專利名稱：一種轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
納米制劑例如脂質(zhì)體、固態(tài)脂質(zhì)納米粒、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體等是當(dāng)前醫(yī)藥領(lǐng)域的 研究熱點(diǎn)，然而這些納米載體均存在載藥量低，靜脈注射靶向性差，口服給藥促吸收作用弱 的缺點(diǎn)。轉(zhuǎn)鐵蛋白(Transferrin，Tf，又稱為鐵傳遞蛋白、運(yùn)鐵蛋白)是一種重要的β-球 蛋白，是脊椎動物體內(nèi)鐵的運(yùn)輸者。對脊椎動物轉(zhuǎn)鐵蛋白的研究已證明，轉(zhuǎn)鐵蛋白的分子量 在SOOOODa左右，單一肽鏈，含鐵、糖約占6%。不同種類的轉(zhuǎn)鐵蛋白有不同的物理、化學(xué)和 免疫特性，但均有兩個三價鐵離子結(jié)合位點(diǎn)。在不同研究中，按其含鐵數(shù)目，分普通轉(zhuǎn)鐵蛋 白或鐵飽和轉(zhuǎn)鐵蛋白、單鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白、脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白。按其構(gòu)型，分普通型轉(zhuǎn)鐵蛋白和異構(gòu) 型轉(zhuǎn)鐵蛋白。人轉(zhuǎn)鐵蛋白是由2個結(jié)構(gòu)相似的分別位于N端和C端的球形結(jié)構(gòu)域組成的單 一肽鏈。轉(zhuǎn)鐵蛋白含有679個氨基酸殘基，共有38個Cys，形成19對二硫鍵。轉(zhuǎn)鐵蛋白具有多態(tài)性，主要被劃分為3類血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、卵(清)轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳 (清)轉(zhuǎn)鐵蛋白。作為兩性物，除乳轉(zhuǎn)鐵蛋白的等電點(diǎn)(PI)為8.7外，其他轉(zhuǎn)鐵蛋白等電點(diǎn) 約為5. 6 5. 8，都是酸性蛋白。轉(zhuǎn)鐵蛋白至少與兩種不同類型的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體相結(jié)合，即轉(zhuǎn)鐵蛋白受體I(TfRl) 和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2 (TfR2)。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在體內(nèi)廣泛表達(dá)，原始紅細(xì)胞的表達(dá)最高，達(dá)80 % ； 腸道上皮細(xì)胞、腦細(xì)胞、腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、增殖細(xì)胞(如腫瘤細(xì)胞、活化淋巴細(xì)胞、血清 誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞)中也有大量表達(dá)。因此轉(zhuǎn)鐵蛋白可以用于中藥、生物大分子、化學(xué)藥 物、治療用金屬離子、診斷用放射性同位素、營養(yǎng)劑等的腫瘤靶向給藥、腦靶向給藥和口服 給藥。由于轉(zhuǎn)鐵蛋白只有部分(約30% )被鐵離子飽和，所以同其他金屬離子有較高的 親和性。至少有30種其他的金屬離子也能結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白，這金屬離子中包括治療用金屬離 子如鉍(Bi)、釕Ru)、鈦(Ti)等和診斷用放射性同位素鎵(( )、銦(In)等。已經(jīng)證明轉(zhuǎn)鐵 蛋白能夠攜帶這些金屬離子靶向于腫瘤細(xì)胞。由于在腫瘤細(xì)胞和血腦屏障表面存在著大量的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，這為轉(zhuǎn)鐵蛋白作為 藥物載體提供了希望。轉(zhuǎn)鐵蛋白與化學(xué)藥物或基因結(jié)合在一起，在組織中的分配性好，延長 了藥物在胞漿中的半衰期，同時還可達(dá)到控釋作用。最近幾年的研究顯示，轉(zhuǎn)鐵蛋白在治療 腫瘤和腦靶向中都取得了較好的效果。轉(zhuǎn)鐵蛋白可以部分對抗胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的降解作用，在胃腸道中穩(wěn)定性 較好。另外轉(zhuǎn)鐵蛋白自身的分子量相對較大，體積小的藥物分子能夠以其作為載體來躲避 外界環(huán)境中酶的破壞。轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用是生物細(xì)胞最具特點(diǎn)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程之一。如 果將藥物分子與轉(zhuǎn)鐵蛋白連接起來，在轉(zhuǎn)鐵蛋白的介導(dǎo)下，藥物-轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合物與轉(zhuǎn)鐵 蛋白受體結(jié)合。則可以被轉(zhuǎn)鐵蛋白受體高度表達(dá)的腸道上皮細(xì)胞吸收。
