專利名稱：一種具有抗腫瘤活性的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的化合物，具體涉及一種具有抗腫瘤活性的新單四氫 呋喃型番荔枝內(nèi)酯化合物及其在預(yù)防和治療腫瘤疾病中的用途，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康和生命的多發(fā)病和常見(jiàn)病，早在2000 3000年前 埃及和我國(guó)已有關(guān)于腫瘤的記載。包括中國(guó)在內(nèi)的很多國(guó)家，尤其是中等發(fā)達(dá)國(guó)家，惡性腫 瘤所致死亡在所有死亡原因中占首位或第二位，且發(fā)病率在世界范圍內(nèi)仍呈上升趨勢(shì)，在 腫瘤的術(shù)療、放療、化療、生物治療四大療法中，化療仍是主要的治療方法，但眾所周知，現(xiàn) 有的化療藥物抗腫瘤活性有限，且毒副作用較大，病人耐受能力差，且價(jià)格昂貴。因此，通過(guò) 研究天然植物中的化學(xué)抗癌物質(zhì)預(yù)防癌癥的發(fā)生和發(fā)展，已成為癌癥化學(xué)預(yù)防研究的一個(gè) 重要領(lǐng)域，并受到世界各國(guó)科學(xué)界的普遍關(guān)注及研究熱點(diǎn)。番荔枝內(nèi)酯是一類從番荔枝科植物中提取分離得到的天然化合物，番荔枝內(nèi)酯類 化合物具有廣泛的生物活性，最典型的是殺蟲(chóng)和抗腫瘤細(xì)胞活性，研究顯示番荔枝內(nèi)酯在 體內(nèi)外具有強(qiáng)大的腫瘤細(xì)胞毒性，而且對(duì)多種腫瘤細(xì)胞都顯示較好的生物活性，研究表明 番荔枝內(nèi)酯抗腫瘤活性的作用機(jī)理是通過(guò)阻斷線立體NADH氧化還原酶，從而阻止呼吸鏈 電子的傳遞，抑制腫瘤細(xì)胞ATP的生成，使腫瘤細(xì)胞因饑餓而死亡，其作用機(jī)制獨(dú)特，不同 于一般抗腫瘤藥物的作用機(jī)制，被喻為“明日抗癌之星”。番荔枝種子為番荔枝果肉食用后丟棄的廢棄物，其中番荔枝內(nèi)酯類化合物含量較 高，為了充分的利用這種廢棄物，使其變廢為寶，本發(fā)明對(duì)番荔枝種子化學(xué)成分進(jìn)行系統(tǒng)深 入研究，從番荔枝種子中分離得到一個(gè)新的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯化合物。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種具有強(qiáng)抗腫瘤活 性的新單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯化合物及其在預(yù)防和治療腫瘤疾病中的用途
技術(shù)方案為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為
具有抗腫瘤活性的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
分子式為C35H64O5，結(jié)構(gòu)末端有α，β-Y不飽和內(nèi)酯環(huán)，分子鏈中有一個(gè)單四氫呋喃 環(huán)，并將其命名為安諾史可莫敏丙。 本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯化合物的提取分離方法包括以下步驟
a、取番荔枝種子粉碎后用溶劑提取，回收提取液，得到濃縮液；
b、將濃縮液經(jīng)過(guò)正相色譜層析分離，得到目標(biāo)化合物安諾史可莫敏丙。以上制備方法中，步驟a所用的提取溶劑可以是石油醚、氯仿、乙酸乙酯等其中之 一或它們的混合溶劑，優(yōu)選氯仿；提取方法可以是冷浸、滲漉、微波提取或超聲提取，優(yōu)選滲 漉和超聲提取。以上制備方法中，步驟b提取液濃縮后可以通過(guò)色譜層析，所用的色譜層析分離 材料可以是硅膠、氧化鋁、含有氰基或氨基的硅烷鍵合硅膠，其中優(yōu)選硅膠，所用的洗脫溶 劑為石油醚和乙酸乙酯，收集分別含有目標(biāo)化合物的洗脫液濃縮，濃縮后的精制液分別可 在硅膠、氧化鋁、含有氰基或氨基的硅烷鍵合硅膠等材料中進(jìn)行色譜分離，石油醚和乙酸乙 酯梯度洗脫，收集洗脫液，洗脫液重結(jié)晶分別得到新單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯安諾史可莫 敏丙。本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯化合物，將單四氫呋喃 型番荔枝內(nèi)酯類化合物(安諾史可莫敏丙)和藥學(xué)上可接受的載體制備成片劑、膠囊劑、注 射劑、粉針劑、顆粒劑、脂肪乳劑、微囊、滴丸、軟膏劑或透皮控釋貼劑等劑型。將本發(fā)明提供的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯制成片劑時(shí)，把單四氫呋喃型番荔枝內(nèi) 酯和乳糖或玉米淀粉，需要時(shí)加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，混合均勻，整粒，然后壓片制成片劑。本發(fā)明提供的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯制成膠囊劑時(shí)把單四氫呋喃型番荔枝內(nèi) 酯和載體乳糖或玉米淀粉混合均勻，整粒，然后裝膠囊制成膠囊劑。