專利名稱：改善高血壓性左室肥厚的中藥復(fù)方制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改善高血壓性左室肥厚的中藥復(fù)方制劑的制備方法，屬于中草藥 技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心臟是高血壓的主要靶器官，高血壓可導(dǎo)致以左心室肥厚(LVH)為主要特征的心 臟病變。在高血壓病患者中，約有1/3出現(xiàn)LVH。高血壓引起LVH，常伴隨心肌舒張功能不 良、冠脈灌注不足和心肌缺血等變化；當(dāng)高血壓合并LVH時，心臟猝死、心肌缺血、心律失常 及心力衰竭的發(fā)生率較高，預(yù)后不良。因此對高血壓性LVH及其藥物干預(yù)，正日益受到重 視。經(jīng)有效的治療高血壓LVH是可以逆轉(zhuǎn)的，但并非所有的降壓治療均可逆轉(zhuǎn)LVH，血管緊 張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)較β受體阻滯劑及利尿劑有效，鈣拮抗劑居中。近年來，中醫(yī)藥 在高血壓LVH的防治方面也作了有益的探討，取得了一定成效，主要有以下幾種
1、單味中藥
程俊彥等發(fā)現(xiàn)，丹參能抑制自發(fā)性高血壓鼠(SHR) LVH的形成，并使心肌組織血管緊張 素II受體I(ATlR)表達減少，據(jù)此推測丹參可能通過減少SHR心肌ATlR的表達阻斷Ang-II (血管緊張素II)的作用，進而抑制蛋白激酶C (H(C)和絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)系統(tǒng) 的激活，降低心肌細胞內(nèi)的鈣離子水平，抑制心肌成纖維細胞的增殖和膠原合成等機制來 逆轉(zhuǎn)LVH ；涂欣等發(fā)現(xiàn)，白花前胡提取物能有效改善由于壓力超負荷導(dǎo)致的這種心肌細胞 的橫向增殖，提示其對心肌重構(gòu)過程中心肌細胞肥大的發(fā)生具有一定的作用。王建萍等研 究發(fā)現(xiàn)，紅花提取物能有效預(yù)防因腹主動脈縮窄所致的左心室壁肥厚，說明紅花對抑制LVH 的形成有效；周建中等研究發(fā)現(xiàn)，燈盞細辛可逆轉(zhuǎn)高血壓大鼠的LVH，明顯降低心臟重量/ 體質(zhì)量，改善心肌細胞肥大、變性等鏡下結(jié)構(gòu)，且優(yōu)于依那普利和福辛普利；現(xiàn)代藥理學(xué)研 究表明，川芎、當(dāng)歸、蓮子心具有鈣通道阻滯作用；地黃、降香、當(dāng)歸、白芍、葛根具有血管緊 張素II受體拮抗作用；葛根素能改善血管內(nèi)皮功能，川芎、當(dāng)歸的有效成分阿魏酸為一新 型非肽類ET受體拮抗劑；川芎、當(dāng)歸、葛根和蓮子心均有抗動脈硬化作用。2、中藥復(fù)方
戴小良等采用滋陰平肝法改善高血壓患者LVH，療效與卡托普利片相當(dāng)；嚴燦用自制 心肌康膠囊治療LVH患者36例，用藥前后LVMI消退明顯；湯益明等用調(diào)壓益心膠囊治療 LVH40例，患者室間隔厚度(IVST)、左室重量指數(shù)(LVMI)等指標(biāo)較治療前明顯降低，且可 使大動脈血管壁病理性重塑得到改善和逆轉(zhuǎn)；楊寧等用調(diào)壓益心膠囊與卡托普利對比治療 LVH患者80例，調(diào)壓益心膠囊明顯優(yōu)于卡托普利。總之，中藥復(fù)方對高血壓LVH的防治方法多從補益肝腎、平肝潛陽、益氣活血、祛 痰通絡(luò)、活血化瘀入手。目前尚未見有以養(yǎng)血活血法(四物湯為主)對向血壓血管重塑進行 防治的研究。陸曙等認為肝郁血虛、心脈痹阻可能是高血壓左室肥厚最為基本的病機環(huán)節(jié) 之一，并用養(yǎng)血活血中藥(降防保心片)治療LVH，發(fā)現(xiàn)降防保心片在降壓的同時，能降低左 室心肌中AngII含量，逆轉(zhuǎn)EH患者的心臟重塑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種改善高血壓性左室肥厚的 中藥復(fù)方制劑的制備方法，簡便易行，療效肯定。按照本發(fā)明提供的技術(shù)方案，所述的改善高血壓性左室肥厚的中藥復(fù)方制劑的制 備方法，其組份按重量份數(shù)計，包括以下步驟