由于轉(zhuǎn)鐵蛋白生物相容性好，是一種非常有前景的納米載體材料。現(xiàn)在轉(zhuǎn)鐵蛋白 一般通過共價鍵和藥物結(jié)合，目前還沒有含有藥物的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒及其制備方法。本發(fā)明的另一個目的是 提供所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒在體內(nèi)輸送藥物的應(yīng)用。針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案一種轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，其特征在于由藥物與轉(zhuǎn)鐵蛋白制成，藥物與轉(zhuǎn)鐵蛋白的質(zhì) 量比為500 1 1000，所述納米粒的平均直徑不超過1000納米，優(yōu)選的納米粒的直徑范 圍是20 500納米。所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，其特征在于所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白由血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、卵轉(zhuǎn)鐵蛋 白、乳鐵蛋白、乳(清)轉(zhuǎn)鐵蛋白、黑素轉(zhuǎn)鐵蛋白、普通轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵飽和轉(zhuǎn)鐵蛋白、單鐵轉(zhuǎn)鐵 蛋白、脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白、普通型轉(zhuǎn)鐵蛋白、異構(gòu)型轉(zhuǎn)鐵蛋白、交聯(lián)處理的轉(zhuǎn)鐵蛋白中的一種或 多種組成，優(yōu)選是血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、卵轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳(清)轉(zhuǎn)鐵蛋白、交聯(lián)處理的轉(zhuǎn)鐵蛋白，更 優(yōu)選的是交聯(lián)處理的轉(zhuǎn)鐵蛋白。所述的交聯(lián)處理的轉(zhuǎn)鐵蛋白，其特征在于部分轉(zhuǎn)鐵蛋白之間通過二硫鍵交聯(lián)。交 聯(lián)處理的轉(zhuǎn)鐵蛋白是人工將轉(zhuǎn)鐵蛋白分散在水性介質(zhì)中或含有一定濃度有機(jī)溶劑的水性 介質(zhì)中，通過高壓均質(zhì)、超聲、研磨、乳勻、剪切、碰撞、加熱等方法中的一種或多種進(jìn)行處 理，部分轉(zhuǎn)鐵蛋白之間通過二硫鍵交聯(lián)，得到交聯(lián)處理的轉(zhuǎn)鐵蛋白。所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，它的制備方法包括將一種含藥物并在其中分散的有機(jī) 相和含轉(zhuǎn)鐵蛋白的水性介質(zhì)組成的混合物，通過高壓均質(zhì)、超聲、研磨、乳勻、剪切、碰撞方 法中的一種或多種進(jìn)行處理，處理時間足夠長以產(chǎn)生轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，分離收集轉(zhuǎn)鐵蛋白 納米粒。其中所述的有機(jī)相由甲醇、無水乙醇、含一定量水的乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、 異丁醇、叔丁醇、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸甲酯、乙酸乙 酯、醋酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲苯、四氫呋喃、1，4 一二氧六環(huán)、二甲氧 基乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚等中的一種或多種組成。所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，它的制備方法包括將藥物和轉(zhuǎn)鐵蛋白混合研磨，處理時 間足夠長以產(chǎn)生轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，分離收集轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒。