專利名稱：一種含法舒地爾的口腔噴霧劑或氣霧劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含法舒地爾的口腔噴霧劑或氣霧劑，在該制劑中活性成分可通過 口腔粘膜迅速吸收而快速起效，具有生物利用度高，依從性好，攜帶及使用方便等優(yōu)點(diǎn)。
背景技術(shù)：
法舒地爾[六氫-1-(5-磺?；愢?-l(H)_l，4-二氮卓，F(xiàn)asudil]，是日本 旭化成株會社和名古屋大學(xué)藥理學(xué)研究室合作開發(fā)的一種新型異喹啉磺胺衍生物。作為 一種新型、高效的血管擴(kuò)張藥，法舒地爾可以有效的緩解腦血管痙攣，改善蛛網(wǎng)膜下腔出血 (SAH)患者的預(yù)后，在日本1995年被正式批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，防止缺血性腦血管痙攣。在中國于 2002年上市，用于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善。法舒地爾通過抑制多種蛋白激酶發(fā)揮作用，如Iih0激酶、肌球蛋白輕鏈激酶 (MLCK)、蛋白激酶A、G、C，進(jìn)一步研究可以推斷法舒地爾主要通過他0激酶而發(fā)揮藥理作 用。由于Mio激酶參與了多種細(xì)胞功能，如平滑肌收縮、應(yīng)力纖維的形成、細(xì)胞骨架的重構(gòu)、 細(xì)胞分化與遷徙、細(xì)胞凋亡等，故法舒地爾通過阻斷Mio激酶可以影響多種細(xì)胞功能，發(fā)揮 其廣泛的藥理作用。1.抑制鈣敏化效應(yīng)，擴(kuò)張血管。現(xiàn)已證實(shí)，在平滑肌的收縮過程中，肌球蛋白輕 鏈的磷酸化水平是決定平滑肌的收縮程度的一個(gè)重要因素，MLC的磷酸化水平受到依賴 Ca2+/鈣調(diào)蛋白輕鏈磷酸酶(MLCP)的雙重調(diào)節(jié)。MLCK磷酸化MLC的krl9位點(diǎn)，引起肌動 蛋白-肌球蛋白系統(tǒng)的活化，導(dǎo)致平滑肌的收縮；MLCP的一直可以使MLC的磷酸化和平滑 肌的收縮進(jìn)一步加強(qiáng)，即增加了收縮或調(diào)解裝置對Ca2+的敏感性，這種現(xiàn)象被稱之為“鈣 敏化”。近年來有關(guān)鈣敏化機(jī)制的研究進(jìn)展迅速，一系列證據(jù)顯示這種鈣敏化機(jī)制主要是通 過三聚體G蛋白(Gq和G12/13)、RhoA及其底物Iiho激酶介導(dǎo)。法舒地爾通過阻斷Mio激 酶對MLCP的抑制作用，抑制鈣敏化效應(yīng)，介導(dǎo)血管平滑肌舒張，擴(kuò)張血管。2.抑制炎細(xì)胞的遷徙和浸潤，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)。肌動蛋白-肌 球蛋白系統(tǒng)不僅參與了平滑肌的收縮，在非肌肉細(xì)胞的遷徙和形成改變過程中發(fā)揮了重要 作用。由于肌動蛋白-肌球蛋白系統(tǒng)受到由Mio激酶介導(dǎo)的鈣敏化效應(yīng)的調(diào)節(jié)，法舒地爾 通過拮抗MlO激酶就可以有效地抑制炎細(xì)胞的遷徙和浸潤，另外，法舒地爾通過MlO激酶和 其他蛋白激酶，可以減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應(yīng)，發(fā)揮組織保護(hù)作用。3.增加內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOQ的表達(dá)，促進(jìn)一氧化氮(NO)生成eNOS的表 達(dá)受到Mio激酶的調(diào)控。法舒地爾通過拮抗Mio激酶可以增加eNOS的表達(dá)，提高eNOS活 性及NO的產(chǎn)量，發(fā)揮對組織損傷的保護(hù)作用。4.抑制細(xì)胞增殖，減輕器官重構(gòu)。近年來的研究提示，MioAho激酶通路參與了對 細(xì)胞增殖和器官重構(gòu)的調(diào)控。因此，法舒地爾通過抑制MlO激酶可以有效地抑制細(xì)胞增殖， 減輕器官重構(gòu)。目前上市的法舒地爾鹽酸鹽的注射液，具有起效快，生物利用度高，治療作用顯著 的優(yōu)點(diǎn)，但是注射液的安全性及機(jī)體適用性差由于注射劑直接迅速進(jìn)入人體，無人體正常生理屏障的保護(hù)，因此若劑量不當(dāng)或注射過快，或藥品質(zhì)量存在問題，均有可能給患者帶來 危險(xiǎn)，甚至造成無法挽回的后果。