一種提高主藥穩(wěn)定性的緩控釋藥用輔料的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)屬于申請(qǐng)日期2010年12月8日、申請(qǐng)?zhí)枮?010105777390的一種提高主 藥穩(wěn)定性的緩控釋藥用輔料的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種藥用輔料，具體的說涉及一種能夠提高主藥穩(wěn)定性、提供緩控釋 效果的藥用輔料。
【背景技術(shù)】
[0003] L-精氨酸-α -酮戊二酸鹽，英文名稱為 L-Arginine-alpha-Ketoglutarate，英文 簡(jiǎn)稱AAKG，不同于L-精氨酸和α -酮戊二酸的結(jié)晶混合物，普通混合物兩者之間不存在鹽 鍵。L-精氨酸-α -酮戊二酸鹽為白色或淡黃色晶體，易溶于水、HCl和NaOH溶液，微溶于 乙醇，不溶于丙酮、乙醚等。
[0004] L-精氨酸-α -酮戊二酸鹽是目前國(guó)際市場(chǎng)上銷量日益增加的一種氨基酸鹽類 保健品，作為功能性營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑和護(hù)肝藥物，主要用于體格增強(qiáng)補(bǔ)劑，促進(jìn)肌肉的快速增長(zhǎng) 和恢復(fù)，促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)和能量的吸收，維護(hù)肝功能正常等作用。其主要生理機(jī)制在于 L-精氨酸-α -酮戊二酸鹽能夠在短期內(nèi)促進(jìn)一氧化氮的水平，促進(jìn)和擴(kuò)張肌肉運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而 促進(jìn)肌肉的快速增長(zhǎng)和恢復(fù)，增強(qiáng)力量和精力。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)充AAKG可以增長(zhǎng)骨骼肌中精氨酸和谷氨酰胺的水平，同時(shí)起到刺激 免疫系統(tǒng)功能的作用。一項(xiàng)針對(duì)兒童補(bǔ)充AAKG (15g/d)的研究還顯示，AAKG能夠提升合 成生長(zhǎng)素的水平、促進(jìn)包括胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFl)、谷氨酰胺及谷氨酸鹽等氨基酸代謝 作用，補(bǔ)充5個(gè)月后在增長(zhǎng)速率提高顯著。同樣，AAKG能夠促進(jìn)術(shù)后病人的生長(zhǎng)素和胰島 素的分泌，其中間代謝產(chǎn)物谷氨酰胺和脯氨酸也可以促進(jìn)創(chuàng)傷復(fù)愈。在一項(xiàng)針對(duì)AKG抗分 解代謝的研究中，具有高分解代謝和代謝增進(jìn)的14名多發(fā)性創(chuàng)傷病人參與了實(shí)驗(yàn)，受試組 每天給予AAKG 20g，顯示出在蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化、胰島素、生長(zhǎng)素以及谷氨酰胺、脯氨酸、精氨酸等 自由氨基酸的血液水平方面同樣得到顯著的最高。另外針對(duì)健康男性的研究表明，每天給 予IOg的AAKG劑量，其胰島素水平升高20?30%，而單獨(dú)補(bǔ)充精氨酸或α -酮戊二酸的研 究組別中未觀察到這種升高。體外細(xì)胞培養(yǎng)表明，AAKG能夠顯著誘導(dǎo)人成纖維細(xì)胞的增 長(zhǎng)，這種細(xì)胞與肌纖維細(xì)胞相似，其作用有顯著的量效關(guān)系，而相應(yīng)的單一精氨酸或α-酮 戊二酸沒有這種特性。
[0005] L-精氨酸-α-酮戊二酸鹽在水溶液中，可解離形成精氨酸和α-酮戊二酸，因而 也可以作為α-酮戊二酸或者精氨酸的供體，在某種情況下，作為精氨酸或α-酮戊二酸的 替代品進(jìn)行應(yīng)用。精氨酸是人體內(nèi)不可缺乏的條件性必需氨基酸和合成蛋白質(zhì)、肌酸的重 要原料，是生物體尿素循環(huán)的重要中間代謝產(chǎn)物，也是一氧化氮的前導(dǎo)物。而α-酮戊二酸 對(duì)蛋白質(zhì)的代謝有著很強(qiáng)的調(diào)控作用，并是推動(dòng)三羧酸循環(huán)的重要物質(zhì)和產(chǎn)能載體。（美國(guó) 專利 USP 7645742 ;USP 6905707 ;USP 7645742) 在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，未見L-精氨酸-α -酮戊二酸鹽作為提高主藥穩(wěn)定性的緩控釋輔料應(yīng) 用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種可應(yīng)用于藥品生產(chǎn)的輔料，可顯著提高主藥的穩(wěn)定性， 延長(zhǎng)藥物的保存期限，同時(shí)可起到緩控釋的效果。
[0007] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：該輔料為L(zhǎng)-精氨酸-α-酮戊二酸鹽，其中L-精 氨酸與α-酮戊二酸以摩爾比2:1的配比成鹽(制備方法見中國(guó)專利200710063477. 4， 200710063478. 9,200710063479. 3，CN 101591271Α)。加入到藥品中的 L-精氨酸-α -酮戊 二酸鹽量與主藥的重量比為10 :1~50:1。