所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，它的制備方法包括將轉(zhuǎn)鐵蛋白分散在水性介質(zhì)中或含 有一定濃度有機(jī)溶劑的水性介質(zhì)中，采取加入脫水劑、調(diào)節(jié)PH方法中的一種或多種進(jìn)行處 理，形成轉(zhuǎn)鐵蛋白團(tuán)聚物，通過高壓均質(zhì)、超聲、研磨、乳勻、剪切、碰撞、加熱方法中的一種 或多種進(jìn)行固化處理，分離收集空白轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，將空白轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒分散在溶解 有藥物的溶液中，通過攪拌、蒸發(fā)溶劑、超聲、加熱、研磨、剪切方法中的一種或多種進(jìn)行處 理，使藥物吸附在空白轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒中，分離收集轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒。所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，它的制備方法包括將轉(zhuǎn)鐵蛋白和藥物分散在水性介質(zhì) 中或含有一定濃度有機(jī)溶劑的水性介質(zhì)中，采取加入脫水劑、調(diào)節(jié)PH方法中的一種或多種 進(jìn)行處理，形成轉(zhuǎn)鐵蛋白和藥物的團(tuán)聚物，通過高壓均質(zhì)、超聲、研磨、乳勻、剪切、碰撞、加 熱方法中的一種或多種進(jìn)行固化處理，分離收集轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒。所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，其特征在于所述的藥物選自中藥、天然藥物、化學(xué)藥物和生物技術(shù)藥物，優(yōu)選是水難溶性藥物和生物大分子，更優(yōu)選的是雷公藤多苷、淫羊藿總黃 酮、蟲草多糖、燈盞花素、熊果酸、川陳皮素、姜黃素、紫杉醇、阿霉素、胰島素。
所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒在體內(nèi)輸送藥物的應(yīng)用。
所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒在制備口服藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的有益效果主要是1、所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒載藥量高，一般為10 20%，最高可以達(dá)到30%以上。2、轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒制備工藝簡單，不需要復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)修飾，避免了毒性有機(jī) 溶劑和催化劑殘留，制備成本低，有明確的應(yīng)用前景。3、采用交聯(lián)處理的轉(zhuǎn)鐵蛋白制備轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，由于部分轉(zhuǎn)鐵蛋白已經(jīng)互相交 聯(lián)，從而工藝處理時間更短，有利于藥物的穩(wěn)定，同時藥物包封率也更高。4、轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒能夠攜帶藥物靶向于腫瘤和腦，降低不良反應(yīng)，增加病變部位 的藥物濃度，從而增強(qiáng)藥效。5、轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒能夠提高口服難吸收藥物的口服生物利用度。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)例的任 何限制。實(shí)施例1將30mg紫杉醇(Paclitaxel)溶于3. 5ml 二氯甲烷，加入27. Oml血清轉(zhuǎn)鐵蛋白溶 液(1%，w/v)，混合物在低轉(zhuǎn)速下勻漿5分鐘，以形成粗制乳化液，然后將其轉(zhuǎn)移到高壓勻 質(zhì)器內(nèi)(Avestin)，高壓勻質(zhì)在9000-18000磅/英寸(psi)下進(jìn)行循環(huán)5次，勻質(zhì)液在40°C 減壓下蒸發(fā)，迅速除去二氯甲烷，得到半透明分散液，紫杉醇轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒的平均直徑為 185nm。實(shí)施例2稱取卵轉(zhuǎn)鐵蛋白和阿霉素，按照質(zhì)量比9 1混合，加入適量pH值為6.0的溶液， 超聲至溶解。25°C恒溫水浴，電磁攪拌下加入適量丙酮，噴霧干燥，粉末用適量乙醇洗滌，揮 去乙醇，用5%甘露醇溶液超聲分散，冷凍干燥，所得餅塊加入無菌水或生理鹽水后，測定粒 徑，阿霉素轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒的平均直徑為218nm。實(shí)施例3用GaC13滴定脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白或單鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白，制備得到鎵轉(zhuǎn)鐵蛋白。將鎵轉(zhuǎn)鐵蛋 白溶于去離子水中，調(diào)節(jié)PH至約7.0，緩緩加入規(guī)定量的無水乙醇，恒速攪拌，80°C以上熱 變性，噴霧干燥即得。