此外注射時(shí)的疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產(chǎn)生 硬結(jié)以及靜脈注射引起血管炎癥都是臨床應(yīng)用時(shí)存在的問題。噴霧劑是一種不含拋射劑，借助手動泵的壓力將內(nèi)容物以霧狀等形態(tài)釋出的制 劑；氣霧劑是將一種或一種以上藥物與適宜拋射劑共同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容 器中制成的制劑。為給患者提供一種方便舒適的用藥方法，本發(fā)明提供一種具有使用方便， 易吸收，藥效快，依從性好，同時(shí)減輕了病人痛苦的藥物新制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有法舒地爾的口腔吸收的噴霧劑或氣霧劑。本發(fā)明的噴霧劑或氣霧劑，其組分包括鹽酸法舒地爾、以及選自緩沖劑、滲透壓 調(diào)節(jié)劑、矯味劑、防腐劑、吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、生物黏附劑、PH調(diào)節(jié)劑、溶劑等藥學(xué)上可接 受的輔料。本發(fā)明的噴霧劑或氣霧劑，其中鹽酸法舒地爾(以法舒地爾計(jì))的濃度為50mg/ ml 200mg/ml，其中優(yōu)選濃度為:100mg/ml。PH值為4. 5 7. 5，優(yōu)選6 7. 5。本發(fā)明的噴霧劑或氣霧劑，所用的緩沖劑選自磷酸鹽、枸緣酸鹽、碳酸鹽、醋酸鹽， 但不限于此。其含量為所述制劑的0.05% 5% (w/v) 0本發(fā)明的噴霧劑或氣霧劑，所用的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山 梨醇、乳糖，但不限于此。其含量約為所述制劑的0.7% 5% (w/v) 0本發(fā)明的噴霧劑或氣霧劑，所用的矯味劑或掩味劑選自薄荷油、檸檬油、薄荷腦、 阿斯巴甜、甘草甜素、水果香精、留蘭香精、蔗糖、麥芽糖、葡萄糖、乳糖、木糖醇、山梨糖醇、 甘露醇、香精，但不限于此。其中含量約為所述制劑的0.1% 20% (w/v) 0本發(fā)明的噴霧劑或氣霧劑，所用的防腐劑選自尼泊金乙酯、羥苯乙酯、氯丁醇、對 羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、新潔爾滅、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸或苯酚，但不限于此。其 含量約為所述制劑的0.001% 20% (w/v) 0本發(fā)明的噴霧劑或氣霧劑，所用的吸收促進(jìn)劑選自乙二胺四乙酸鈉、牛磺膽酸鈉、 脫氧膽酸鈉、吐溫、丙二醇、乙醇、二甲亞砜、二甲基甲酰胺，但不限于此。其含量約為所述制 劑的 0. 01% 2% (w/v)。本發(fā)明的噴霧劑或氣霧劑，所用的抗氧化劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、丁羥甲 苯、維生素C及維生素E，但不限于此。其含量約為所述制劑的0.01% 10% (w/v) 0本發(fā)明的噴霧劑或氣霧劑，所用的生物黏附劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基 纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇明膠、淀粉、血清蛋白等，但不限于此其含量約為所述諸制 劑的 0. 01 20% (w/v)。本發(fā)明的噴霧劑或氣霧劑，如果使用拋射劑，可選丙烷、正丁烷、二氯二氟甲烷、二 氯四氟乙烷、三氯一氟甲烷，但不限于此。其含量約為所述制劑的5% 70% (w/v) 0本發(fā)明的噴霧劑或氣霧劑，所用的溶劑為注射用水。本發(fā)明的的噴霧劑或氣霧劑，優(yōu)選的配方組成如下，鹽酸法舒地爾(以法舒地爾計(jì))的濃度為50mg/ml 200mg/ml緩沖劑優(yōu)選磷酸鹽緩沖液，含量為0. 05% 1 % (w/v)；