(1)取90 110份漢防已，加入3 5倍漢防已重量的乙醇，回流提取2 3次，每次 回流1 2小時，回流溫度為80 95°C ；將回流液合并，在壓力為-0. 04 -0. 06MPa的條 件下減壓回收乙醇，處理時間為1 2小時，得到相對密度為1. 15 1. 25的濃縮液和藥渣
(2)將步驟(1)得到的藥渣、15 25份川芎、35 45份降香、55 65份制香附、15 25份葛根、15 25份當(dāng)歸、15 25份赤芍、15 25份白芍和15 25份生地混合，加入 相當(dāng)于上述物質(zhì)重量5 8倍的水浸泡0. 5 1小時得到混合藥液；將混合藥液煎煮1 2小時；過濾；過濾得到的濾渣再加入相當(dāng)于濾渣重量4 5倍的水進行煎煮1 2小時； 過濾；合并兩次煎煮得到的煎煮液，在-0. 04 -0. 06MI^的條件下減壓濃縮煎煮液，處理時 間為1 2小時，得到相對密度為1. 15 1. 25的稠膏；
(3)將步驟(1)得到的濃縮液和步驟(2)得到的稠膏合并；真空烘干，烘干溫度為50 60°C，烘干時間為3 4天；粉碎成粒度為8(Γ100目的細粉；
(4)向步驟(3)所得到的細粉中加入淀粉或糊精后制成片劑或?qū)⒓毞酃嘀瞥赡z囊，即得 到所述的中藥復(fù)方制劑。所述煎煮步驟是指加熱至沸并保持沸騰溫度。本發(fā)明能夠改善高血壓性左室肥厚，具有受眾廣大、簡便易行、療效肯定、價格低 廉、易于推廣的特點。本發(fā)明首次創(chuàng)新性地提出高血壓并有LVH時，肝郁血虛、心脈痹阻為 其基本的病機環(huán)節(jié)；本發(fā)明首創(chuàng)“養(yǎng)血活血”法治療高血壓LVH;本發(fā)明認為JF逆轉(zhuǎn)高血壓 LVH的作用機制可能與其調(diào)節(jié)高血壓LVH心肌組織的RAS，降低肥厚心肌組織中AngII的含 量，以及能夠恢復(fù)提高心肌細胞肌漿網(wǎng)鈣泵的活力，從而減輕心肌細胞鈣超載損傷有關(guān)。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。本發(fā)明中所使用的乙醇為質(zhì)量濃度95%的乙醇。實施例一一種改善高血壓性左室肥厚的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其組份按重 量份數(shù)計，包括以下步驟
(1)取90份漢防已，加入3倍漢防已重量的乙醇，回流提取2次，每次回流1小時，回流 溫度為80°C ；將回流液合并，在壓力為-0. 04MPa的條件下減壓回收乙醇，處理時間為1小 時，得到相對密度為1. 15的濃縮液和藥渣備用；
(2)將步驟(1)得到的藥渣、15份川芎、35份降香、55份制香附、15份葛根、15份當(dāng)歸、 15份赤芍、15份白芍和15份生地混合，加入相當(dāng)于上述物質(zhì)重量5倍的水浸泡0. 5小時得 到混合藥液；將混合藥液煎煮1小時；過濾；過濾得到的濾渣再加入相當(dāng)于濾渣重量4倍的 水進行煎煮1小時；過濾；合并兩次煎煮得到的煎煮液，在-0. 04MPa的條件下減壓濃縮煎煮液，處理時間為1小時，得到相對密度為1. 15的稠膏；
