專(zhuān)利名稱(chēng)：包含格雷類(lèi)藥物和阿司匹林鹽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的藥物組合物，它由O. I IOOOmg的格雷類(lèi)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和50 400mg的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成，用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療患者急性冠脈綜合征、心絞痛、心血管或腦血管系統(tǒng)疾病，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心血管疾病(CVD)包括缺血性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、腦卒中或周?chē)懿?，是?dǎo)致人類(lèi)死亡的主要病因。我國(guó)心血管疾病從1990年起持續(xù)為居民首位死亡原因，2008年《中國(guó)衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計(jì)公報(bào)》顯示，心血管疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)已占全國(guó)總死亡人數(shù)的40. 27%,尤其35 54歲青壯年死亡人數(shù)增加最為迅猛。1998年WHO全 球健康報(bào)告顯示，如果不加以控制，到2030年我國(guó)冠心病患病率將比2000年增加3. 7倍。因此控制心血管疾病蔓延成為我國(guó)21世紀(jì)提高人民健康水平的重中之重(非專(zhuān)利文獻(xiàn)I)。阿司匹林為非留體抗炎藥，曾經(jīng)僅僅被當(dāng)作一種解熱鎮(zhèn)痛藥，但近年來(lái)研究表明其有抗血小板聚集作用。它是通過(guò)抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的生成而起作用；可用于抗血栓對(duì)血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預(yù)防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈萎縮或其他手術(shù)后的血栓形成；也可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛。已有超過(guò)100項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)匯總分析表明，在心血管高?；颊咧锌寡“逅幬锇⑺酒チ只蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽或酯長(zhǎng)期治療能夠使嚴(yán)重血管事件聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率降低約1/4，其中非致死性心肌梗死的危險(xiǎn)減低1/3，非致死性卒中的危險(xiǎn)減低1/4，血管事件死亡率減低1/6 (非專(zhuān)利文獻(xiàn)2、3)。由于阿司匹林水溶性差，且口服后對(duì)胃腸黏膜有較強(qiáng)的刺激性，常引起惡心、嘔吐、上腹部不適、厭食等不良反應(yīng)，可誘發(fā)、加重胃潰瘍，引起胃出血；阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯例如阿司匹林氨基酸鹽或阿司匹林金屬鹽，不僅與阿司匹林具有相同的藥理作用，而且水溶性好，容易吸收，同時(shí)減少了胃腸道的刺激，降低不良反應(yīng)，生物利用度進(jìn)一步提高，與格雷類(lèi)藥物組合制成口服制劑，獲得了意想不到的治療效果。目前國(guó)內(nèi)外已上市的阿司匹林口服制劑有精氨酸阿司匹林片、賴(lài)氨匹林散、賴(lài)氨匹林腸溶片、賴(lài)氨匹林腸溶膠囊、賴(lài)氨匹林顆粒劑以及阿司匹林鋅膠囊等。格雷類(lèi)藥物屬血小板聚集抑制劑，是一種高選擇性二磷酸腺苷(ADP)受體拈抗齊U。其作用機(jī)制是選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GP Ilb/IIIa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集；其抑制血小板聚集的另一個(gè)機(jī)制是還能通過(guò)阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴(kuò)增，抑制其它激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集；它對(duì)血栓素A、前列環(huán)素合成及磷酸脂酶活性沒(méi)有影響。用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療患者急性冠狀動(dòng)脈綜合征、缺血性腦中風(fēng)、急性缺血或游血、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)或內(nèi)支架植入術(shù)后血栓形成、腦梗死、冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)(PCI)。目前國(guó)內(nèi)外上市的格雷類(lèi)藥物口服制劑有硫酸氫氯吡格雷片、氯吡格雷片、鹽酸氯吡格雷片、苯磺酸氯吡格雷片、鹽酸普拉格雷片、鹽酸沙格雷酯片和鹽酸阿那格雷片等。阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯和格雷類(lèi)藥物組合成劑量固定配比的復(fù)方制齊U，用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療患者心腦血管病，如與動(dòng)脈粥樣硬化或糖尿病有關(guān)的血栓栓塞疾患，如急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定性心絞痛、大腦病發(fā)作、血管成形、動(dòng)脈內(nèi)膜切除或安放血管內(nèi)金屬支架后的再狹窄，或者與血栓溶解后再栓塞、心肌梗死、局部缺血致癡呆、外周動(dòng)脈疾病、血液透析、耳纖維性顫動(dòng)有關(guān)的血栓栓塞疾病，還用在使用血管移植體、冠狀動(dòng)脈架橋時(shí)，或者用于放療時(shí)減輕副作用。