飾介孔二氧化硅納米載體材料按如下方法制得載體材料以十六烷基三甲基溴化銨為模板劑，與硅源、堿水溶液，在40～80℃條件恒溫高速攪拌下共聚而成；本發(fā)明制得的羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料，粒徑分布均勻、分散性好、親水性強(qiáng)，比表面積大；通過(guò)羧基電荷作用，可提高弱堿性藥物載藥量，在低pH下釋放快，可降低藥物對(duì)正常組織的毒副作用，具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K47/04GK102091331SQ20111002261
公開(kāi)日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2011年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月19日
發(fā)明者王成潤(rùn), 謝萌, 金 一, 龔艷容 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)