(3)將步驟(1)得到的濃縮液和步驟(2)得到的稠膏合并；真空烘干，烘干溫度為50°C， 烘干時間為3天；粉碎成粒度為8(Γ100目的細粉；
(4)向步驟(3)所得到的細粉中灌制成膠囊，即得到所述的中藥復(fù)方制劑，每粒膠囊含 藥粉0. 5g。實施例二 一種改善高血壓性左室肥厚的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其組份按重 量份數(shù)計，包括以下步驟
(1)取100份漢防已，加入4倍漢防已重量的乙醇，回流提取2次，每次回流1.5小時， 回流溫度為90°C ；將回流液合并，在壓力為-0. 05MPa的條件下減壓回收乙醇，處理時間為 1. 5小時，得到相對密度為1. 2的濃縮液和藥渣備用；
(2)將步驟(1)得到的藥渣、20份川芎、40份降香、60份制香附、20份葛根、20份當(dāng)歸、 20份赤芍、20份白芍和20份生地混合，加入相當(dāng)于上述物質(zhì)重量6倍的水浸泡0. 6小時得 到混合藥液；將混合藥液煎煮1. 5小時；過濾；過濾得到的濾渣再加入相當(dāng)于濾渣重量4. 5 倍的水進行煎煮1. 5小時；過濾；合并兩次煎煮得到的煎煮液，在-0. 05MPa的條件下減壓 濃縮煎煮液，處理時間為1. 5小時，得到相對密度為1. 2的稠膏；
(3)將步驟(1)得到的濃縮液和步驟(2)得到的稠膏合并；真空烘干，烘干溫度為55°C， 烘干時間為3天；粉碎成粒度為8(Γ100目的細粉；
(4)向步驟(3)所得到的細粉中加入淀粉或糊精后制成片劑，即得到所述的中藥復(fù)方制 劑，每粒片劑相當(dāng)于生藥材15克。實施例三一種改善高血壓性左室肥厚的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其組份按重 量份數(shù)計，包括以下步驟
(1)取110份漢防已，加入5倍漢防已重量的乙醇，回流提取3次，每次回流2小時，回 流溫度為95°C ；將回流液合并，在壓力為-0. 06MPa的條件下減壓回收乙醇，處理時間為2小 時，得到相對密度為1. 25的濃縮液和藥渣備用；
(2)將步驟(1)得到的藥渣、25份川芎、45份降香、65份制香附、25份葛根、25份當(dāng)歸、 25份赤芍、25份白芍和25份生地混合，加入相當(dāng)于上述物質(zhì)重量8倍的水浸泡1小時得到 混合藥液；將混合藥液煎煮2小時；過濾；過濾得到的濾渣再加入相當(dāng)于濾渣重量5倍的水 進行煎煮2小時；過濾；合并兩次煎煮得到的煎煮液，在-0. 06MPa的條件下減壓濃縮煎煮 液，處理時間為2小時，得到相對密度為1. 25的稠膏；
(3)將步驟(1)得到的濃縮液和步驟(2)得到的稠膏合并；真空烘干，烘干溫度為60°C， 烘干時間為4天；粉碎成粒度為8(Γ100目的細粉；
(4)向步驟(3)所得到的細粉中加入淀粉或糊精后制成片劑，即得到所述的中藥復(fù)方制 劑，每粒片劑相當(dāng)于生藥材15克。本發(fā)明所述的中藥復(fù)方制劑(JF)對照試驗如下
給藥方法治療組予降防保心片口服，每次2 5片，每日3次。對照組予復(fù)方降壓片口 服，每次1 2片，每日1 4次。2組觀察前均停用其它降壓藥物；各自用量都以控制血壓 為度。療程中，2組患者若血壓驟升或單獨治療不能將血壓降至理想范圍者，則均聯(lián)用硝苯 吡啶以控制血壓。2組療程為3 6個月。本文中治療組與對照組療程分別為(19. 6士5. 8) 周與(19. 5士6. 1)周(Ρ>0. 05)。