聯(lián)合用藥的益處還在于不同作用機(jī)制的藥物作用可以累加、協(xié)同或互補(bǔ)，并鈍化反向調(diào)節(jié)代償，提高療效；減少單一藥用量過(guò)大而引起的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性；兼顧患者存在的多種危險(xiǎn)因素和相關(guān)疾病，有利于個(gè)體化治療；改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的順應(yīng)性；可協(xié)同加強(qiáng)對(duì)器官的保護(hù)。因此當(dāng)前國(guó)內(nèi)外一致推薦采用包括劑量固定配比的復(fù)方制劑在內(nèi)的聯(lián)合用藥方案治療心腦血管疾病患者。硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片，國(guó)外已經(jīng)上市，規(guī)格分別為75mg/75mg、 75mg/1OOmg>75mg/150mg和150mg/300mg,用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療急性冠脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、支架植入、心肌梗死或溶栓。專(zhuān)利文獻(xiàn)I公開(kāi)了涉及一種包含活性成分組合的藥物組合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，這兩種成分以游離態(tài)或藥學(xué)可接受鹽的形式存在。專(zhuān)利文獻(xiàn)2公開(kāi)了具有蓋倫單位劑型并且同時(shí)含有由乙酰水楊酸和氯吡格雷硫酸氫鹽組成的具有抗血小板凝聚活性的活性成分的藥物組合物。專(zhuān)利文獻(xiàn)3公開(kāi)了包含納米粒氯吡格雷和阿司匹林組合或其鹽或衍生物的組合物，其具改進(jìn)的氯吡格雷生物利用度。專(zhuān)利文獻(xiàn)4公開(kāi)了一種復(fù)方組合物的緩釋制劑，即阿司匹林與氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽的復(fù)方緩釋制劑，由主藥、起緩釋作用的輔料和其他輔料組成。專(zhuān)利文獻(xiàn)5公開(kāi)了一種使各活性成分互相不接觸片劑膠囊，由膠囊和膠囊內(nèi)的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，膠囊內(nèi)至少含有一個(gè)氯吡格雷硫酸氫鹽片和一個(gè)乙酰水楊酸片。專(zhuān)利文獻(xiàn)6公開(kāi)了一種新的斜方多晶型氯吡格雷硫酸氫鹽或(+)-(S_)-a-(2-氯苯基)-4，5，6，7_四氫噻嗯并[3，2-C]吡啶基-5-乙酸甲酯的硫酸氫鹽及其制備方法。專(zhuān)利文獻(xiàn)7涉及了氯吡格雷化合物以及在作為血小板凝聚抑制劑的應(yīng)用。專(zhuān)利文獻(xiàn)8涉及了阿司匹林的晶型和制備方法。本發(fā)明的藥物組合物，每天給藥I 3次，優(yōu)選為每天一次，這樣患者使用非常方便，可以有效地預(yù)防或治療患者心腦血管病例如急性冠脈綜合征或不穩(wěn)定型心絞痛，同時(shí)改善了患者服藥的順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。非專(zhuān)利文獻(xiàn)I :中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)、中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).中華內(nèi)科雜志，2010年2月，49(2)，174-185非專(zhuān)利文獻(xiàn)2 :中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中華心血管病雜志編輯委員會(huì).阿司匹林在動(dòng)脈硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2005).繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，第20卷第I期，36-39
非專(zhuān)利文獻(xiàn)3 :缺血性腦血管病阿司匹林規(guī)范應(yīng)用共識(shí)專(zhuān)家組.規(guī)范應(yīng)用阿司匹林治療缺血性腦血管病的專(zhuān)家共識(shí).中華內(nèi)科雜志，2006年I月，第45卷第I期，81-82專(zhuān)利文獻(xiàn)I :中國(guó)專(zhuān)利CN1211922A、美國(guó)專(zhuān)利US5989578 (A)專(zhuān)利文獻(xiàn)2 :中國(guó)專(zhuān)利CN1359294A、歐洲專(zhuān)利EP1178809A1專(zhuān)利文獻(xiàn)3 :中國(guó)專(zhuān)利CN101237868A專(zhuān)利文獻(xiàn)4 :中國(guó)專(zhuān)利CN101703513A專(zhuān)利文獻(xiàn)5 :中國(guó)專(zhuān)利CN101584680A專(zhuān)利文獻(xiàn)6 :中國(guó)專(zhuān)利CN1305483A、日本專(zhuān)利JP2002518399T專(zhuān)利文獻(xiàn)7 :歐洲專(zhuān)利EP99802A1、美國(guó)專(zhuān)利US4529596A·專(zhuān)利文獻(xiàn)8 :美國(guó)專(zhuān)利 US2890240A、US3235583A

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型的藥物組合物，它由O. I IOOOmg的格雷類(lèi)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和50 400mg的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成，其中所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為阿司匹林氨基酸鹽、阿司匹林金屬鹽或乙酰水楊酸酯，用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療患者急性冠脈綜合征、心絞痛、心腦血管疾病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率，降低藥物不良反應(yīng)，同時(shí)改善患者服藥的順應(yīng)性。