本發(fā)明提供的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯制成顆粒劑時(shí)，把單四氫呋喃型番荔枝內(nèi) 酯和稀釋劑乳糖或玉米淀粉、混合均勻，整粒，干燥，制成顆粒劑。本發(fā)明提供的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯制成粉針劑時(shí)，把單四氫呋喃型番荔枝內(nèi) 酯冷凍干燥，殺菌，制成粉針劑。本發(fā)明提供的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯制成注射液時(shí)，取單四氫呋喃型番荔枝內(nèi) 酯加入生理鹽水溶解然后加入活性碳，攪拌均勻，80°C加熱30分鐘，過(guò)濾，調(diào)節(jié)pH值，用垂 熔玻璃漏斗或其它濾器過(guò)濾至澄明，灌裝，在100至115°C滅菌30分鐘制成注射液。本發(fā)明提供的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯制成脂肪乳劑、軟膏劑或透皮控釋貼劑等 劑型時(shí)加入載體按藥學(xué)常規(guī)方法制備得到。本發(fā)明提供的的具有抗腫瘤活性的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯類化合物(安諾史可 莫敏丙)在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。作為優(yōu)選方案，本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯類化合 物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述的腫瘤為肺癌、乳腺癌，肝癌，宮頸癌和胃癌。有益效果本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯類化合物和 現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)
本發(fā)明通過(guò)對(duì)番荔枝種子化學(xué)成分進(jìn)行系統(tǒng)深入研究，經(jīng)過(guò)波譜和質(zhì)譜數(shù)據(jù)分析表明 從番荔枝種子中分離得到一個(gè)單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯類化合物(安諾史可莫敏丙)，為新 化合物。且經(jīng)過(guò)體內(nèi)和體外抗腫瘤活性研究表明，本發(fā)明提供的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯 對(duì)多種腫瘤細(xì)胞，包括肺癌、乳腺癌，肝癌，宮頸癌和胃癌均具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，且 經(jīng)過(guò)毒性實(shí)驗(yàn)研究表明，本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯類化合
4物毒性較低，是一種優(yōu)良的抗腫瘤新化合物。


圖1為安諾史可莫敏丙的結(jié)構(gòu)示意圖； 圖2為安諾史可莫敏丙的高分辨質(zhì)譜圖； 圖3為安諾史可莫敏丙的 NMR圖4為安諾史可莫敏丙的13C NMR圖。
具體實(shí)施例方式根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí) 施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限 制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。實(shí)施例1單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯類化合物(安諾史可莫敏丙)的制備
取干燥番荔枝種子10公斤，粉碎后用氯仿滲漉，回收合并滲漉液，過(guò)濾，濾液減壓回收 得到濃縮液1公斤，濃縮液用正相硅膠進(jìn)行柱層析分離，用石油醚-乙酸乙酯-甲醇梯度洗 脫，共收集餾分400份，根據(jù)薄層層析情況合并成五個(gè)部分(Ff F5)，取F2 (63克)經(jīng)正相 硅膠進(jìn)行柱層析分離，用石油醚-乙酸乙酯(20 :Γ0 :1)梯度洗脫，根據(jù)薄層層析情況分成 8個(gè)部分(F6>13)，取F9合并液析出物經(jīng)石油醚-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到化合物安諾史可 莫敏丙，結(jié)構(gòu)式如圖1所示，經(jīng)高效液相檢測(cè)，純度為99. 1%。安諾史可莫敏丙的結(jié)構(gòu)解析白色粉末，分子式C35H64O5;熔點(diǎn)64-65 ° C ；旋 光度[a]25D + 12.8 {c 0. 10, MeOH)；紫外(MeOH) ^max (log ε) 218 (3. 71) nm ；紅 外IR (KBr) Kmax 3424, 2918，2852，1743 和 1070 cnT1 ；咕 NMR 和 13C NMR 數(shù)據(jù)見(jiàn)表 1， 圖3和4 ；如圖2的高分辨電噴霧質(zhì)譜(HRESIMS)準(zhǔn)分子離子峰 /^ 565. 