專利名稱：具有抗腫瘤活性的4(3h)喹唑啉酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些用于治療某些疾病，特別是增生性疾病如腫瘤的4(3H)喹唑啉酮 衍生物及其制備方法以及含有它們作為活性成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
2000年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)超過1000萬，死亡620萬，現(xiàn)患人數(shù)超過2200萬；WHO 2001年報道，世界癌癥發(fā)病率和死亡率比1990年上升了 22 %，今后20年還將上升約50 %。 2020年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)將達1500萬，死亡1000萬，患病例數(shù)3000萬；癌癥正在成為新世紀人類的第一殺手。如 Chem.Rev. 2003，103,893-930 禾口 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2006,16,686-690中描述的，4(3H)-唑啉酮衍生物顯示對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有調(diào)節(jié) 作用，如強心劑、抗組胺劑及多種用于心血管的藥理活性。它還有抗炎、抗腫瘤、抗菌、抑制 血小板聚集等藥理作用。4 (3H)-喹唑啉酮衍生物具有抗腫瘤的活性在文獻中除了作為抗代謝藥，如胸苷酸 合成醇(thymidylate synthase) Φ制齊[J禾口二S葉酸還原醇(dihydrofolate reductase) 抑制劑外僅有少量報道。4(3H)_喹唑啉酮衍生物作為抗代謝藥，已經(jīng)上市的藥物有 Methotrexate (MTX),Trimetrexate (TMTX)，Raltitrexed(RTX)，Pemetrexed 等。$ J. Med. Chem. 2002, 45，3692-3702 和 J. Med. Chem. 2000,43,1910-1926 中也有 4 (3H)-喹唑啉酮衍生物通過抑制 胸苷酸合成酶來達到抗腫瘤的效果的報道。細胞通過信號傳導(dǎo)通路將來自細胞外各種刺激傳導(dǎo)入細胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因的表 達，從而使細胞產(chǎn)生增殖、分化、凋亡等生命活動。MAP kinase (mitogen activated protein kinase)傳導(dǎo)通路是細胞完成各種生命活動最基本的信號系統(tǒng)之一。其基本組成是一個 三級激酶級聯(lián)反應(yīng)，包括 MKKKs (mitogen activated protein kinase kinase kinases), MKKs (mitogenactivated protein kinase kinases)，禾口 MAPKs。 Ras/Raf/IVEK/Eroi ^1 其中最基本、研究最多的信號通路。這一傳導(dǎo)通路主要與控制細胞生長有關(guān)，包括對細胞增 殖、轉(zhuǎn)化、分化及凋亡的調(diào)控。在Nature Letters, 2007,864-868中報道，來自美國哥倫比 亞大學(xué)的研究人員以RAS突變致癌的癌細胞為材料，通過聯(lián)合致死篩選(synthetic lethal screening)的方法，在2萬4千個化合物中發(fā)現(xiàn)了一種被稱為erastin的化合物。用這個 小分子處理表達有致癌作用的RAS的細胞，導(dǎo)致細胞通過一個氧化性的、非凋亡的機制死 亡。這個分子通過線粒體中依賴于電壓的陰離子通道影響Ras/Raf/MEK/ERK通路而發(fā)揮作 用。Erastin的典型結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.下述結(jié)構(gòu)(通式I)的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、或前藥
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是氫、鹵素、Cp6烷氧基，取代和未取代的芐氧 基、雜環(huán)基取代Cp6烷氧基，取代和未取代的酚氧基，也可以是Cp6烷氨、C3_6環(huán)烷胺基、二烷 基氨基、N-雜環(huán)基以及取代N-雜環(huán)基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R1是氫、氯、CV6烷氧基、取代和未取代的芐氧基、 取代和未取代的酚氧基、取代和未取代的五元或六元含氮雜環(huán)取代的C"烷氧基，Cp6烷氨、 C3_6環(huán)烷胺基、二烷基氨基、N-雜環(huán)基以及取代N-雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于&是氫、Cp6烷基、Cp6烷氧取代烷基、取代和未取 代苯取代的Cp6烷基、雜環(huán)基取代Cp6烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其特征在于&是氫、Cp6烷基、C"烷氧取代C"烷基、取代和 未取代苯取代的C"烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R4是氫、CV6烷基、取代和未取代烯基、取代和未 取代芐氧烷基、取代和未取代苯基、取代和未取代苯乙或丙基、取代和未取代雜環(huán)烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其特征在于R4是氫、CV6烷基、取代和未取代乙烯基、取代和 未取代苯乙烯基取代和未取代芐氧甲或乙基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于&是氫、CV6烷基、5-7元含氮雜環(huán)取代Cp6烷基， R5NH形成5-7元含氮雜環(huán)，取代和未取代芳基或雜芳基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其特征在于&是氫、CV6烷基、5-7元含氮雜環(huán)取代Cu烷基， R5NH形成5-7元含氮雜環(huán)，取代和未取代苯基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于&，1 7獨立選自氫、CV6烷基、取代和未取代苯基， R6NHR7 一起組成取代和未取代5-7元含氮雜環(huán)，η = 1-3整數(shù)。