本發(fā)明的另一個(gè)目的還在于提供所述的藥物組合物為藥學(xué)上可接受的各種藥物劑型，優(yōu)選為片劑、膠囊劑、雙層片劑、分散片、顆粒劑、干混懸劑、三層片劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、微丸劑、丸劑、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、泡騰片或咀嚼片。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下(I) 一種藥物組合物，其特征在于，它由O. I IOOOmg的格雷類(lèi)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和50 400mg的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成，其中所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為阿司匹林氨基酸鹽、阿司匹林金屬鹽或乙酰水楊酸酯。本發(fā)明所述的藥物組合物的藥物劑型為藥學(xué)上可接受的各種劑型，選自為非緩控釋劑型、緩控釋劑型或注射劑；其中所述的非緩控釋劑型選自片劑、膠囊劑、雙層片劑、分散片、顆粒劑、干混懸齊U、腸溶片、腸溶膠囊、多層片劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、泡騰片、散劑、口腔崩解片、咀嚼片、口服混懸劑、□服溶液劑、□服乳劑、含片、舌下片、II劑、栓劑、軟膏劑、氣霧劑、噴霧劑、膜劑、乳劑、搽劑、凝膠劑或透皮帖劑；優(yōu)選為片劑、膠囊劑、雙層片劑、腸溶片、腸溶膠囊、顆粒劑、干混懸劑、三層片劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、分散片、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、泡騰片或咀嚼片；更優(yōu)選為片劑、膠囊劑、雙層片劑、腸溶片、腸溶膠囊、顆粒劑或干混懸劑；其中所述的緩控釋劑型選自緩釋片、緩釋膠囊、控釋片或控釋膠囊；其中所述的注射劑選自小容量注射劑、無(wú)菌凍干粉針、無(wú)菌粉末分裝或大容量注射劑。本發(fā)明所述的格雷類(lèi)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為血小板聚集抑制劑，選自氯批格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、沙格雷酯(sarpogrelate)、奧扎格雷(Ozagrel)、阿那格雷(Anagrelide)、替卡格雷(ticagrelor)、帕米格雷(Pamicogrel)、噻氯匹定(Ticlopidine)、坎格雷洛(Cangrelor)、依諾格雷(Elinogrel)、沙米索格雷(Samixogrel)、利多格雷(Ridogrel)、伊波格雷(Isbogrel)、呋格雷酸(Furegrelate)、煙格雷酯(Nicogrelate)、氧格雷酯(Oxagrelate)、卡莫格雷(Camonagrel)、達(dá)美格雷(Dazmegrel)、伊他格雷(Itazigrel)、咪唑格雷(Midazogrel)、那法格雷(Nafagrel)、卩比嗎格雷(Pirmagrel)、羅拉格雷(Rolafagrel)、沙替格雷(Satigrel)、舒那格雷(Sunagrel)、特波格雷(Terbogrel)、三苯格雷(Trifenagrel)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；與阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯組合，單位劑量為O. I lOOOmg，優(yōu)選為O. I 500mg，優(yōu)選為O. 5 300mg,更優(yōu)選為O. 5 150mg ；其中所述的格雷類(lèi)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯選自氯吡格雷、普拉格雷、沙格雷酯、奧扎格雷、阿那格雷、替卡格雷、帕米格雷、噻氯匹定、坎格雷洛、依諾格雷、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；優(yōu)選已經(jīng)上市的那些；更優(yōu)選為氯吡格雷、硫酸氫氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、鹽酸氯吡格雷、樹(shù)脂酸氯吡格雷、普拉格雷、鹽酸普拉格雷、馬來(lái)酸普拉格雷、氫 溴酸普拉格雷醋酸合物、沙格雷酯、鹽酸沙格雷酯、奧扎格雷、奧扎格雷鈉、鹽酸奧扎格雷、奧扎格雷酯、鳥(niǎo)氨酸奧扎格雷、賴(lài)氨酸奧扎格雷、奧扎格雷氨丁三醇、阿那格雷、鹽酸阿那格雷、替卡格雷、鹽酸替卡格雷、噻氯匹定、鹽酸噻氯匹定、坎格雷洛或坎格雷洛四鈉。格雷類(lèi)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯可以結(jié)晶、部分結(jié)晶或非晶形形式、溶劑化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋異構(gòu)體、右旋異構(gòu)體、消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體存在。專(zhuān)利文獻(xiàn)EP99802、US4529596、EP281459、US4847265、CN1452624A、US2003134872AU CN1217186A、JP6041139A, EP0542411A2、CN1074446A、 EP0542411A2、 JP6041139A、 US5288726A、 US4485258、 JP58032847A,JP2304022、CN101239920、CN1903182、CN1824647A、CN101259112、DE2923815、US4226878、CN101219994A、CN1847228A、CN1872840A、CN101397272A、CN101659640A、JP48086894A、JP54135794A、 US3932407、 USRE31617、 US4146718、 CN1738623A、 CNlO1463035A、CN101558071A、CN101558048A、W00034283AU EP1135391A1、JP2002531567T、CN1334816A、US6525060B1、CN101505754A、W00192262A1、CN1431992A、CN1432018A、CN1803756A、CN1817883A、EP0159677A2、JP61033186A、JP60222481A、JP61200985A、US4659726A、DE2404308A1、US4051141A、US 4127580A、US5721219A、CN1119869A、W09418216、HK1002936A1、US4963573A、EP0221601A1、EP238973A2、US4978767A 所公布的那些，在此將此全文引入作為參考。