專利名稱：青藤堿衍生物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于大分子藥物分子技術領域，涉及青藤堿，具體涉及一種青藤堿衍生物及其制備方法和應用。
背景技術：
青藤堿(Sinomenine)為一種從防己科植物青風藤及毛青藤根莖中提取得到的嗎啡類生物堿。其鹽酸鹽已被臨床上廣泛用來治療風濕痛、類風濕關節(jié)炎和關節(jié)腫脹等疾病。 此外，青藤堿還具有鎮(zhèn)痛、降壓、抗癌及抗腦缺血等藥物活性，其它的藥物活性有待更深入的研究和探討。目前已有正清風痛寧片、毛青藤總堿、鹽酸鹽注射液等臨床用藥，但是由于青藤堿本身具有劑量大、藥效微弱等缺點，通過對其結(jié)構(gòu)進行改造，以期得到結(jié)構(gòu)新穎、毒副作用小、活性更明顯的衍生物是目前國內(nèi)的一大研究熱點。青藤堿具有A、B、C和D四個環(huán)。目前對D環(huán)的結(jié)構(gòu)改造最多，次之為C環(huán)，針對B 和 A 環(huán)的結(jié)果改造相對較少。潘毅(CN1785976A、CN1785977A、CN1821244A 和 CN196^38A) 報道了一系列青藤堿17位N-烴基、磺?；Ⅴ；陀倚鼵環(huán)缺失嗎啡喃骨架的青藤堿衍生物及其制備方法；專利W02007070703A2中描述了此類化合物的活性，發(fā)現(xiàn)C環(huán)連有苯甲酰基和D環(huán)連有苯磺酰基的某些化合物具有較好的活性。姚祝軍(CN1687070A，CN1687065A)合成一系列C環(huán)連有吡嗪環(huán)和五元雜環(huán)的青藤堿衍生物，通過抑制T、B細胞增值實驗室研究，發(fā)現(xiàn)化合物1032 (代號)具有較好的 Thl7 細胞免疫抑制作用(Biochemical and BiophysicalResearch Communications, 391, 1093-1098,2010)。此后又描述了 B環(huán)10位取代衍生化(CN101798258A)，測評了其對腫瘤壞死因子(TNF-α)的體外抑制作用。>ClJ 良 φ (Life Sciences, 77,3197-3209,2005 ；International Journal oflmmunopharmacology, 18,529-543,1996)研究了青藤堿在大鼠體內(nèi)的藥物動力學。然而， 到目前為止，青藤堿用于治療炎癥疾病的機理尚不完全清楚，而且對于其結(jié)構(gòu)改造得到的化合物仍未有理想的效果。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的針對現(xiàn)有技術中存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種青藤堿衍生物， 基于青藤堿及現(xiàn)有青藤堿衍生物的骨架特征，在其上連接一個連接物制備出新型的青藤堿衍生物單體和二聚體。本發(fā)明的另一個目的是提供上述青藤堿衍生物單體和二聚體的制備方法。本發(fā)明還有一目的是提供這類青藤堿衍生物的在用于制備抗炎藥物中的用途。技術方案為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案為青藤堿衍生物，在青藤堿及現(xiàn)有青藤堿衍生物I骨架的4位或6位C上通過X連接linker后，形成的青藤堿衍生物單體或二聚體，結(jié)構(gòu)通式為
權(quán)利要求
1.青藤堿衍生物，其特征在于，在青藤堿及現(xiàn)有青藤堿衍生物I骨架的4位或6位碳上通過X連接linker后，形成的青藤堿衍生物單體或二聚體，結(jié)構(gòu)通式為OCH3OCH3H3CO.—ρ Linker^-.H3CIST°~ 'NCH3OCHo H,COM3CiST ^OCH或其中，X為醚鍵、酯鍵、酰胺鍵、磺酰胺鍵或胺鍵，-H iNCH3H3COlinker為碳1到10的直鏈脂肪族化合物、二取代的芳香族化合物或聚乙: 所述的現(xiàn)有青藤堿衍生物I的通式為H3COR2=V"C00CH3 式中，R1 為H H或H，Ra為H、% vHCH丫 "ORb RaCH3或—cj/Hp^，η為1 8直連或支鏈烷烴；Rb為相同或不同于Ra的取代基；&、R3、R4為H、Cl、Br、CH3 或 OCH3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青藤堿衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青藤堿衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式為
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的青藤堿衍生物，其特征在于通式中，兩個磺?；幱陂g位或者對位，苯環(huán)上有C1^ltl的烷烴或不飽和烴、0013、0(2!15、^ 、(1、81~或1。
5.一種制備青藤堿衍生物的方法，其特征在于在青藤堿的4位酚羥基上直接修飾，連
6. 一種制備青藤堿衍生物的方法，其特征在于在青藤堿的4位酚羥基
7.一種制備青藤堿衍生物的方法，其特征在于，先將青藤堿C環(huán)完全還原，或者先將青藤堿6位羰基轉(zhuǎn)換為氨基再修飾氨基，或者先將青藤堿C環(huán)水解再制得喹喔啉雜環(huán)衍生物， 最后通過6位氨基用不同的linker方式連接青藤堿衍生物單體
8.一種制備青藤堿衍生物的方法，其特征在于，先將青藤堿C環(huán)6位羰基轉(zhuǎn)換為氨基，再通過6位氨基用不同的linker方式連接得到二聚體化合物
9.權(quán)利要求1所述的青藤堿衍生物在制備用于治療抗炎、抗類風濕性關節(jié)炎或抗風濕性關節(jié)炎藥物中的應用。
10.權(quán)利要求1所述的青藤堿衍生物在制備用于治療抗炎、抗類風濕性關節(jié)炎或抗風濕性關節(jié)炎保健品中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種青藤堿衍生物及其制備方法和應用，該青藤堿衍生物為在青藤堿及現(xiàn)有青藤堿衍生物I骨架的4位或6位C上通過X連接linker后，形成的青藤堿衍生物單體或二聚體，其中，X為醚鍵、酯鍵、酰胺鍵、磺酰胺鍵或胺鍵等，linker為脂肪族化合物、芳香族化合物或聚乙二醇等。該制備青藤堿衍生物方法新穎，具有獨特性，簡便可行，所制備的青藤堿衍生物純度高，得率高，采用體外巨噬細胞RAW264.7評價其抑制NO生成的活性及大鼠體內(nèi)抗炎作用，其生物活性良好，可應用于制備抗炎藥，如類風濕性關節(jié)炎，風濕性關節(jié)炎等，免疫抑制劑和保健品，具有廣泛的用途和良好的療效，能夠產(chǎn)生很好的社會效益。
文檔編號A61P29/00GK102260212SQ20111011474
公開日2011年11月30日 申請日期2011年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月5日
發(fā)明者李建新, 滕鵬 申請人:南京大學