具有抗腫瘤活性的喹啉衍生物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，本發(fā)明涉及哇晰衍生物在制備用于治療抗腫瘤的藥物組合 物的用途。具體而言，本發(fā)明涉及哇晰衍生物在治療甲狀腺髓樣癌中的用途。
【背景技術】
[0002] 甲狀腺髓樣癌（me化llarythyroidcarcinoma,MTC)是起源于甲狀腺C細胞或濾 泡旁細胞的腫瘤，約占甲狀腺惡性腫瘤的5%~10%，其惡性程度介于乳頭狀癌和未分化 癌之間，屬中等惡性腫瘤。1959年化zard等首次描述該病，MTC患者女性多于男性，常見于 中、青年發(fā)病，且具有局部浸潤生長及較早出現(xiàn)血道淋己道轉(zhuǎn)移特征。
[000引 MTC在臨床上分為遺傳型髓樣癌化ereditaryMTC)和散發(fā)型髓樣癌（sporadic MTC)兩種，其中遺傳型髓樣癌約占MTC的25 %~30 %，遺傳型髓樣癌又分為3種亞型，即多 發(fā)性內(nèi)分泌瘤 2A型（multipleendocrineneoplasiatypeIIa，MEN2A)、多發(fā)性內(nèi)分泌瘤 2B 型（multipleendocrineneoplasiatype1扣，MEN2B)和家族性MTC(familialmedullary thyroidc曰rcinom曰，F(xiàn)MTC)。
[0004] 大量研究已確認RET基因突變是MTC發(fā)病的主要分子病因?qū)W基礎，約95%的遺傳 性MTC和70%的散發(fā)性MTC是由RET基因突變引起。有研究指出，在癌基因激活過程中， RET的特性是很獨特的。RET突變似乎僅局限于甲狀腺瘤和腎上腺瘤。
[0005] RET是受體酪氨酸激酶蛋白家族中的成員，受體酪氨酸激酶在細胞外環(huán)境與細胞 核之間起著連接作用，信號從細胞表面?zhèn)鲗У郊毎|(zhì)，然后再到細胞核。該受體的細胞外部 分連接特殊配體，連接配體后，是受體間聚合及激活的過程。一旦受體被激活，就會發(fā)生信 號的級聯(lián)放大，所有信號都可W通過特殊底物磯酸化而被傳遞。所有與腫瘤發(fā)生有關的RET 突變在細胞水平上與正常的RET功能相比占有優(yōu)勢。
[0006] 目前確定RET原癌基因定位于10號染色體長臂，含21個外顯子，編碼一種屬于酪 氨酸激酶受體超家族的跨膜蛋白，此蛋白分為富含半脫氨酸的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和包含有酪 氨酸激酶區(qū)域的胞內(nèi)區(qū)H部分，其中胞內(nèi)區(qū)的酪氨酸殘基在受體和配體結合后能自動磯酸 化，誘導細胞增生。目前發(fā)現(xiàn)的與MTC有關的RET基因突變位點共有約20余個，送些突變 可W分別導致胞外區(qū)和胞內(nèi)區(qū)蛋白構象的改變，此類構象的改變增強RET的轉(zhuǎn)化能力，激 發(fā)酪氨酸激酶自動磯酸化，誘導細胞增生過度W至癌變。導致MTC的RET基因突變多為單 點突變，但已有研究發(fā)現(xiàn)MTC中存在RET-個外顯子雙位點突變致病的現(xiàn)象。
[0007] 手術切除仍是MTC的首選根治方式，對已經(jīng)發(fā)病的MTC患者，多數(shù)學者強調(diào)手術范 圍最少應包括全甲狀腺切除和中央?yún)^(qū)淋己結清除，不同的患者再根據(jù)腫物的大小、病變一 側(cè)還是雙側(cè)、突變位點的不同等決定是否行擴大頸淋己結清除術。
[000引對于晚期MTC，單靠手術難W徹底清除腫瘤，由于其對放射線不敏感，而且鄰近器 官如甲狀軟骨、氣管、脊髓等對放射線耐受性低，一般情況下外放射治療效果差，甚至有部 分研究認為接受放療的患者預后反而更差。
[0009] 凡德他尼（Vandetanib、ZD6474、商品名Zactima,結構式如下）已于2011年4月 6日獲得美國食品與藥品管理局（FDA)批準用于治療甲狀腺髓樣癌（MTC)。該藥由阿斯利 康公司研制，它為口服的小分子多祀點酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于轉(zhuǎn)染重排（RET)酪 氨酸激酶、表皮生長因子受體巧GFR)和血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)。
[0010]
化德他尼
[0011] 卡博替尼（C0METRIQ?，C油ozantinib，結構式如下）是2012年11月FDA批準的 用于治療甲狀腺髓樣癌（MTC)的口服小分子激酶抑制劑。
[001引