11.權(quán)利要求10的化合物，其特征在于&，R7獨立選自氫、Cp6烷基，R6NHR7一起組成取 代哌嗪環(huán)，其中哌嗪環(huán)上另一個氮上的取代基可以是氫，CV6烷基、取代和未取代苯基，取代 和未取代的甲酰基。
12.權(quán)利要求1的化合物，藥學(xué)可接受鹽、或前藥，選自[N- (3- (3,4- 二甲氧基苯乙基))-6- (3，5 二甲基苯氧基)~7~ (2-哌嗪基)乙酰胺基)] 喹唑啉-4(3Η)-酮；[Ν-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-(3，5 二甲基苯氧基)-7-(丙烯酰胺基)]喹唑 啉-4(3H)_ 酮；[N- (3- (3,4- 二甲氧基苯乙基))-6- (3，5 二甲基苯氧基)-7- (2- (4-甲基)哌嗪基乙酰 胺基)]喹唑啉-4(3H)_酮；[N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-(甲氧基)-7-(乙酰胺基)]喹唑啉-4(3H)_酮； [N- (3- (3,4- 二甲氧基苯乙基))-6-(甲氧基)-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮； [N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-甲氧基-7-(2-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基)乙 酰胺基)]喹唑啉-4(3H)_酮；[N-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基))-6-甲氧基-7-(2-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪 基)乙酰胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮；[N-(3-(l-苯乙基))-6-(4-氟苯氧基)-7- -芐氧基)乙酰胺基)]喹唑 啉-4(3H)_ 酮；[N-(3-(1-苯乙基))-6-(4-氟苯氧基)-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮； [N-(3-(1-苯乙基))-6-(4-氟苯氧基)-7-(4-甲基)哌嗪基)乙酰胺基)]喹唑 啉-4(3H)_ 酮；[N- (3-苯基)-6-苯氧基-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮； [N- (3- (2’ -吡啶甲基))-6-甲氧基-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-[N-(3-(2’ -吡啶甲基))-6-甲氧基-7-(3-(4-氯苯基))丙烯酰胺基)]喹唑 啉-4(3H)_ 酮；[N-(3-(2’ -吡啶甲基))-6-甲氧基-7-(2- -(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪基)]喹 唑啉-4 (3H)-酮；[N- (3- (3,4-亞甲二氧基芐基))-6-嗎啉基-7-(丙烯酰胺基)]喹唑啉-4 (3H)-酮。
13.藥物組合物，其特征在于含有藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1 12任一項的化合物、其藥 學(xué)可接受鹽、或前藥，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
14.權(quán)利要求1-12任一項化合物用于制備預(yù)防或治療與腫瘤相關(guān)藥物的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1所涉及的通式I的化合物的制備，其特征在于下式通式II化合物通過 多步反應(yīng)得到通式VI化合物。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物的制備方法，其特征在于下述結(jié)構(gòu)通式(IV)的化合物 在可以與甲酸配伍的還原劑或還原催化劑形成的新的還原體系條件下還原硝基并與甲酸 反應(yīng)一步得到通式(V)的化合物。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物的制備方法，其特征在于通式(IV)的化合物制備通 式(V)的化合物的反應(yīng)適宜以無水甲酸為溶劑，使用鐵粉/無水甲酸配伍的還原體系還原 及環(huán)合一步得到通式V化合物，或鈀碳為催化劑使用甲酸為供氫體，轉(zhuǎn)移氫化并環(huán)合一步 得到通式V化合物，還可以鈀碳為催化劑，甲酸為溶劑，氫化并環(huán)合一步得到通式V化合物。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物的制備方法，其特征在于通式(IV)的化合物制備通 式(V)的化合物的反應(yīng)適宜以無水甲酸為溶劑，使用鐵粉/無水甲酸配伍的還原體系還原 及環(huán)合一步得到通式V化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了如通式(I)所表示的4(3H)喹唑啉酮衍生物及其制備方法以及含有它們作為活性成分的藥物組合物，其中各基團如說明書所定義，此類化合物具有治療某些疾病，特別是增生性疾病如腫瘤活性。
文檔編號C07D239/91GK102050793SQ20091023659
公開日2011年5月11日 申請日期2009年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月3日
發(fā)明者劉剛, 吳浩 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所