統(tǒng)計方法各參數(shù)資料用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(χ士 S)表示，采用配對資料t檢驗和組間 t檢驗。率的檢驗用X2檢驗。2組患者治療前血壓及LVNI經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理P均>0.05，具有 可比性。動物模型選正常SD大鼠(江蘇省實驗動物中心提供)制作二腎一夾腎血管性高 血壓大鼠(RHR)模型。分組治療待左室肥厚(LVH)形成，予分組治療。動物隨機分為3組正常對照 組(SD-C )，腎血管性高血壓大鼠治療組(RHR-T )和腎血管性高血壓大鼠對照組(RHR-C )。 RHR-T組在給藥治療期間，首先將實驗用JF摻入飼料，制成預(yù)計消耗飼料總量1/2的含藥飼 料，給藥劑量以JF混合物計為每日6.6mg/kg (以所含生藥量計為每日25g/kg)，大鼠進食 不足部分添加正常飼料；持續(xù)給藥物10周。RHR-C、SD-C組飼料中不加藥物，其余飼養(yǎng)條件 均與RHR-T組相同。檢測血壓各組大鼠治療前后及觀察期間每隔1周，采用尾動脈測壓法測定1次大 鼠尾動脈收縮壓。本發(fā)明所述的中藥復(fù)方制劑(降防保心片)經(jīng)藥理試驗結(jié)果表明具有以下顯著效 果
1、降防保心片對高血壓LVH的影響降防保心片(JF)治療后的IVST、PWT(左室后壁厚 度)、LVM (左心室質(zhì)量)、LVMI，與自身治療前比較均有顯著下降(P<0.01)；與對照組治療后 比較差異亦有顯著性(P<0. 05)；
2、對高血壓LVH患者左心功能的影響降防保心片(JF)組治療前后自身比較，LCRI(左 室等容指數(shù))、LVDP (左室舒張末期壓力)與PWAPM (肺毛平均壓)均有顯著下降(P<0. 01)； 與對照組組間比較亦有顯著差異(P<0. 01)；
3、降防保心片對高血壓LVH患者血壓及癥狀的影響降防保心片組與對照組相比降壓 效果無顯著差異(P>0. 05)；與對照組相比，降防保心片能較好地改善高血壓LVH患者的臨 床癥狀(P<0. 001)；
4、在二腎一夾高血壓大鼠(RHR)肥厚的左室心肌中，ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶)活力及 AngII水平明顯高于正常大鼠；而經(jīng)降防保心片治療后的高血壓大鼠，其血壓及LVH/BW (左 室質(zhì)量指數(shù))明顯降低；
5、RHR經(jīng)降防保心片治療后血漿AngII水平不降低；在RHR肥厚的左室心肌中，降防保 心片可使AngII的含量顯著降低；
6、在臨床用藥中，個別患者可偶見有腹脹、噯氣和胃脘不適等胃腸癥狀，減量后即可消 失；未見有肝腎功能異常者；
7、血管性高血壓大鼠(RHR)的左室重/體重比和心肌AngII含量水平，較正常對照組 明顯增高；而心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATPase的活力則顯著低于正常對照組。提示RHR大鼠心肌 AngII含量升高，肌漿網(wǎng)Ca2+-ATPase活力降低，肌漿網(wǎng)Ca2+-ATPase調(diào)節(jié)肥厚心肌細胞內(nèi) [Ca2+]i (游離鈣濃度)的功能受損，導(dǎo)致[Ca2+] i升高?？梢?，RHR心肌細胞內(nèi)鈣超載與高血 壓左室肥厚有著重要而密切的關(guān)系。本發(fā)明所述的中藥復(fù)方制劑(降防保心中藥復(fù)方)由當(dāng)歸、芍藥、地黃、川彎、香附、 降香及葛根等組成，用本發(fā)明中的中藥復(fù)方制劑進行的藥理試驗結(jié)果表明，降防保心中藥 復(fù)方具有養(yǎng)血活血、順氣柔肝、調(diào)暢心脈的功效，對高血壓病LVH患者具有較好的防治效果；具有一定的降壓作用，對高血壓患者的總有效率為79. 71% ；降防保心片能降低高血壓 病LVH患者的左室等容指數(shù)(LCRI)、左室舒張末期壓力(LVDP)等指標(biāo)，從而改善其左室舒 張功能。研究過程中未見本中藥復(fù)方制劑有明顯的毒副反應(yīng)。