[0008] 本發(fā)明具有如下特點(diǎn)： 1、 相同貯存條件下，加入本輔料的藥物與未添加本輔料的藥物在存放相同時(shí)間后，明 顯降低降解程度； 2、 加入本輔料的藥物與未添加本輔料的藥物相比，更能抵抗pH值改變對(duì)主藥成分的 影響； 3、 添加本輔料的藥物釋放均勻性良好，能有效的控制藥物的緩釋行為。
【附圖說明】
[0009] 圖I =GLP-I粉針劑原料藥液相色譜圖 圖2 :添加 L-精氨酸-α -酮戊二酸鹽輔料的GLP-I粉針劑貯存12個(gè)月HPLC測(cè)定主 藥含量 圖3 :未添加 L-精氨酸-α -酮戊二酸鹽輔料的GLP-I粉針劑貯存12個(gè)月HPLC測(cè)定 主藥含量 圖4 :添加 L-精氨酸-α -酮戊二酸鹽輔料的GLP-I粉針劑pH變化HPLC測(cè)定主藥含 量 圖5 :未添加 L-精氨酸-α -酮戊二酸鹽輔料的GLP-I粉針劑pH變化HPLC測(cè)定主藥 含量。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面將通過具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明： 實(shí)例一 將原料藥人胰高血糖素樣多肽-I (GLP-1)制成無菌水溶液，平均分成兩份，其中一份 作為試驗(yàn)品加入L-精氨酸-α -酮戊二酸鹽（L-精氨酸與α -酮戊二酸以摩爾比2:1的配 比成鹽)，加入量與主藥重量比為10: 1，溶解完全后按常規(guī)進(jìn)行無菌灌裝，經(jīng)冷凍干燥后，在 無菌條件下密封制成；另一份作為對(duì)照品直接按常規(guī)進(jìn)行無菌灌裝，其余操作均與試驗(yàn)品 相同。放置12個(gè)月后，分別測(cè)定其主藥含量，高效液相圖見圖2、圖3。圖2與原料藥液相色 譜圖相比，出峰時(shí)間與峰面積幾乎相同，12min只有一個(gè)主峰，未見其他雜質(zhì)峰；圖3中，在 12min的主峰前，Ilmin出現(xiàn)了一個(gè)小的肩峰，即GLP-I分解而來?？梢奓-精氨酸-α-酮 戊二酸鹽作為輔料可提高主藥穩(wěn)定性，使其保持更長(zhǎng)時(shí)間不分解。
[0011] 實(shí)例二 將原料藥人胰高血糖素樣多肽-I (GLP-1)制成無菌水溶液，平均分成兩份，其中一份 作為試驗(yàn)品加入L-精氨酸-α -酮戊二酸鹽（L-精氨酸與α -酮戊二酸以摩爾比2:1的配 比成鹽)，加入量與主藥重量比為10: 1，溶解完全后按常規(guī)進(jìn)行無菌灌裝，經(jīng)冷凍干燥后，在 無菌條件下密封制成；另一份作為對(duì)照品直接按常規(guī)進(jìn)行無菌灌裝，其余操作均與試驗(yàn)品 相同。試驗(yàn)品與對(duì)照品均用5ml注射用水溶解，先用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至10,混合均勻，再 用鹽酸溶液調(diào)PH至4,混合均勻，分別取樣測(cè)定其主藥含量，結(jié)果如圖4、圖5所示。圖4與 原料藥液相色譜圖相比，幾無變化；圖5可見主藥已完全分解，出峰時(shí)間與峰型均有很大改 變?？梢奓-精氨酸-α -酮戊二酸鹽作為輔料可緩沖pH變化對(duì)主藥的影響。
[0012] 實(shí)例三 按一般片劑制備工藝制備姜黃素緩釋片，L-精氨酸-α -酮戊二酸鹽（L-精氨酸與 α -酮戊二酸以摩爾比2:1的配比成鹽）與原料姜黃素的重量比50:1，另加適量填充劑淀 粉，崩解劑微晶纖維素，混合均勻，以聚乙烯比咯烷酮Κ30 10% (w/v，80%乙醇溶液）為潤(rùn)濕 齊U，制粒，干燥后添加適量潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。參照中國(guó)藥典2010年版一部 附錄XC第一法測(cè)定制劑體外釋藥特性：隨機(jī)取樣品6片分別置于經(jīng)超聲脫氣的去離子水 200ml釋放介質(zhì)中，于（37±0. 5) °C恒溫，漿法轉(zhuǎn)速為（100±5)r · mirT1，每小時(shí)取接收液 2. 0ml，經(jīng)微孔濾膜（0. 45 μ m)過濾，取續(xù)濾液作為供試液，并及時(shí)補(bǔ)充2. Oml同溫度釋放介 質(zhì)，直到8h終止試驗(yàn)。結(jié)果見下表1。
[0013] 表1姜黃素緩釋片釋放度試驗(yàn)
【主權(quán)項(xiàng)】
1.以摩爾比2:1成鹽的L-精氨酸-α -酮戊二酸鹽作為緩控釋藥用輔料在制備姜黃素 緩釋片中的應(yīng)用，其特征為，加入量與主藥重量比為50:1。
【專利摘要】一種可應(yīng)用于藥品生產(chǎn)的輔料，可顯著提高主藥的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物的保存期限，同時(shí)可起到緩控釋的效果。該輔料為L(zhǎng)-精氨酸-α-酮戊二酸鹽，其中L-精氨酸與α-酮戊二酸以摩爾比2:1的配比成鹽，加入到藥品中的L-精氨酸-α-酮戊二酸鹽的量與主藥的重量比為10：1~50:1。
【IPC分類】A61K31-12, A61K47-18, A61K9-22
【公開號(hào)】CN104548107
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410677674
【發(fā)明人】史勁松, 許正宏, 錢建瑛, 陸震鳴
【申請(qǐng)人】江南大學(xué)
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2010年12月8日