專利名稱：卡維地洛雙層滲透泵型控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種β受體阻滯劑卡維地洛(Carvedilol)控釋制劑及其制備方法
背景技術(shù)：
卡維地洛(carvedilol)是ー種無內(nèi)在擬交感活性的非選擇性第3代β受體阻滯齊 ，可完全性阻滯α 1，β I和β 2受體。此外還有鈣通道阻滯、抑制平滑肌細(xì)胞増殖、抗炎、抗氧化、抑制前列腺Fla的縮血管作用。國(guó)外的大規(guī)模臨床對(duì)比治療資料表明，本品對(duì)治療原發(fā)性高血壓、心カ衰竭、心絞痛和心肌梗死等均有獨(dú)特的療效，臨床主要用于輕、中度高血壓、心力衰竭與冠心病?？ňS地洛(carvedilol)是ー種親脂性芳香氧化丙醇類化合物，ロ服吸收迅速、完全，I 2h內(nèi)藥物達(dá)血衆(zhòng)峰濃度,與食物一起服用可延緩吸收60 135min,可減少引起體位性低血壓的危險(xiǎn)，但不影響生物利用度和最高血漿峰濃度。卡維地洛消除半衰期達(dá)7-10 小時(shí)，且有明顯的首過效應(yīng)，普通制劑絕對(duì)生物利用度約為25% -35%。目前國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上有卡維地洛普通制劑和控釋膠囊出售，如羅氏的達(dá)利全，GSK的COREG CR。而研究表明只有一小部分病人能夠長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)用藥，這是導(dǎo)致卡維地洛制劑達(dá)不到臨床理想效果的主要障礙，頻繁用藥和耐受性是導(dǎo)致病人停藥的主要原因。因此，開發(fā)能通過穩(wěn)定釋藥降低副作用，并減少服藥次數(shù)的控釋劑型，具有顯著的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種卡維地洛控釋制劑，它含有有效量的卡維地洛及ー種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。本發(fā)明提供了一種以滲透壓為主要?jiǎng)鹰目ňS地洛雙層滲透泵型控釋制劑，包括含有藥物層和助推層的片芯和包裹片芯的包衣膜，并在片劑的藥物層ー側(cè)打孔，包衣膜為半滲透膜。本發(fā)明的再一目的是提供卡維地洛滲透泵片的制備方法。本發(fā)明的目的通過下面的方法來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明卡維地洛滲透泵控釋片包含含藥層片芯、助推層片芯、包衣膜和在藥物層ー側(cè)控釋片表面的單個(gè)釋藥小孔，其中，含藥層片芯包含以下成分，以占含藥層片芯和助推層片芯總重量的百分比計(jì)卡維地洛為5%-30%;滲透壓活性物質(zhì)為0%-20% ；促滲劑為20%-30%;粘合劑為I %-3%;潤(rùn)滑劑為O. 1-3% ；助推層片芯包含以下成分，以占含藥層和助推層片芯的總重量的百分比計(jì)促滲劑為10%-40%;
滲透壓活性物質(zhì)為4%-15% ；粘合劑為1% -3% ;潤(rùn)滑劑為O. 1% -3% ；著色劑為0.1%-5%。所述包衣液成分包括成膜材料，增塑劑，致孔劑，其中各成分與包衣膜總重百分比分別為成膜材料80% -90% ；增塑劑為5% -15% ；致孔劑為0%-10% ； 本制劑的控釋材料是控釋半透性包衣膜，片芯及助推層的促滲透劑，助推層的親水高分子材料。前期的釋藥行為主要由藥物層的滲透性和高分子物質(zhì)的適當(dāng)膨脹來控制，中后期的藥物釋放由助推層的推動(dòng)カ來實(shí)現(xiàn)?？蒯屇げ牧戏譃槌赡げ牧虾驮诔赡げ牧现屑尤氲呐c藥物釋放有關(guān)的輔料，包括致孔劑、增塑劑；控制滲透壓的活性物質(zhì)分為主要起助懸作用的高分子材料和主要起釋藥動(dòng)力作用的可溶性小分子組成。成膜材料選用醋酸纖維素、こ基纖維素、丙烯酸樹脂，優(yōu)選醋酸纖維素；添加劑包括致孔劑、增塑劑，致孔劑包括聚こニ醇400、1500、4000，優(yōu)選PEG 400。增塑劑包括檸檬酸三こ酷、鄰苯ニ甲酸酷、三醋酸甘油酯等，優(yōu)選鄰苯ニ甲酸ニこ酷。起助懸作用的高分子材料是聚氧こ烯類、羥丙甲纖維素類、羥丙甲纖維素、卡波普等，優(yōu)選聚氧こ烯。起釋藥動(dòng)力作用的可溶性小分子是氯化鈉、乳糖、甘露醇等，優(yōu)選氯化鈉。其他輔料包括片劑中要用到的粘合劑、潤(rùn)滑剤、崩解劑，以及溶解包衣材料的溶劑等。粘合劑是不同濃度的こ醇水溶液、淀粉溶液；潤(rùn)滑劑可選用硬脂酸鎂、滑石粉。溶劑選用こ醇、水、丙酮。本發(fā)明將卡維地洛與藥物層輔料混合制粒，另將推動(dòng)層輔料混合制粒，壓制雙層片，包控釋衣，藥物層頂側(cè)激光打孔，包防潮衣。孔徑在O. 2mm-l. 2mm。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是在一日內(nèi)能保持有效血藥濃度，提高療效，降低副作用，服用、攜帶方便，減少服藥次數(shù)。卡維地洛滲透泵片的釋放受釋放介質(zhì)、PH等影響很小。其釋藥在0-20小時(shí)基本呈現(xiàn)零級(jí)釋藥特性。