滲透壓調(diào)節(jié)劑優(yōu)選氯化鈉，含量為0. 8 % 0. 9 % (w/v)；矯味劑選優(yōu)薄荷油，含量為0. 2 % 2 % (w/v)；防腐劑選優(yōu)選新潔爾滅，含量為0. 05% 5% (w/v)；吸收促進(jìn)劑優(yōu)選乙二胺四乙酸鈉，含量為0. 01% 0. 05% (w/v)；抗氧化劑優(yōu)選維生素E，含量為0. 05% 5% (w/v)；生物黏附劑優(yōu)選羧甲基纖維素鈉，含量為0. 01% 5% ；如果含有拋射劑，優(yōu)選含量為20% 65% (w/v)；其余為注射用水。另外本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，本制劑在PH值為6 7. 5時(shí)最為穩(wěn)定。本發(fā)明的的噴霧劑或氣霧劑，最優(yōu)選的配方組成如下鹽酸法舒地爾(以法舒地爾計(jì))的濃度為100mg/ml ；磷酸二氫鈉，含量為0.6% (w/v)；磷酸氫二鈉，含量為0.3% (w/v)；氯化鈉，含量為0.9% (w/v)；薄荷油，含量為0.5% (w/v)；新潔爾滅，含量為1% (w/v)；乙二胺四乙酸鈉，含量為0.02% (w/v)；維生素E，含量為(w/v)；羧甲基纖維素鈉，含量為2% ；如果含有拋射劑，優(yōu)選含量為40% (w/v)；如果需要調(diào)節(jié)PH值，加入適量的PH調(diào)節(jié)劑如氫氧化鈉，鹽酸等；其余為注射用水。本發(fā)明的配方組成是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下1.PH值的確定本發(fā)明通過PH值在2 8范圍內(nèi)取點(diǎn)，通過30°C加速實(shí)驗(yàn)得到藥液PH值在6 7. 5范圍內(nèi)最為穩(wěn)定，同時(shí)它符合2005年版藥典規(guī)定的鼻內(nèi)給藥的藥液PH值一般在5. 5 7. 5之間的要求。2.主藥濃度的確定口腔黏膜對鹽酸法舒地爾的生物利用度約在10% 20%，而鹽酸法舒地爾的血 藥濃度在50mg/ml 200mg/ml之間可以發(fā)揮其正常的藥理作用，基于此本發(fā)明優(yōu)選IOOmg/ ml ο3.緩沖劑、防腐劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、矯味劑、吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、生物黏附劑的
確定磷酸鹽緩沖液可以促進(jìn)鼻黏膜對藥物的吸收，磷酸鹽緩沖液是由磷酸二氫鈉和磷 酸氫二鈉組成構(gòu)成緩沖體系。其中磷酸二氫鈉酸性較強(qiáng)。如果制劑中的PH值過高的話，多 余的堿就會與酸磷酸二氫鈉結(jié)合生成磷酸氫二鈉，反之，過酸時(shí)就會與磷酸氫二鈉反應(yīng)產(chǎn) 生磷酸二氫鈉，這樣PH值就會穩(wěn)定在一定的范圍內(nèi)。篩選所得的原輔料按照制備工藝加入后測得其滲透壓低于人體中血漿總滲量濃 度Q80 320m0smOl)，故本發(fā)明加入0. 8% 0. 9%氯化鈉，使?jié)B透壓濃度保持在觀0 320m0smol范圍內(nèi)，起到保護(hù)口腔黏膜的作用。本發(fā)明還加入了薄荷油以掩蓋藥液所造成的異味，經(jīng)過對不同矯味劑的篩選，薄 荷油口感最好。新潔爾滅為陽離子表面活性劑類廣譜殺菌藥，能增加細(xì)菌胞漿膜通透性，使菌體 胞漿物質(zhì)外滲，阻礙其代謝而起到殺滅作用，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)其在0. 05% 5%藥液時(shí)有良好 的殺菌作用。本發(fā)明在制劑中加入吸收促進(jìn)劑來改變口腔黏膜的結(jié)構(gòu)使其通透性增加，從而提 高大分子藥物的吸收率，乙二胺四乙酸二鈉對口腔黏膜不應(yīng)產(chǎn)生毒性和刺激性，無異味、不 弓I發(fā)變態(tài)反應(yīng)、作用強(qiáng)而持久且用量較小。在針對制劑進(jìn)行穩(wěn)定性考察時(shí)發(fā)現(xiàn)長時(shí)間存放藥液變黃，可能發(fā)生部分氧化反 應(yīng)，故本發(fā)明在制劑中加入少量抗氧劑以防藥物氧化，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證維生素E效果最佳。生物黏附劑在口腔黏膜產(chǎn)生持續(xù)的黏附力，延長藥物的滯留時(shí)間，提高了生物利 用度，羧甲基纖維素鈉無毒性、良好的生物相容性、易與藥物混合并具有良好的釋藥性能、 價(jià)廉易得的特點(diǎn)。