料博替尼
[0013] 到目前為止，很多小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI)在甲狀腺髓樣癌治療中的作用 仍在進一步評估。隨著對腫瘤分子生物學行為的深入了解，對新的腫瘤特異位點的認識不 斷加深，新的祀向治療藥物也將不斷涌現(xiàn)。有待開發(fā)更多的藥物，W期達到更好的治療效 果，改善生存率，給患者帶來實質(zhì)性益處。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 一方面，本發(fā)明提供了一種治療甲狀腺髓樣癌的方法，包括給予需要治療的患者 治療有效量的化合物I或其藥學上可接受的鹽。所述的甲狀腺髓樣癌包括遺傳型髓樣癌和 散發(fā)型髓樣癌。
[0015] 在一些實施方案中，提供了一種治療晚期甲狀腺髓樣癌的方法。
[0016] 化合物I可它的游離堿形式給藥，也可其鹽、水合物和前藥的形式給藥， 該前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成化合物化合物I的游離堿形式。例如，W藥學上可接受的鹽形式給予 化合物I在本發(fā)明的范圍內(nèi)，按照本領域公知的方法由不同的有機酸和無機酸產(chǎn)生鹽。
[0017] 在一些實施方案中，W化合物I鹽酸鹽的形式給藥。在一些實施方案中，W化合物 I一鹽酸鹽的形式給藥。在一些實施方案中，W化合物I二鹽酸鹽的形式給藥。在一些實 施方案中，W化合物I鹽酸鹽的晶體形式給藥。在特定的實施方案中，W化合物I二鹽酸鹽 的晶體形式給藥。
[001引化合物I的化學名為1-[[ [4-(4-氣-2-甲基-1H-剛巧-5-基）氧基-6-甲氧基 哇晰-7-基]氧基]甲基]環(huán)丙胺，其具有如下的結構式：
[001引
化合物I。
[0020] 化合物I或其藥學上可接受的鹽可通過多種途徑給藥，該途徑包括但不限于選自 W下的途徑；口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、透頰、鼻內(nèi)、經(jīng) 吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)局部給藥、皮下、脂肪內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)和銷內(nèi)。在一個特定的實施方 案中，通過口服給藥。
[0021] 給予化合物I或其藥學上可接受的鹽的量可根據(jù)疾病的嚴重程度、疾病的響應、 任何治療相關的毒性、患者的年齡和健康狀態(tài)來確定。在一些實施方案中，給予化合物I或 其藥學上可接受的鹽的日劑量為8毫克至20毫克。在一些實施方案中，給予化合物I或其 藥學上可接受的鹽的日劑量為10毫克至16毫克。在一些實施方案中，給予化合物I或其 藥學上可接受的鹽的日劑量為10毫克至14毫克。在一個特定的實施方案中，給予化合物 I或其藥學上可接受的鹽的日劑量為10毫克。在一個特定的實施方案中，給予化合物I或 其藥學上可接受的鹽的日劑量為12毫克。在一個特定的實施方案中，給予化合物I或其藥 學上可接受的鹽的日劑量為14毫克。在一個特定的實施方案中，給予化合物I或其藥學上 可接受的鹽的日劑量為16毫克。
[0022] 化合物I或其藥學上可接受的鹽可W每日施用一次或多次。在一些實施方案中， 每天一次給予化合物I或其藥學上可接受的鹽。化合物I或其藥學上可接受的鹽也可W單 劑量或多劑量形式給藥。在一個實施方案中，每天給藥1次，并且可W任選W單劑量每天給 藥1次。在一個實施方案中，W單劑量的口服固體制劑每天給藥一次。
[0023] 給藥的周期可根據(jù)藥物的活性、毒性W及患者的耐受性等來綜合確定。在一些實 施方案中，每3周為一個治療的周期，其中連續(xù)用藥2周，停1周。
[0024] 在一個實施方案中，化合物I或其藥學上可接受的鹽是作為唯一的活性成分單獨 給予患者的。
[0025] 另一方面，本發(fā)明提供了化合物I或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療甲狀腺 髓樣癌的藥物中的用途。其中，所述的甲狀腺髓樣癌包括遺傳型髓樣癌和散發(fā)型髓樣癌。
[0026] 在一個實施方案中，提供了化合物I或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療晚期 甲狀腺髓樣癌的藥物中的用途。
[0027] 化合物I可W是它的游離堿形式，也可W是其鹽、水合物和前藥的形式，該前藥在 體內(nèi)轉(zhuǎn)換成化合物化合物I的游離堿形式。例如，