圖I為實(shí)施例I的卡維地洛雙層滲透泵控釋片的體外累積20小時(shí)釋放百分?jǐn)?shù)-吋間曲線。圖2為實(shí)施例2的卡維地洛雙層滲透泵控釋片的體外累積20小時(shí)釋放百分?jǐn)?shù)-吋間曲線。圖3為實(shí)施例3的卡維地洛雙層滲透泵控釋片的體外累積20小時(shí)釋放百分?jǐn)?shù)-吋間曲線。
具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例進(jìn)ー步介紹和闡述本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例I片芯藥物層處方
組分含量mg/片
卡維地洛20
聚氧こ烯N75078
氯化鈉37
硬脂酸鎂I片芯助推層處方
組分含量mg/片
聚氧こ烯WSR30171
羥丙甲纖維素K4M35
氯化鈉9
氧化鐵0.5
硬脂酸鎂I片芯制備方法I.取卡維地洛過80目篩；2.按處方量稱取主藥和相關(guān)輔料，混合均勻，加入適量的95%的こ醇制軟材，20目篩制粒，40°C鼓風(fēng)干燥完全；3.待顆粒干燥完全后，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，得顆粒A備用。4.按助推層處方稱取輔料，混勻，加入適量的100%こ醇制備軟材，20目篩制粒，40°C鼓風(fēng)干燥完全；過18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，得顆粒B備用。5.選擇9mm淺凹沖，將顆粒A、B壓成雙層片芯。包衣液處方(200ml包衣液用量)
醋酸纖維素6g
聚乙ニ醇4000.54g
鄰苯ニ甲酸ニ乙酯0.6g 丙酮200ml配制方法稱取醋酸纖維素6g，稱取聚こニ醇4000. 54g，鄰苯ニ甲酸酯ニこ酯O. 6g，緩慢加入丙酮，磁力攪拌至溶解完全，即得。包衣操作采用薄膜包衣的常規(guī)操作方式進(jìn)行包衣操作，以片劑包衣增重達(dá)到9% -9. 5%為最優(yōu)結(jié)果。包衣結(jié)束后,40°C下老化12小時(shí)，即得。打孔取包衣后的片劑，采用激光打孔方式在片劑的藥物層頂層打一直徑在I. Omm的小孔；此時(shí)所得的片劑，可以選擇包防潮衣和不包裹防潮衣，即得成品。實(shí)施例2片芯處方
組分含量mg/片
卡維地洛20
聚氧78
氯化鈉37
硬脂酸鎂I片芯助推層處方
組分含量mg/片
聚氧乙烯WSR30171
羥丙甲纖維素K4M35
氯化鈉7
氧化鐵0.5
硬脂酸鎂I包衣液處方(200ml包衣液用量)
醋酸纖維素6g
聚こニ醇4000.43g
鄰苯ニ甲酸ニこ酯0.62g
兩酮200ml根據(jù)片芯處方按實(shí)施例I的片芯制備方法制備片芯，根據(jù)包衣液處方，按常規(guī)薄膜包衣的方法和實(shí)施例I相同的老化方法和打孔方法制備本實(shí)施例的卡維地洛滲透泵片成品。實(shí)施例3片芯處方
組分含量mg/片
卡維地洛20
聚氧乙烯N75075
乳糖40
硬脂酸鎂I片芯助推層處方組分含量mg/片
聚氧こ烯WSR30190
羥丙甲纖維素K100M20
氯化鈉5
氧化鐵0.5
硬脂酸鎂I包衣液處方(200ml包衣液用量)
乙基纖維素6g
聚乙ニ醇4000.54g 鄰苯ニ甲酸ニ乙酯0_6g
兩酮200ml根據(jù)片芯處方按實(shí)施例I的片芯制備方法制備片芯，根據(jù)包衣液處方，按常規(guī)薄膜包衣的方法和實(shí)施例I相同的老化方法和打孔方法制備本實(shí)施例的卡維地洛滲透泵片成品。釋放度測(cè)定取樣品，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005版二部附錄XC第二法)的裝置，以鹽酸溶液(9 — 1000) 900ml為溶出介質(zhì)，測(cè)定溫度為(37 + 0. 5) °C，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，分別于2、4、8、12、16和20小時(shí)時(shí)分別取溶液5ml，經(jīng)O. 45 μ m微孔濾膜過濾，同時(shí)補(bǔ)加相同體積、相同溫度的溶出介質(zhì)。分別精密量取續(xù)濾液適量，經(jīng)適當(dāng)稀釋后照紫外分光光度法(中國(guó)藥典2005版ニ部附錄WA)，在241nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算溶出量。
權(quán)利要求
1.一種卡維地洛雙層滲透泵型控釋制劑，其特征在于包含含藥層片芯、助推層片芯、包衣膜和在藥物層ー側(cè)控釋片表面的單個(gè)釋藥小孔，其中， 含藥層片芯包含以下成分，以占含藥層片芯和助推層片芯總重量的百分比計(jì) 卡維地洛為5% -30% ; 滲透壓活性物質(zhì)為0% -20% ; 促滲劑為20% -30% ； 粘合劑為1% _3% ; 潤(rùn)滑劑為O. 1-3% ； 助推層片芯包含以下成分，以占含藥層和助推層片芯的總重量的百分比計(jì) 促滲劑為10% -40% ； 滲透壓活性物質(zhì)為4% -15% ; 粘合劑為1% _3% ; 潤(rùn)滑劑為O. 1% -3% ; 著色劑為O. 1% -5% ;