本發(fā)明所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為阿司匹林氨基酸鹽、阿司匹林金屬鹽或乙酰水楊酸酯，優(yōu)選為阿司匹林氨基酸鹽；按阿司匹林計(jì)算，與格雷類(lèi)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯組合，單位劑量為50 400mg，優(yōu)選為75 375mg，優(yōu)選為75 325mg，優(yōu)選為 75 300mg，優(yōu)選為 75 150mg，更優(yōu)選為 75mg、81mg、lOOmg、150mg、162mg、200mg、300mg 或 325mg ；其中所述的阿司匹林氨基酸鹽選自阿司匹林精氨酸鹽、阿司匹林賴(lài)氨酸鹽、阿司匹林蘇氨酸鹽、阿司匹林亮氨酸鹽、阿司匹林異亮氨酸鹽、阿司匹林纈氨酸鹽、阿司匹林蛋氨酸鹽、阿司匹林色氨酸鹽、阿司匹林苯丙氨酸鹽、阿司匹林組氨酸鹽、阿司匹林甘氨酸鹽、阿司匹林酪氨酸鹽、阿司匹林丙氨酸鹽、阿司匹林胱氨酸鹽、阿司匹林半胱氨酸鹽、阿司匹林天門(mén)冬氨酸鹽、阿司匹林脯氨酸鹽、阿司匹林絲氨酸鹽、阿司匹林鳥(niǎo)氨酸鹽、阿司匹林谷氨酸鹽或阿司匹林甲硫氨酸鹽；優(yōu)選已經(jīng)上市的那些；更優(yōu)選為阿司匹林精氨酸鹽(Arginine Aspirin或Arginine Acetylsalicylate,亦稱(chēng)為精氨匹林、精氨酸阿司匹林)或阿司匹林賴(lài)氨酸鹽(Lysine Aspirin或Lysine Acetylsalicylate,亦稱(chēng)為賴(lài)氨匹林、賴(lài)氨酸阿司匹林)；其中所述的阿司匹林金屬鹽優(yōu)選已經(jīng)上市的那些；更優(yōu)選為阿司匹林鋅、阿司匹林鈉、阿司匹林鈣、阿司匹林鎂、阿司匹林鋁、阿司匹林銅、阿司匹林鉀、阿司匹林鐵或阿司匹林鍶；其中所述的乙酰水楊酸酯優(yōu)選為乙酰水楊酸甲酯或阿司匹林愈創(chuàng)木酚酯。阿司匹林的化學(xué)名稱(chēng)為2_(乙酰氧基)苯甲酸，英文名稱(chēng)為Aspirin或acetylsalicylic acid,分子式為C9H8O4,分子量為180. 16,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，它由O. I IOOOmg的格雷類(lèi)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和50 400mg的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成，其中所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為阿司匹林氨基酸鹽、阿司匹林金屬鹽或乙酰水楊酸酯。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的格雷類(lèi)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯按阿司匹林計(jì)算的重量比為O.00025 20 I。
3.如權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述的格雷類(lèi)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為50 300mg的氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為50 400mg的阿司匹林氨基酸鹽，其中所述的氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯按氯吡格雷計(jì)算和阿司匹林氨基酸鹽按阿司匹林計(jì)算的重量比為O. 125 6 I。
4.如權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述的格雷類(lèi)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為I. 25 SOmg的普拉格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為50 400mg的阿司匹林氨基酸鹽，其中所述的普拉格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯按普拉格雷計(jì)算和阿司匹林氨基酸鹽按阿司匹林計(jì)算的重量比為 O. 003 I. 6 I。
5.如權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述的格雷類(lèi)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為12. 5 400mg的沙格雷酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為50 400mg的阿司匹林氨基酸鹽，其中所述的沙格雷酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和阿司匹林氨基酸鹽按阿司匹林計(jì)算的重量比為O. 03 8 I。
6.如權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為精氨酸阿司匹林或賴(lài)氨酸阿司匹林。
7.如權(quán)利要求I至3、6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為硫酸氫氯吡格雷，所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為精氨酸阿司匹林，且硫酸氫氯吡格雷和精氨酸阿司匹林選自下述固定劑量的組合 硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯批格雷150mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯批格雷300mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 其中硫酸氫氯吡格雷的重量按氯吡格雷計(jì)算，精氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林計(jì)笪ο