本發(fā)明要求嚴(yán)格控制產(chǎn)品質(zhì)量，故本發(fā)明還提供了本產(chǎn)品鑒別和含量檢測方法， 具體如下1.性狀的觀察，本品為無色或微黃色的澄明液體。2.內(nèi)容物的鑒別，步驟是(1)取本品適量(約含法舒地爾5mg)，至于小試管中，水浴蒸干后，用氫氧化鎳試 紙蓋住試管口，加熱，綠色的氫氧化鎳試紙即顯黑色或灰色斑點(diǎn)。(2)取適量溶液，照紫外-可見光光度法測定，在275nm、312nm、3Mnm波長處有最 大吸收，在250nm、297nm波長處有最小吸收。3. PH測定依法測定PH應(yīng)符合制備時(shí)的要求。4.顏色取本品，與黃色1號標(biāo)準(zhǔn)比色液(中國藥典2005版二部附錄IX A第一 法)比較，不得更深。5.有關(guān)物質(zhì)取本品，加流動相稀釋制成每Iml中含有法舒地爾0. 3mg的溶液，作 為供試溶液；精密量取1ml，置于IOOml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。 照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定。用十八烷基硅烷鍵和硅膠為 填充劑，以1.0%三乙胺水溶液(用磷酸調(diào)PH值至7.0)-甲醇(15 15)為流動相；檢測 波長為275nm。理論塔板數(shù)按鹽酸法舒地爾峰計(jì)算一般不低于6600.鹽酸法舒地爾峰與相 鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。取對照液20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留 時(shí)間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)的鋒面積不得大于對照品溶液 珠峰面積的3/10，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液的主峰面積。6.主成分的含量測定取本品，加水制成鹽酸法舒地爾的濃度約為30μ g/ml的溶 液，照紫外-可見分光光度法，在275nm的波長處測定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對照品適 量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋成30 μ g/ml的鹽酸法舒地爾溶液，同法測定，計(jì)算，即 得。本品為鹽酸法舒地爾的滅菌水溶液，含鹽酸法舒地爾應(yīng)為標(biāo)示量的90.0% 110. 0%。
7.泄漏率取供試品12瓶，依法檢查(重量法)，平均泄漏率應(yīng)小于3.5%，并不 得有1瓶大于5%。8.每瓶總掀(噴)次取供試品4瓶，依法檢查，均應(yīng)不小于每瓶標(biāo)示總掀(噴) 次。9.每掀(噴)主要含量取供試品1瓶，充分振搖，除去蓋帽，試噴5次，依法掀壓 噴射10次或20次(注意每次噴射間隔^并緩緩振搖)，按各種含量測定下的方法測定， 計(jì)算平均每掀(噴)主要含量，掀(噴)主要含量應(yīng)為掀(噴)主要含量標(biāo)示量的80% 120%。10.霧滴(粒)分布照中國藥典2005版二部附錄X H吸入氣霧劑霧滴(粒)分 布測定法操作，檢查25個(gè)試液，計(jì)數(shù)藥物粒子應(yīng)在5 μ m左右，大于10 μ m的粒子不得超過 10粒。本發(fā)明還對本發(fā)明最優(yōu)選的藥液進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，結(jié)果如下(1)將本制劑分別置于4000勒克司照度、92. 5% RH(25°C )、60°C的條件下，分別 于0、5、10天取樣，考察外觀、PH值、溶液澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)和含量的變化，結(jié)果顯示 本制劑在上述條件下穩(wěn)定。(2)加速實(shí)驗(yàn)將本制劑至于含飽和氯化鈉水溶液的干燥器內(nèi)，干燥器置于40 士 1°C的恒溫箱中， 分別于0、1、2、3、4、6個(gè)月取樣，觀察外觀、PH值、溶液澄清度與顏色、測定有關(guān)物質(zhì)及含量。 