所得餅塊加入無菌水或生理鹽水后，測定粒徑，鎵轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒的 平均直徑為336nm。實(shí)施例4將IOOmg血清轉(zhuǎn)鐵蛋白溶于水中，調(diào)節(jié)pH至約7.0 ；將15mg胰島素溶于0. 的鹽 酸中，調(diào)節(jié)PH至約7. 0 ；混合轉(zhuǎn)鐵蛋白和胰島素溶液，緩緩加入規(guī)定量的氯化鈉，攪拌，形成 轉(zhuǎn)鐵蛋白和胰島素的團(tuán)聚物，高壓勻質(zhì)，即得到胰島素轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，平均粒徑為252nm。實(shí)施例5將IOOmg熊果酸和SOOmg乳鐵蛋白置于納米研磨機(jī)中，研磨，研磨后加水分散，離
5心，取上層液，即為熊果酸轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，測定粒徑，平均直徑為97nm。實(shí)施例6將35mg紫杉醇溶于3. 5ml 二氯甲烷，加入27. Oml交聯(lián)處理的血清轉(zhuǎn)鐵蛋白溶液 (1 %，w/v)，混合物在低轉(zhuǎn)速下勻漿5分鐘，以形成粗制乳化液，然后將其轉(zhuǎn)移到高壓勻質(zhì) 器內(nèi)(Avestin)，高壓勻質(zhì)在8000-15000磅/英寸(psi)下進(jìn)行循環(huán)3次，勻質(zhì)液在40°C 減壓下蒸發(fā)，迅速除去二氯甲烷，得到半透明分散液，紫杉醇轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒的平均直徑為 173nm。實(shí)施例7將IOOmg黑素轉(zhuǎn)鐵蛋白和20mg蟲草多糖溶于水中，緩緩加入規(guī)定量的95%乙醇， 恒速攪拌，形成黑素轉(zhuǎn)鐵蛋白和蟲草多糖的團(tuán)聚物，進(jìn)風(fēng)溫度180°C，出風(fēng)溫度50°C，噴霧 干燥，即得到蟲草多糖轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，加入水分散后，測定粒徑，平均粒徑為365nm。實(shí)施例8將Ig血清轉(zhuǎn)鐵蛋白溶于水中，調(diào)節(jié)pH，緩緩加入規(guī)定量的95%乙醇，形成血清轉(zhuǎn) 鐵蛋白的團(tuán)聚物，進(jìn)風(fēng)溫度180°C，出風(fēng)溫度50°C，噴霧干燥，即得到空白轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒。 將IOOmg轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒加入16mg淫羊藿總黃酮的50%乙醇溶液中，攪拌4小時，緩緩回 收乙醇，噴霧干燥，即得到淫羊藿總黃酮轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，加入水分散后，測定粒徑，平均粒 徑為268nm，以淫羊藿苷計(jì)，淫羊藿總黃酮的包封率為86%。實(shí)施例9將90mg雷公藤多苷和900mg交聯(lián)處理的血清轉(zhuǎn)鐵蛋白置于納米研磨機(jī)中，加水研 磨，離心，取上層液，即為雷公藤多苷轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，測定粒徑，平均直徑為136nm，以雷公 藤紅素計(jì)，雷公藤多苷的包封率為97. 3%。實(shí)施例10將20mg川陳皮素溶于4.5ml的二氯甲烷和2ml的無水乙醇中，加入30. Oml血 清轉(zhuǎn)鐵蛋白和卵轉(zhuǎn)鐵蛋白的混合溶液(血清轉(zhuǎn)鐵蛋白和卵轉(zhuǎn)鐵蛋白的濃度均為0.3%， w/v)，混合物在低轉(zhuǎn)速下勻漿5分鐘，以形成粗制乳化液，然后將其轉(zhuǎn)移到高壓勻質(zhì)器內(nèi) (Avestin)，高壓勻質(zhì)在9000-18000磅/英寸(psi)下進(jìn)行循環(huán)5次，勻質(zhì)液在45°C減壓 下蒸發(fā)，迅速除去有機(jī)溶劑，得到半透明分散液，川陳皮素轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒的平均直徑為 162nm。實(shí)施例11將Ig血清轉(zhuǎn)鐵蛋白溶于水中，緩緩加入規(guī)定量的乙醇和氯化鈉，形成血清轉(zhuǎn)鐵蛋 白的團(tuán)聚物，進(jìn)風(fēng)溫度160°C，出風(fēng)溫度50°C，噴霧干燥，即得到空白轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒。將 IOOmg轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒加入15mg姜黃素的乙醇溶液中，攪拌2小時，回收乙醇，噴霧干燥，即 得到姜黃素轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，加水分散后，測定粒徑，平均粒徑為337nm，姜黃素的包封率為 93%。實(shí)施例12將Ig燈盞花素和IOg卵轉(zhuǎn)鐵蛋白置于納米研磨機(jī)中，加適量50%的乙醇研磨，離 心，取上層液，即為燈盞花素轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，測定粒徑，平均直徑為165nm，以燈盞花素計(jì)， 燈盞花素的包封率為95. 2%。實(shí)施例13
