專利名稱：一種含鹽酸法舒地爾的滴眼劑及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含鹽酸法舒地爾的滴眼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
法舒地爾，是一種他0激酶制劑，其藥理作用主要包括1.抑制鈣敏化效應(yīng)，擴(kuò)張血管。所謂鈣敏化效應(yīng)，在平滑肌的收縮過(guò)程中，肌球 蛋白輕鏈(myosin light chain, MLC)的磷酸化水平是決定平滑肌的收縮程度的一個(gè)重要 因素，MLC的磷酸化水平受到依賴Ca2+鈣調(diào)蛋白(calmodulin，CcM)的肌球蛋白輕鏈激酶 (myosin light chain kinase, MLCK)和 Ca2+非肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light chain phosphase，MLCP)的雙重調(diào)節(jié)。MLCK磷酸化MLC的Serl9位點(diǎn)，引起肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白 系統(tǒng)的活化，導(dǎo)致平滑肌的收縮；MLCP的抑制可以使MLC的磷酸化和平滑肌的收縮進(jìn)一步 加強(qiáng)，即增加了收縮或調(diào)解裝置對(duì)Ca2+的敏感性，一系列證據(jù)顯示這種鈣敏化機(jī)制主要是 通過(guò)三聚體G蛋白(Gq和G12/13)、RhoA及其底物Rho激酶(Rho kinase, R0K)介導(dǎo)。法舒 地爾通過(guò)阻斷Mio激酶對(duì)MLCP的抑制作用，抑制鈣敏化效應(yīng)，介導(dǎo)血管平滑肌舒張，擴(kuò)張血 管。2.抑制炎細(xì)胞的遷徙和浸潤(rùn)，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)肌動(dòng)蛋白一肌 球蛋白系統(tǒng)不僅參與了平滑肌的收縮，在非肌肉細(xì)胞的遷徙和形成改變過(guò)程中也發(fā)揮了重 要作用。由于肌動(dòng)蛋白一肌球蛋白系統(tǒng)受到由Mio激酶介導(dǎo)的鈣敏化效應(yīng)的調(diào)節(jié)，法舒地 爾通過(guò)拮抗MlO激酶就可以有效地抑制炎細(xì)胞的遷徙和浸潤(rùn)。另外，法舒地爾通過(guò)MlO激 酶和其他蛋白激酶，可以減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應(yīng)，發(fā)揮組織保護(hù)作用。3.增加內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOQ的表達(dá)，促進(jìn)一氧化氮(NO)生成eNOS的表 達(dá)受到Mio激酶的調(diào)控，但具體機(jī)制不詳。法舒地爾通過(guò)拮抗Mio激酶可以增加eNOS的表 達(dá)，提高eNOS活性及NO的產(chǎn)量，發(fā)揮其藥理作用。4.抑制細(xì)胞增殖，減輕器官重構(gòu)，近年來(lái)的研究提示，Rho/Rho激酶通路參與了對(duì) 細(xì)胞增殖和器官重構(gòu)的調(diào)控。因此，法舒地爾通過(guò)抑制MlO激酶可以有效地抑制細(xì)胞增殖， 減輕器官重構(gòu)。此外，法舒地爾通過(guò)降低血液中葡萄糖和同型半胱氨酸的濃度、拮抗氧化應(yīng)激，可 以防止糖尿病和高同型半胱氨酸血癥大鼠的血管內(nèi)皮功能紊亂；將法舒地爾應(yīng)用于胰島素 抵抗的dicker肥胖大鼠，可以降低血壓，糾正葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂，抑制胰島素受體底 物(IRS-I)的絲氨酸磷酸化及胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路的紊亂，恢復(fù)乙酰膽堿和硝普鈉對(duì)血管 的擴(kuò)張作用；用Hydroxy fasudil處理培訓(xùn)的成骨細(xì)胞，可以增加骨形成蛋白_2 (BMP-2)和 骨鈣素的mRNA表達(dá)的抑制作用，提示法舒地爾通過(guò)抑制Mio激酶可能對(duì)骨質(zhì)疏松有治療 作用；用法舒地爾處理培養(yǎng)的未受刺激的大鼠皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞，說(shuō)明法舒地爾通過(guò)拮抗、 Rho激酶可以影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)。隨著對(duì)于法舒地爾藥理作用認(rèn)識(shí)的不斷深入，其臨床應(yīng)用領(lǐng)域也不斷得到擴(kuò)展。除了防治SAH后的慢性腦血管痙攣，將其用于治療其他疾病。其臨床主要用于1.防治SAH后的慢性腦血管痙攣，減輕SAH病人的缺血性腦損傷。2.改善缺血性中風(fēng)病人的預(yù)后，3.抑制冠狀動(dòng)脈痙攣，減輕缺血性心肌損傷，改善冠心病患者的心功能。4.