結(jié)果表明，本制劑在40°C、相對濕度75%的條件下，經(jīng)6個(gè)月，制劑的外觀、PH值、有關(guān)物質(zhì) 和含量測定與實(shí)驗(yàn)前同批樣品的分析結(jié)果基本一致，說明本制劑穩(wěn)定。(3)室溫留樣將本制劑保存于室溫放置一段時(shí)間后，取樣與實(shí)驗(yàn)前的同批樣品的分析數(shù)據(jù)對 比，結(jié)果表明，本制劑在溫室留樣18個(gè)月，其外觀、PH值、有關(guān)物質(zhì)和含量測定結(jié)果基本一 致。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本制劑穩(wěn)定性良好。本發(fā)明的噴霧劑/氣霧劑，在使用時(shí)對準(zhǔn)口腔，按下噴霧裝置，吸入即可，每一噴 約0. 5ml，治療時(shí)可一日三次，每次1-3噴，吸入口腔或咽喉部位，有涼爽感覺。本發(fā)明中噴霧劑/氣霧劑通過口腔粘膜給藥具有以下優(yōu)點(diǎn)1. 口腔粘膜有部分角質(zhì)化，對刺激的耐受性較好，對可逆性刺激或破壞，當(dāng)面積較 小時(shí)，可較好的恢復(fù)。2. 口腔粘膜給藥可發(fā)揮局部作用或全身作用。3.可避開肝臟的首過效應(yīng)以及胃腸道的破壞與降解，生物利用度高。4.可使劑量更為精確，起到小劑量大效應(yīng)的作用，并且可以根據(jù)組織通透情況進(jìn) 行局部調(diào)整，便于緊急清除。5.有良好的依從性，攜帶及使用方便。
具體實(shí)施例實(shí)施例1鹽酸法舒地爾(以法舒地爾計(jì))的濃度為100g磷酸二氫鈉6g磷酸氫二鈉3g氯化鈉9g薄荷油5m1新潔爾滅10gEDTA-2Na2 g維生素E10g羧甲基纖維素鈉20g如果含有拋射劑，400gpH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)pH至6．5—7．0注射用水至1000m1
60備方法
陣原、輔料分別過100目篩，加入處方量80％；的注射用水?dāng)嚢枋谷芙獬沙吻迦芤?，加鹽酸法舒地爾攪拌時(shí)溶解后，調(diào)節(jié)PH至6．5—7．0，加水定容至
實(shí)施例2
法舒地步100g磷酸二氫鈉10g磷酸氫二鈉5g
新潔爾滅1gEDTA-2Na0．1g薄荷油5m1維生素E0．5g羧甲基纖維素鈉1gPH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)pH至6．5—7．00．9％生理鹽水加至1000m1
陣原、輔料分別過100目篩，依次稱取處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、新潔爾滅、EDTA-2Na、維生素E、羧甲基纖維素鈉，加入處方量80％的生理鹽水?dāng)嚢枋谷芙獬沙吻迦芤?，加鹽酸法舒地爾攪拌時(shí)溶解后，調(diào)節(jié)PH至6．5—7．0，加生理鹽水定容至1000m]，藥液用0．22 t3微孔濾膜過濾，分裝于合適的專用口腔噴霧劑瓶中。
實(shí)施例3法舒地爾 磷酸二氫鈉 磷酸氫二鈉 新潔爾滅 EDTA-2Na
薄荷油 維生素E 羧甲基纖維素鈉 PH調(diào)節(jié)劑 0. 9%生理鹽水加至
150g 7. 5g 3g
0.5g 3g
1.5ml
2.5g 1.5g
適量，調(diào)節(jié)pH至6. 5 7.0 1000ml將原、輔料分別過100目篩，依次稱取處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、新潔爾 滅、EDTA-2Na、維生素E、羧甲基纖維素鈉，加入處方量80%的生理鹽水?dāng)嚢枋谷芙獬沙吻?溶液，加鹽酸法舒地爾攪拌時(shí)溶解后，調(diào)節(jié)PH至6. 5 7. 0，加生理鹽水定容至1000ml，藥 液用0. 22 μ微孔濾膜過濾，分裝于合適的專用口腔噴霧劑瓶中。實(shí)施例4
法舒地爾 磷酸二氫鈉 磷酸氫二鈉 新潔爾滅
EDTA-2Na 薄荷油 維生素E 羧甲基纖維素鈉 PH調(diào)節(jié)劑 0. 9%生理鹽水加至
200g 12g 8g
0. 75g
0. 2g IOml
Ig 2g