將300mg紫杉醇(Paclitaxel)溶于35ml 二氯甲烷，加入270ml血清轉(zhuǎn)鐵蛋白溶 液(1%，w/v)，混合物在低轉(zhuǎn)速下勻漿5分鐘，以形成粗制乳化液，然后將其轉(zhuǎn)移到高壓勻 質(zhì)器內(nèi)(Avestin)，高壓勻質(zhì)在9000-18000磅/英寸(psi)下進(jìn)行循環(huán)5次，勻質(zhì)液在40°C 減壓下蒸發(fā)，迅速除去二氯甲烷，得到半透明分散液，紫杉醇轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒的平均粒徑為 163nm，加適量甘露醇作為凍干支撐劑，冷凍干燥48小時，即得注射用紫杉醇轉(zhuǎn)鐵蛋白納米 粒。所得餅塊加入無菌水后很容易再構(gòu)成原來的分散液，測定粒徑平均為178nm。急性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)動物昆明種小鼠，體重18 22g，雌雄各半，由南京軍區(qū)南京總醫(yī)院動物中 心提供，飼以全價顆粒飼料，自由飲水。試驗(yàn)藥物注射用紫杉醇轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，規(guī)格30mg/瓶。臨用前用5%葡萄糖注 射液配制成所需濃度。紫杉醇注射液，北京協(xié)和制藥廠，規(guī)格30mg/5ml，臨用前用5%葡萄 糖注射液配制成所需濃度。試驗(yàn)方法按化學(xué)藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則中所述安排設(shè)計(jì)試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)論注射用紫杉醇轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒和紫杉醇注射液小鼠急性毒性試驗(yàn) 結(jié)果表明一天內(nèi)兩次給藥，①注射用紫杉醇轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒經(jīng)靜脈注射給藥的LD5tl為 128. 39mg/kg。給藥后次日開始出現(xiàn)小鼠活動和攝食減少，豎毛，體重減輕等癥狀，并且開始 有小鼠死亡。給藥后第6天開始，存活小鼠逐漸恢復(fù)正常。②紫杉醇注射液經(jīng)靜脈注射給 藥的LD5tl為72. 53mg/kg。給藥后次日開始出現(xiàn)小鼠活動減少，豎毛，攝食減少等癥狀，并且 開始有小鼠死亡。給藥第10天，高劑量組仍然有小鼠死亡。其余各組存活小鼠逐漸恢復(fù)正 常，至給藥后第15天，存活小鼠不再死亡。解剖死亡小鼠，肉眼未見各臟器出現(xiàn)明顯異常。對小鼠移植瘤EAC的抑制作用試驗(yàn)動物ICR種小白鼠，18_22g，雌雄各半，由中國藥科大學(xué)動物室提供。飼 料顆粒飼料，由中國藥科大學(xué)動物室供給；飼養(yǎng)條件空調(diào)房間，溫度1814°C，相對濕度 70%。劑量設(shè)置空白對照組(生理鹽水)，紫杉醇注射液10mg/kg，注射用紫杉醇轉(zhuǎn)鐵 蛋白納米粒10mg/kg，5mg/kg，2. 5mg/kg共5個劑量組。試驗(yàn)方法取上述規(guī)格小鼠50只按移植性腫瘤研究法接種EAC實(shí)體型，接種后M 小時稱鼠重，并隨機(jī)分為5組，每組10只，雌雄各半。接種M小時后iv給藥，隔天一次，共 給藥4次，于停藥后第2天小鼠稱重，處死荷瘤小鼠并分離瘤塊，稱瘤重，所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì) 學(xué)處理(t檢驗(yàn))。試驗(yàn)結(jié)果與空白對照組相比，注射用紫杉醇轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒高、中、低劑量(10、 5mg/kg)組可顯著地抑制肉瘤EAC的腫瘤生長(P <0.01)，并且高、中劑量組抑制作用較紫 杉醇注射液(10mg/kg)組好。同時注射用紫杉醇轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒對試驗(yàn)小鼠的體重影響較 紫杉醇注射液小。具體見表1。表1注射用紫杉醇轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒對小鼠移植瘤EAC的抑制作用
權(quán)利要求