8.如權(quán)利要求I至3、6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為硫酸氫氯吡格雷，所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為賴(lài)氨酸阿司匹林，且硫酸氫氯吡格雷和賴(lài)氨酸阿司匹林選自下述固定劑量的組合 硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴(lài)氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴(lài)氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴(lài)氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴(lài)氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴(lài)氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴(lài)氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴(lài)氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴(lài)氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷150mg和賴(lài)氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和賴(lài)氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和賴(lài)氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和賴(lài)氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和賴(lài)氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和賴(lài)氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和賴(lài)氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯批格雷150mg和賴(lài)氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷300mg和賴(lài)氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和賴(lài)氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和賴(lài)氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和賴(lài)氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和賴(lài)氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和賴(lài)氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和賴(lài)氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯批格雷300mg和賴(lài)氨酸阿司匹林325mg ； 其中硫酸氫氯吡格雷的重量按氯吡格雷計(jì)算，賴(lài)氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林計(jì)笪ο
9.如權(quán)利要求1、2、4、6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的普拉格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為普拉格雷，所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為精氨酸阿司匹林，且普拉格雷和精氨酸阿司匹林選自下述固定劑量的組合普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林75mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林81mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林150mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林162mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林200mg ;普拉格雷.2.5mg和精氨酸阿司匹林300mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林75mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林81mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林150mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林162mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林200mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林300mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林75mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林81mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林150mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林162mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林200mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林300mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林325mg ； 普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林75mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林81mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林150mg ;普拉格雷 20mg和精氨酸阿司匹林162mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林200mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林300mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 其中精氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林計(jì)算。