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的滲透泵型控釋制劑，其特征在于，其中所述促滲劑包含聚氧こ烯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波普的ー種或多種；滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉、乳糖、甘露醇中的ー種或多種；粘合劑選水、こ醇、聚維酮中的ー種或多種；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉中的ー種或多種；著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的滲透泵型控釋制劑，其特征在于，所述含藥層片芯中的滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉，促滲劑選自聚氧こ烯、羥丙基甲基纖維素，粘合劑選自95%、100%こ醇，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂，著色劑選自氧化鉄。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述滲透泵型控釋制劑，其特征在于，包衣膜包含以下成分，以占包衣層重量的百分比計(jì) 包衣材料為80% -90% 致孔劑為0% -10% ; 增塑劑為5% -15%。
5.權(quán)利要求4所述滲透泵型控釋制劑，其特征在干，包衣液所含的成膜材料選自醋酸纖維素、丙烯酸樹脂、こ基纖維素的ー種或混合物；增塑劑選自鄰苯ニ甲酸甲酷、鄰苯ニ甲酸こ酷、三醋酸甘油酷、檸檬酸三こ酯中的ー種或多種；致孔劑選自PEG400、PEG1500、PEG4000中的ー種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的滲透泵型控釋制劑，其包衣液的特征在干，成膜材料選自醋酸纖維素，增塑劑選自鄰苯ニ甲酸ニこ酷，所述致孔劑選自聚こニ醇400。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的滲透泵型控釋制劑，其特征在于，所述在含藥層片芯ー側(cè)控釋片表面的單個(gè)釋藥小孔的孔徑為O. 2-1. 2毫米。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述滲透泵型控釋制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將粉碎后的卡維地洛與促滲劑、滲透壓活性物質(zhì)混勻、粘合劑制粒，干燥，加入適量潤(rùn)滑劑混勻，即得含藥層片芯顆粒，備用； (2)將促滲劑、滲透壓活性物質(zhì)、粘合剤、著色劑混勻后制粒，干燥，加入適量潤(rùn)滑剤，即得助推層片芯顆粒，備用； (3)將含藥層片芯顆粒預(yù)壓后加入助推層片芯顆粒壓制一次成型后制得雙層片片芯芯體； (4)用包衣溶劑溶解包衣材料和增塑劑和/或致孔劑形成包衣溶液，并用包衣液對(duì)雙層片片芯芯體包衣至片芯重量的5%—15%，40°C下12小時(shí)，揮發(fā)干包衣溶劑并實(shí)現(xiàn)老化；在含藥層片芯ー側(cè)包衣膜片表面打孔即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的滲透泵型控釋制劑包衣方法，其特征在于，所述的包衣溶劑選自丙酮、こ醇、水中的ー種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的滲透泵型控釋制劑，其特征在于制劑的劑型為以滲透壓為主要?jiǎng)鹰臐B透泵型控釋片制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種卡維地洛的雙層滲透泵控釋制劑，它包含含藥層片芯、助推層片芯、包衣膜和在含藥層片芯一側(cè)控釋片表面的單個(gè)釋藥小孔。本發(fā)明的卡維地洛滲透泵控釋片藥物釋放符合零級(jí)釋藥過程，釋藥基本完全，能起到減少病人服藥次數(shù)，避免普通制劑服用后的峰谷現(xiàn)象，藥物釋放過程中血藥平穩(wěn)，療效持久，提高了安全性和有效性。
文檔編號(hào)A61K9/24GK102670545SQ20111005603
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2011年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月9日
發(fā)明者王柏, 胡君寅 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)