適量，調(diào)節(jié)pH至6. 5 7.0 1000ml將原、輔料分別過100目篩，依次稱取處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、新潔爾 滅、EDTA-2Na、維生素E、羧甲基纖維素鈉，加入處方量70%的生理鹽水?dāng)嚢枋谷芙獬沙吻?溶液，加鹽酸法舒地爾攪拌時(shí)溶解后，調(diào)節(jié)PH至6. 5 7. 0，加生理鹽水定容至1000ml，藥 液用0. 22 μ微孔濾膜過濾，分裝于合適的專用口腔噴霧劑瓶中。實(shí)施例權(quán)利要求
1.一種法舒地爾口腔給藥的制劑，其特征在于，所述的制劑是噴霧劑或氣霧劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的制劑是由鹽酸法舒地爾和藥學(xué)上 可接受的輔料組成的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的鹽酸法舒地爾的濃度為50mg/ ml 200mg/ml，溶液 PH 值為4. 5 7. 5，
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的其中鹽酸法舒地爾濃度為100mg/ ml，溶液PH值為6 7. 5。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的輔料選自緩沖劑、 滲透壓調(diào)節(jié)劑、矯味劑、防腐劑、吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、生物黏附劑、PH調(diào)節(jié)劑、溶劑，根據(jù) 需要可以加入拋射劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于，其中所述的緩沖劑選自磷酸鹽、枸緣酸 鹽、碳酸鹽、醋酸鹽，含量為所述制劑的0.05% 5% (w/v)；滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖，含量為所述制劑的0.7% 5% (w/v)；矯味劑選自薄荷油、檸檬油、薄荷腦、阿斯巴甜、甘草甜素、水果香精、留蘭香精、蔗糖、 麥芽糖、葡萄糖、乳糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、香精，含量為所述制劑的0. 20% (w/v)；防腐劑選自尼泊金乙酯、羥苯乙酯、氯丁醇、對羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、新潔爾 滅、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸或苯酚，含量為所述制劑的0.001% 20% (w/v)；吸收促進(jìn)劑選自乙二胺四乙酸鈉、?；悄懰徕c、脫氧膽酸鈉、吐溫、丙二醇、乙醇、二甲 亞砜、二甲基甲酰胺，含量為所述制劑的0.01% 2% (w/v)；抗氧化劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、丁羥甲苯、維生素C及維生素E，含量為所述制 劑的 0. 01% 10% (w/v)；生物黏附劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇明膠、 淀粉、血清蛋白，含量為所述制劑的0.01 20% (w/v)；拋射劑選自丙烷、正丁烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、三氯一氟甲烷，含量為所述制 劑的 5% 70% (w/v)； 溶劑為注射用水。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于，其中所述的緩沖劑為磷酸鹽緩沖液，含量 為所述制劑的0.05% 1% (w/v)；滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉，含量為所述制劑的0.8% 0.9% (w/v)；矯味劑為薄荷油，含量為0.2% 2% (w/v)；防腐劑為新潔爾滅，含量為所述制劑的0.05% 5% (w/v)；吸收促進(jìn)劑為乙二胺四乙酸鈉，含量為所述制劑的0.01% 0.05% (w/v)；抗氧化劑為維生素E，含量為所述制劑的0.05% 5% (w/v)；生物黏附劑為羧甲基纖維素鈉，含量為0.01% 5% ；拋射劑含量為所述制劑的20% 65% (w/v) 0