4808 [M + H] + (計(jì)算值585. 4832)和 /^ 587.4665 [M + Na]+ (計(jì)算值587. 4651)。結(jié)合元素分析確 定相對(duì)分子量為580，確定分子式為C35H64O5,化合物UV Amax = 215 nm且keed試劑反應(yīng) 呈紫紅色，說(shuō)明有α，β-Υ不飽和內(nèi)酯環(huán)的存在。其1H-NMR中δΗ 6.97 (Η_33)，4.99 (Η-34), 1. 39(Η-35)和 13C-WR 中 δ c 173. 54 (C-I) ,134. 02 (C_2)、148.49 (C_33)、77.05 (C-34)、18. 88 (C-;35)，這些是α、β - γ不飽和內(nèi)酯環(huán)的特征信號(hào)；1H-NMR中δ Η 2. 26處 的三重峰表明C-4位沒(méi)有含氧基團(tuán)取代，1H-NMR中δ 3.38 (H-Il), δ 3. 89 (H-16), 3. 83 (Η-12, 15)和 13C-NMR δ 74. 01 (C-Il) ,82. 90 (C-12/15)，81. 83 (C-12/15)，71. 24 (C-16)的峰表明結(jié)構(gòu)中有單四氫呋喃環(huán)的存在且THF的兩側(cè)各有一個(gè)羥基相鄰，因?yàn)槠?5C74. 01 (C-11), 71.24 (C-16) ； δΗ 3. 38 (H-Il), δ 3. 89 (H-16)故分別為赤式和蘇 式。根據(jù) ESI-MS/MS 數(shù)據(jù)(m/z = 209, 221，289，303，317，307，237)推斷 THF 的取代 位置為C-Il與C-16之間。結(jié)合化合物Annonacin A及Reticulatain-I的NMR數(shù)據(jù)，推斷 其相對(duì)構(gòu)型為th/t/er，即為Armonacin A亞型。綜上所述，結(jié)合各種理化和波譜數(shù)據(jù)，鑒 定為一個(gè)新的單四氫呋喃環(huán)型番荔枝枝內(nèi)酯類化合物，命名為安諾史可莫敏丙，系統(tǒng)化學(xué) 名為(S)-3-((R)-9-羥基-9-( QR，5R)-5-((S)-I-羥基十七烷基)_2_四氫呋喃基)壬 基)-5-甲基呋喃-2(5H)_酮。表1.安諾史可莫敏丙化合物的NMR數(shù)據(jù)(溶劑為⑶Cl3,測(cè)試為300MHz)
權(quán)利要求
1. 一種具有抗腫瘤活性的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯化合物，其特征 在于，將單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯化合物和藥學(xué)上可接受的載體制備成片劑、膠囊劑、注射 劑、粉針劑、顆粒劑、脂肪乳劑、微囊、滴丸、軟膏劑或透皮控釋貼劑劑型的藥物。
3.權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯化合物在制備抗腫 瘤藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所示的具有抗腫瘤活性的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯化合物在制備 抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤為肺癌、乳腺癌，肝癌，宮頸癌和胃癌。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種具有抗腫瘤活性的新單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯化合物，本發(fā)明通過(guò)對(duì)番荔枝種子化學(xué)成分進(jìn)行系統(tǒng)深入研究，經(jīng)過(guò)波譜和質(zhì)譜數(shù)據(jù)分析表明從番荔枝種子中分離得到一個(gè)新的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯類化合物(安諾史可莫敏丙)，且經(jīng)過(guò)體內(nèi)和體外抗腫瘤活性研究表明，本發(fā)明提供的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯對(duì)多種腫瘤細(xì)胞，包括肺癌、乳腺癌,肝癌,宮頸癌和胃癌均具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，且經(jīng)過(guò)毒性實(shí)驗(yàn)研究表明，本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的單四氫呋喃型番荔枝內(nèi)酯類化合物毒性較低，有望開(kāi)發(fā)成為新的抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)A61K31/365GK102070573SQ201110047089
公開(kāi)日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2011年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月28日
發(fā)明者李祥, 陳勇, 陳建偉 申請(qǐng)人:南京中醫(yī)藥大學(xué)