1.一種轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，其特征在于由藥物與轉(zhuǎn)鐵蛋白制成，藥物與轉(zhuǎn)鐵蛋白的質(zhì)量 比為500 1 1000，所述納米粒的平均直徑不超過1000納米，優(yōu)選的納米粒的直徑范圍 是20 500納米。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，其特征在于所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白由血清轉(zhuǎn)鐵蛋 白、卵轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白、乳(清)轉(zhuǎn)鐵蛋白、黑素轉(zhuǎn)鐵蛋白、普通轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵飽和轉(zhuǎn)鐵蛋 白、單鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白、脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白、普通型轉(zhuǎn)鐵蛋白、異構(gòu)型轉(zhuǎn)鐵蛋白、交聯(lián)處理的轉(zhuǎn)鐵蛋白 中的一種或多種組成，優(yōu)選是血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、卵轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳(清)轉(zhuǎn)鐵蛋白、交聯(lián)處理的轉(zhuǎn) 鐵蛋白，更優(yōu)選的是交聯(lián)處理的轉(zhuǎn)鐵蛋白。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的交聯(lián)處理的轉(zhuǎn)鐵蛋白，其特征在于部分轉(zhuǎn)鐵蛋白之間通過二 硫鍵交聯(lián)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，它的制備方法包括將一種含藥物并在其 中分散的有機(jī)相和含轉(zhuǎn)鐵蛋白的水性介質(zhì)組成的混合物，通過高壓均質(zhì)、超聲、研磨、乳勻、 剪切、碰撞、加熱方法中的一種或多種進(jìn)行處理，處理時間足夠長以產(chǎn)生轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒， 分離收集轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，它的制備方法包括將藥物和轉(zhuǎn)鐵蛋白混 合研磨，處理時間足夠長以產(chǎn)生轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，分離收集轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，它的制備方法包括將轉(zhuǎn)鐵蛋白分散在水 性介質(zhì)中或含有一定濃度有機(jī)溶劑的水性介質(zhì)中，采取加入脫水劑、調(diào)節(jié)PH方法中的一種 或多種進(jìn)行處理，形成轉(zhuǎn)鐵蛋白團(tuán)聚物，通過高壓均質(zhì)、超聲、研磨、乳勻、剪切、碰撞、加熱 方法中的一種或多種進(jìn)行固化處理，分離收集空白轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，將空白轉(zhuǎn)鐵蛋白納米 粒分散在溶解有藥物的溶液中，通過攪拌、蒸發(fā)溶劑、超聲、加熱、研磨、剪切方法中的一種 或多種進(jìn)行處理，使藥物吸附在空白轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒中，分離收集轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，它的制備方法包括將轉(zhuǎn)鐵蛋白和藥物分 散在水性介質(zhì)中或含有一定濃度有機(jī)溶劑的水性介質(zhì)中，采取加入脫水劑、調(diào)節(jié)PH方法中 的一種或多種進(jìn)行處理，形成轉(zhuǎn)鐵蛋白和藥物的團(tuán)聚物，通過高壓均質(zhì)、超聲、研磨、乳勻、 剪切、碰撞、加熱方法中的一種或多種進(jìn)行固化處理，分離收集轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒，其特征在于所述的藥物選自中藥、天然藥 物、化學(xué)藥物和生物技術(shù)藥物，優(yōu)選是水難溶性藥物和生物大分子，更優(yōu)選的是雷公藤多 苷、淫羊藿總黃酮、蟲草多糖、燈盞花素、熊果酸、川陳皮素、姜黃素、紫杉醇、阿霉素、胰島ο
9.權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒在體內(nèi)輸送藥物的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒在制備口服藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒及其制備方法和用途。本發(fā)明提供的轉(zhuǎn)鐵蛋白納米粒能夠攜帶藥物靶向于腫瘤和腦，提高口服難吸收藥物的口服生物利用度，并具有載藥量高、制備工藝簡單、成本低、生物相容性好等特點(diǎn)，應(yīng)用前景明確。
文檔編號A61K9/14GK102133190SQ201110063029
公開日2011年7月27日 申請日期2011年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月16日
發(fā)明者呂慧俠, 張振海 申請人:中國藥科大學(xué)