治療肺動(dòng)脈高壓。目前鹽酸法舒地爾已用于臨床的劑型主要是注射劑，雖然起效快，生物利用度高， 但是注射液的安全性及機(jī)體適用性差，因此若劑量不當(dāng)或注射過(guò)快，或藥品質(zhì)量存在問(wèn)題， 均有可能給患者帶來(lái)危險(xiǎn)，甚至造成無(wú)法挽回的后果。此外注射時(shí)的疼痛、不能由患者自己 給藥、注射局部產(chǎn)生硬結(jié)以及靜脈注射引起血管炎癥都是臨床應(yīng)用時(shí)存在的問(wèn)題。已知眼用藥物吸收的途徑主要有2條1)角膜吸收，主要適用一般脂溶性藥物；2) 結(jié)膜吸收，主要指全身作用，親水性及多肽蛋白藥物，經(jīng)過(guò)調(diào)查，目前國(guó)內(nèi)眼用藥水品種較 少，為此我們針對(duì)法舒地爾的劑型方面進(jìn)行研究，法舒地爾有很好的水溶性，這使得研究法 舒地爾眼用制劑起到全身治療作用成為可能，能遍布全身起到治療腦血管疾病的作用。本發(fā)明同時(shí)發(fā)現(xiàn)法舒地爾眼用制劑可以降低眼內(nèi)壓，對(duì)白內(nèi)障有一定療效，因此 本發(fā)明具有很大意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含鹽酸法舒地爾的滴眼劑及其降低眼內(nèi)壓，對(duì)青光 眼，白內(nèi)障的應(yīng)用及制備方法。本發(fā)明提供一種能降低刺激性的鹽酸法舒地爾滴眼劑，所述滴眼劑中含有鹽酸法 舒地爾及增稠劑、PH調(diào)整劑、抑菌劑、等滲劑、抗氧劑、降低眼刺激性物質(zhì)等藥學(xué)上可接受的 輔料。本發(fā)明提的鹽酸法舒地爾滴眼劑，所用的增稠劑包括羥丙甲基纖維素、甲基纖 維素、玻璃酸鈉、聚維酮、卡波姆、聚乙二醇、聚乙烯醇，但不限于此，其含量約為所述制劑的 0. 001-1. 0%本發(fā)明提的鹽酸法舒地爾滴眼劑，所用的PH調(diào)節(jié)劑包括磷酸二氫鈉·2Η20和硼 酸和硼砂、硼酸和無(wú)水碳酸鈉，但不限于此，其含量約為所述制劑的0. 01-5%。本發(fā)明提的鹽酸法舒地爾滴眼劑，所用的抑菌劑包括三氯叔丁醇、硫柳汞、對(duì)羥 基苯甲酸乙酯、苯扎溴銨、氯化苯甲銨，但不限于此，其含量約為所述制劑的0. 001-0. 5%。本發(fā)明提的鹽酸法舒地爾滴眼劑，所用的等滲劑包括氯化鈉、氯化鉀、甘油，硼酸 和硼砂，但不限于此，其含量約為所述制劑的0. 2-2. 0%。本發(fā)明提的鹽酸法舒地爾滴眼劑，所用的抗氧劑包括亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、 硫代硫酸鈉、維生素E及維生素C，但不限于此，其含量約為所述制劑的0. 05% -5%。本發(fā)明提的鹽酸法舒地爾滴眼劑，所用的降低眼液刺激性物質(zhì)為L(zhǎng)-賴氨酸，其含 量約為所述制劑的0. 25-2. 0%。因此，本發(fā)明的鹽酸法舒地爾滴眼劑，各組分的重量百分比如下

權(quán)利要求
1.一種含鹽酸法舒地爾的滴眼劑，是由鹽酸法舒地爾和藥學(xué)上可接受的輔料組成的， 所述的藥學(xué)上可接受的輔料選自增稠劑、PH調(diào)整劑、抑菌劑、等滲劑、抗氧劑和降低眼刺激 性物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴眼劑，其特征在于，其中所述的增稠劑選自羥丙甲基纖 維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚維酮、卡波姆、聚乙二醇、聚乙烯醇，含量為所述制劑的 0. 001-1.0%, PH調(diào)節(jié)劑選自磷酸二氫鈉· 2H20和硼酸和硼砂、硼酸和無(wú)水碳酸鈉，含量為 所述制劑的0. 01-5%，抑菌劑選自三氯叔丁醇、硫柳汞、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、苯扎溴銨、氯化 苯甲銨，含量為所述制劑的0. 001-0.5%，等滲劑選自氯化鈉、氯化鉀、甘油，硼酸和硼砂，含 量為所述制劑的0. 2-2. 0%，抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素E及 維生素C，含量為所述制劑的0. 05 % -5 %，降低眼液刺激性物質(zhì)為L(zhǎng)-賴氨酸，含量為所述制 劑的 0. 25-2. 0%o
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的滴眼劑，其特征在于，其中所述的增稠劑為甲基纖維素，含量 為所述制劑的0. 001-1. 0%，ΡΗ調(diào)整劑為硼酸，含量為所述制劑的0. 01-5%，抑菌劑為硫柳 汞，含量為0. 001-0. 5%，等滲劑為氯化鈉，含量為所述制劑的0. 2-2. 0%，抗氧劑為亞硫酸 氫鈉，含量為所述制劑的0. 05% _5%，降低眼刺激性物質(zhì)為L(zhǎng)-賴氨酸，含量為所述制劑的 0. 25-2. 0%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的滴眼劑，其特征在于，其配方組成為鹽酸法舒地爾0.3g，甲 基纖維素0. 5g，硼酸0. 6g，硫柳汞0. 2g，氯化鈉0. 9g，亞硫酸氫鈉0. 5g，L-賴氨酸0. 2g，加 蒸餾水定溶至1000ml。