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在于，其配方組成為鹽酸法舒地爾100mg/ml，磷 酸二氫鈉 0.6% (w/v)，磷酸氫二鈉 0. 3% (w/v)，氯化鈉 0.9% (w/v)，薄荷油 0. 5% (w/v)，新潔爾滅(w/v),EDTA-2Na 0. 02% (w/v)，維生素(w/v)，羧甲基纖維素鈉2% (w/ ν)，拋射劑40 % (w/v)，加0. 9 %生理鹽水定溶至IOOOml。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑的制備方法，其特征在于，步驟如下(1)取輔料加入生理鹽水?dāng)嚢柚脸蚊魅芤?2)加入原料并攪拌溶液，調(diào)節(jié)PH(3)加生理鹽水定溶至IOOOml(4)藥液用0.22μ微孔濾膜過濾，若為氣霧劑加入拋射劑，后分裝于專用瓶中
10.權(quán)利要求1所述的制劑的檢測方法，步驟如下(1)性狀的觀察，本品為無色或微黃色的澄明液體。(2)內(nèi)容物的鑒別，步驟是①取本品適量(約含法舒地爾5mg)，至于小試管中，水浴蒸干后，用氫氧化鎳試紙蓋住 試管口，加熱，綠色的氫氧化鎳試紙即顯黑色或灰色斑點(diǎn)，②取適量溶液，照紫外-可見光光度法測定，在275nm、312nm、3Mnm波長處有最大吸 收，在250nm、297nm波長處有最小吸收，(3)PH測定依法測定PH應(yīng)符合制備時(shí)的要求，(4)顏色取本品，與黃色1號標(biāo)準(zhǔn)比色液(中國藥典2005版二部附錄IXA第一法) 比較，不得更深，(5)有關(guān)物質(zhì)取本品，加流動相稀釋制成每Iml中含有法舒地爾0.3mg的溶液，作為 供試溶液；精密量取Iml，置于IOOml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照 高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定。用十八烷基硅烷鍵和硅膠為填 充劑，以1.0%三乙胺水溶液(用磷酸調(diào)PH值至7.0)-甲醇(15 15)為流動相；檢測波 長為275nm，理論塔板數(shù)按鹽酸法舒地爾峰計(jì)算一般不低于6600.鹽酸法舒地爾峰與相鄰 雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。取對照液20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí) 間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)的鋒面積不得大于對照品溶液珠 峰面積的3/10，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液的主峰面積，(6)含量測定取本品，加水制成鹽酸法舒地爾的濃度約為30yg/ml的溶液，照紫 外-可見分光光度法，在275nm的波長處測定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對照品適量，精密 稱定，加水溶解并定量稀釋成30μ g/ml的鹽酸法舒地爾溶液，同法測定，計(jì)算，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含法舒地爾的口腔噴霧劑或氣霧劑，在該制劑中活性成分可通過口腔粘膜迅速吸收而快速起效，具有生物利用度高，依從性好，攜帶及使用方便等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的噴霧劑或氣霧劑，其組分包括鹽酸法舒地爾、以及選自緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、矯味劑、防腐劑、吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、生物黏附劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶劑等藥學(xué)上可接受的輔料。
文檔編號A61K47/44GK102144971SQ20111007927
公開日2011年8月10日 申請日期2011年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月30日
發(fā)明者劉培勛, 姚小青, 孫長海 申請人:天津紅日藥業(yè)股份有限公司