本發(fā)明所述的中藥復(fù)方制劑 能降低腎血管性高血壓大鼠(RHR)的血壓，并可使其增高的左室/體重比值回降。本發(fā)明 所述的中藥復(fù)方制劑具有逆轉(zhuǎn)RHR左室肥厚的藥理作用；本中藥復(fù)方制劑可逆轉(zhuǎn)RHR的左 室肥厚，其作用機制可能與中藥復(fù)方制劑能夠調(diào)節(jié)RHR左室肥厚心肌組織的腎素-血管緊 張素系統(tǒng)，使局部心肌組織的血管緊張素II (AngII)含量減低，同時能夠恢復(fù)提高RHR大 鼠心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATPase (SERCA)的活力，從而使異常升高的心肌細胞[Ca2+] i降低，從而 減輕心肌細胞鈣超載損傷有關(guān)。
權(quán)利要求
1. 一種改善高血壓性左室肥厚的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征是，其組份按重量 份數(shù)計，包括以下步驟(1)取90 110份漢防已，加入3 5倍漢防已重量的乙醇，回流提取2 3次，每次 回流1 2小時，回流溫度為80 95°C ；將回流液合并，在壓力為-0. 04 -0. 06MPa的條 件下減壓回收乙醇，處理時間為1 2小時，得到相對密度為1. 15 1. 25的濃縮液和藥渣(2)將步驟(1)得到的藥渣、15 25份川芎、35 45份降香、55 65份制香附、15 25份葛根、15 25份當(dāng)歸、15 25份赤芍、15 25份白芍和15 25份生地混合，加入 相當(dāng)于上述物質(zhì)重量5 8倍的水浸泡0. 5 1小時得到混合藥液；將混合藥液煎煮1 2小時；過濾；過濾得到的濾渣再加入相當(dāng)于濾渣重量4 5倍的水進行煎煮1 2小時； 過濾；合并兩次煎煮得到的煎煮液，在-0. 04 -0. 06MI^的條件下減壓濃縮煎煮液，處理時 間為1 2小時，得到相對密度為1. 15 1. 25的稠膏；(3)將步驟(1)得到的濃縮液和步驟(2)得到的稠膏合并；真空烘干，烘干溫度為50 60°C，烘干時間為3 4天；粉碎成粒度為8(Γ100目的細粉；(4)向步驟(3)所得到的細粉中加入淀粉或糊精后制成片劑或?qū)⒓毞酃嘀瞥赡z囊，即得 到所述的中藥復(fù)方制劑。
2.如權(quán)利要求書1所述的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征是，所述煎煮步驟是指加 熱至沸并保持沸騰溫度。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改善高血壓性左室肥厚的中藥復(fù)方制劑的制備方法，包括以下步驟(1)取漢防已，加入乙醇，回流提?。缓喜⒒亓饕?，減壓回收乙醇，得到濃縮液和藥渣；(2)將步驟(1)得到的藥渣、川芎、降香、制香附、葛根、當(dāng)歸、赤芍、白芍和生地混合，加入水得到混合藥液；煎煮混合藥液；過濾；過濾后的濾渣加入水進行煎煮；過濾；合并兩次煎煮得到的煎煮液，減壓濃縮，得到稠膏；(3)合并步驟(1)得到的濃縮液和步驟(2)得到的稠膏；烘干；粉碎成細粉；(4)細粉中加入淀粉或糊精制成片劑或?qū)⒓毞酃嘀瞥赡z囊，得到中藥復(fù)方制劑。本發(fā)明能夠改善高血壓性左室肥厚，具有受眾廣大、簡便易行、療效肯定、價格低廉、易于推廣的特點。
文檔編號A61P9/00GK102085288SQ20111005560
公開日2011年6月8日 申請日期2011年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月9日
發(fā)明者吳新欲, 張志斌, 張敏娟, 朱麗華, 翁曉生, 陸曙, 龔少愚 申請人:無錫市中醫(yī)醫(yī)院