10.如權(quán)利要求1、2、5、6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的沙格雷酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為鹽酸沙格雷酯，所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為賴(lài)氨酸阿司匹林，且鹽酸沙格雷酯和賴(lài)氨酸阿司匹林選自下述固定劑量的組合 鹽酸沙格雷酯25mg和賴(lài)氨酸阿司匹林75mg ;鹽酸沙格雷酯25mg和賴(lài)氨酸阿司匹林8Img ;鹽酸沙格雷酯25mg和賴(lài)氨酸阿司匹林IOOmg ;鹽酸沙格雷酯25mg和賴(lài)氨酸阿司匹林150mg ;鹽酸沙格雷酯25mg和賴(lài)氨酸阿司匹林162mg ;鹽酸沙格雷酯25mg和賴(lài)氨酸阿司匹林200mg ;鹽酸沙格雷酯25mg和賴(lài)氨酸阿司匹林300mg ;鹽酸沙格雷酯25mg和賴(lài)氨酸阿司匹林325mg ； 鹽酸沙格雷酯50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林75mg ;鹽酸沙格雷酯50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林8Img ;鹽酸沙格雷酯50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林IOOmg ;鹽酸沙格雷酯50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林150mg ;鹽酸沙格雷酯50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林162mg ;鹽酸沙格雷酯50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林200mg ;鹽酸沙格雷酯50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林300mg ;鹽酸沙格雷酯50mg和賴(lài)氨酸阿司匹林325mg ； 鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴(lài)氨酸阿司匹林75mg ;鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴(lài)氨酸阿司匹林8Img ;鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴(lài)氨酸阿司匹林IOOmg ;鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴(lài)氨酸阿司匹林150mg ;鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴(lài)氨酸阿司匹林162mg ;鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴(lài)氨酸阿司匹林200mg ;鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴(lài)氨酸阿司匹林300mg ;鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴(lài)氨酸阿司匹林325mg ； 鹽酸沙格雷酯200mg和賴(lài)氨酸阿司匹林75mg ;鹽酸沙格雷酯200mg和賴(lài)氨酸阿司匹林8Img ;鹽酸沙格雷酯200mg和賴(lài)氨酸阿司匹林IOOmg ;鹽酸沙格雷酯200mg和賴(lài)氨酸阿司匹林150mg ;鹽酸沙格雷酯200mg和賴(lài)氨酸阿司匹林162mg ;鹽酸沙格雷酯200mg和賴(lài)氨酸阿司匹林200mg ;鹽酸沙格雷酯200mg和賴(lài)氨酸阿司匹林300mg ;鹽酸沙格雷酯200mg和賴(lài)氨酸阿司匹林325mg ；其中鹽酸沙格雷酯的重量按鹽酸沙格雷酯計(jì)算，賴(lài)氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林計(jì)算
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的藥物組合物，它由0.1～1000mg的格雷類(lèi)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和50～400mg的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成；其中所述的格雷類(lèi)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為氯吡格雷、普拉格雷、沙格雷酯、奧扎格雷、阿那格雷、替卡格雷、帕米格雷、噻氯匹定、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，所述的阿司匹林的藥學(xué)上可接受的鹽或酯為精氨酸阿司匹林或賴(lài)氨酸阿司匹林；用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療患者急性冠脈綜合征、心絞痛或心腦血管病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率，降低藥物不良反應(yīng)，同時(shí)改善患者服藥的順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61K31/225GK102755336SQ201110105588
公開(kāi)日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月26日
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