5.制備權(quán)利要求1所述的滴眼劑的方法，其特征在于，制備方法具體如下步驟1取上述處方量的增稠劑，用新鮮注射用水浸泡過(guò)夜，攪拌加熱，保溫，冷卻至室溫，濾 過(guò)，得A液，備用，步驟2取上述處方量的鹽酸法舒地爾，加入新鮮注射用水?dāng)嚢杓訜?，保溫，攪拌均聚后得B 液，備用，步驟3用新鮮注射用水IOml分別溶解上述處方量的等滲劑，抑菌劑，PH調(diào)整劑，抗氧劑，降低 眼刺激性物質(zhì)，一次加入上述A液和B液，再用新鮮注射用水稀釋至全量，并攪拌均勻，冷卻 后測(cè)定PH值及含量，經(jīng)過(guò)濾至澄明后，分裝。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的滴眼劑的制備方法，其特征在于，步驟1中注射用水為全量的 2/5-2/4，加熱溫度 60°C -100°C，保溫 10-60 分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的滴眼劑的制備方法，其特征在于，步驟2中注射用水為全量的 1/5-1/4，攪拌加熱溫度50°C -90°C，保溫10-60分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的滴眼劑的制備方法，其特征在于，步驟3中測(cè)定的PH為 6. 8-7. 8 及含量 90-110%。
9.權(quán)利要求1的鹽酸法舒地爾滴眼劑在制備治療白內(nèi)障藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1的鹽酸法舒地爾滴眼劑的測(cè)定方法，步驟如下(1)性狀的觀察，本品為無(wú)色或微黃色的澄明液體，(2)內(nèi)容物的鑒別，步驟是①取本品適量(約含法舒地爾5mg)，至于小試管中，水浴蒸干后，用氫氧化鎳試紙蓋住 試管口，加熱，綠色的氫氧化鎳試紙即顯黑色或灰色斑點(diǎn)，②取適量溶液，照紫外-可見(jiàn)光光度法測(cè)定，在275nm、312nm、3Mnm波長(zhǎng)處有最大吸 收，在250nm、297nm波長(zhǎng)處有最小吸收，(3)PH測(cè)定依法測(cè)定PH應(yīng)符合制備時(shí)的要求，(4)顏色取本品，與黃色1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液(中國(guó)藥典2005版二部附錄IXA第一法) 比較，不得更深，(5)有關(guān)物質(zhì)取本品，加流動(dòng)相稀釋制成每Iml中含有法舒地爾0.3mg的溶液，作為 供試溶液；精密量取1ml，置于IOOml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照 高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄V D)測(cè)定。用十八烷基硅烷鍵和硅膠為填 充劑，以1.0%三乙胺水溶液(用磷酸調(diào)PH值至7.0)-甲醇(15 15)為流動(dòng)相；檢測(cè)波 長(zhǎng)為275nm。理論塔板數(shù)按鹽酸法舒地爾峰計(jì)算一般不低于6600.鹽酸法舒地爾峰與相鄰 雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。取對(duì)照液20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí) 間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)的鋒面積不得大于對(duì)照品溶液珠 峰面積的3/10，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液的主峰面積，(6)含量測(cè)定取本品，加水制成鹽酸法舒地爾的濃度約為30yg/ml的溶液，照紫 外-可見(jiàn)分光光度法，在275nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；另取鹽酸法舒地爾對(duì)照品適量，精密 稱定，加水溶解并定量稀釋成30μ g/ml的鹽酸法舒地爾溶液，同法測(cè)定，計(jì)算，即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含鹽酸法舒地爾的滴眼劑及其制備方法。本發(fā)明提供一種能降低刺激性的鹽酸法舒地爾滴眼劑，所述滴眼劑中含有鹽酸法舒地爾及增稠劑、pH調(diào)整劑、抑菌劑、等滲劑、抗氧劑、降低眼刺激性物質(zhì)等藥學(xué)上可接受的輔料。
文檔編號(hào)A61P27/12GK102138895SQ201110079259
公開(kāi)日2011年8月3日 申請(qǐng)日期2011年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月30日
發(fā)明者劉培勛, 姚小青, 孫長(zhǎng)海 申請(qǐng)人:天津紅日藥業(yè)股份有限公司