一種醫(yī)藥中間體稠合氮環(huán)衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體稠合氮環(huán)衍生物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成尤其 是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機(jī)化學(xué)尤其是醫(yī)藥領(lǐng)域，含氮雜環(huán)是一種用于構(gòu)建生物活性分子的母核結(jié) 構(gòu)，也是藥物分子進(jìn)行化學(xué)修飾或改造的常用結(jié)構(gòu)，許多含有含氮雜環(huán)的化合物均表現(xiàn)出 優(yōu)異的藥理活性。
[0003] 因此，研究含氮雜環(huán)化合物的新型催化合成工藝對(duì)藥物合成領(lǐng)域來說是十分迫切 和必要的。
[0004] 迄今為止，含氮雜環(huán)化合物的合成方法主要有胺類化合物的環(huán)化反應(yīng)、氰基化合 物的環(huán)化反應(yīng)、例如：
[0005] 中國專利申請(qǐng)2014107593031公開了一種異喹啉化合物的合成方法，通過二氰基 化合物與芳基硼化合物進(jìn)行反應(yīng)而得到，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] MichaelC.Willis等（"Palladium-CatalyzedTandemAlkenylandArylCN BondFormation:ACascadeN-AnnulationRoutetol-FunctionalizedIndoles'，,Angew. Chem.Int.Ed.，2005, 44, 403-406)報(bào)道了一種N-環(huán)化路線制備功能化吲哚類化合物的反 應(yīng)方法，其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了合成稠合氮環(huán)衍生物的多種方法，但對(duì)于該類化合 物的合成方法，仍存在繼續(xù)研究的必要，這不但對(duì)于醫(yī)藥工業(yè)具有良好的應(yīng)用前景，而且也 很有研究的價(jià)值和必要，這也正是本發(fā)明得以完成的動(dòng)力所在和基礎(chǔ)所倚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了尋求稠合氮環(huán)衍生物的新型合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索， 在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示稠合氮環(huán)衍生物的 合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑、有機(jī)配體、助劑和堿存在下，下式（I) 化合物和下式（II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理而得到所述式（III)化合物， [0012]
[0013] 其中，札、私各自獨(dú)立地選自H、C 烷基、C ^(^烷氧基或鹵素。
[0014] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0015] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含義是指具有上述含義的所述 Ci-Q烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素例如可為F、Cl、Br或I。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為[Pd(MeCN)4] (BF4)2((四乙腈四氟硼酸 鈀））與三氟乙酸銀的混合物，其中四(1^隊(duì)]駛 4)2與三氟乙酸銀的摩爾比為2:1-2，例 如可為 2:1、2:1. 5 或 2:2。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)配體為2, 2' -聯(lián)吡啶或4, 4' -聯(lián)吡啶中的 任意一種，最優(yōu)選為4, 4' -聯(lián)P比啶。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為1，2-二甲基-3-羥乙基咪唑六氟磷酸 鹽、1-羥乙基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽或1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺鹽中的任意一種，最優(yōu) 選為1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺鹽。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為NaOH、吡啶、碳酸鈉、磷酸鉀、乙酸鈉、乙酸 鉀、叔丁醇鉀、乙醇鈉、二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4_二氮雜二環(huán)[2. 2.2]辛烷（DABC0)或 N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)中的任意一種，最優(yōu)選為DMPA。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為苯、甲苯、乙醇、乙腈、1，4-二氧六 環(huán)、甘醇二甲醚、氯苯、聚乙二醇200 (PEG-200)中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選 為PEG-200與乙腈的混合物，其中PEG-200與乙腈的體積比為1:3。
[0022] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 5-2,例如可為 1:1. 5、1:1. 7、1:L 9 或 1:2。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 15,即所述式⑴化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的[Pd(MeCN)4] (BF4)2((四 乙腈四氟硼酸鈀））與三氟乙酸銀的總摩爾用量的比為1:0. 1-0. 15,例如可為1:0. 1、 1:0. 12、1:0. 14 或 1:0.15〇
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與有機(jī)配體的摩爾比為 1:0. 1-0. 15,例如可為 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 08-0. 14， 例如可為 1:0. 08、1:0. 11 或 1:0. 14。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1. 5-2. 5,例如 可為 1:1. 5、1:2 或 1:2. 5。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-80°C，例如可為60°C、70°C或80°C。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為6-10小時(shí)，例如可為6小時(shí)、8小時(shí)或10 小時(shí)。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：將反應(yīng)體系自然冷 卻至室溫，然后調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值為中性，用飽和食鹽水充分洗滌，再加入二氯甲烷充 分振蕩萃取2-4次，分離并合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物上硅膠柱分離色譜，以體積比為 1:1:3的氯仿、石油醚和乙酸乙酯混合液為洗脫液，從而得到所述式（III)化合物。
[0031] 如上所述，本發(fā)明提供了一種可用作醫(yī)藥中間體的稠合氮環(huán)衍生物的合成方法， 所述方法通過多種技術(shù)特征的協(xié)同作用，例如催化劑、有機(jī)配體、助劑、堿和有機(jī)溶劑等的 綜合作用，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，為醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域提供了廉價(jià)原料，在工業(yè) 化生產(chǎn)中具有極大的優(yōu)勢(shì)和生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0033] 實(shí)施例1
[0034]
[0035] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（體積比為1:3的PEG-200與乙腈的混合物）中依次加入 lOOmmol 上式（I)化合物、150mmol 式（II)化合物、lOmmol 催化劑（為 6. 7mmol[Pd(MeCN)4] (BF4)2與3. 3mmol三氟乙酸銀的混合物）、10mmol有機(jī)配體4, 4'-聯(lián)吡啶、8mmol助劑1-乙 基-3-甲基咪唑二氰胺鹽和150_〇1堿DMPA，然后升溫至60°C并在該溫度下攪拌反應(yīng)10 小時(shí)；
[0036] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值為中性，用 飽和食鹽水充分洗滌，再加入二氯甲烷充分振蕩萃取2-4次，分離并合并有機(jī)相，減壓濃 縮，殘留物上硅膠柱分離色譜，以體積比為1:1:3的氯仿、石油醚和乙酸乙酯混合液為洗脫 液，從而得到所述式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 8%。
[0037] 4匪1?(〇)(：13,4001抱）：5 8.24((1(1，了 = 4.8，1.6抱，111)，7.92-7.78(111，111)，7.37-7. 29 (m，2H)，7. 26-7. 17 (m，3H)，7. 13-7. 05 (m，2H)，7. 01 (dd，J = 7. 8, 4. 8Hz，1H)，6. 74-6. 6 7 (m，2H)，6. 58 (s，1H)，3. 66 (s，3H) 〇
[0038] 實(shí)施例2
[0039]
[0040] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（體積比為1:3的PEG-200與乙腈的混合物）中依次加入 lOOmmol 上式（I)化合物、175mmol 式（II)化合物、15mmol 催化劑（為 7. 5mmol[Pd(MeCN)4] (BF4)2與7. 5mmol三氟乙酸銀的混合物）、12mmol有機(jī)配體4, 4'-聯(lián)吡啶、14mmol助劑1-乙 基-3-甲基咪唑二氰胺鹽和200mmol堿DMPA，然后升溫至70°C并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小 時(shí)；
[0041] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值為中性，用 飽和食鹽水充分洗滌，再加入二氯甲烷充分振蕩萃取2-4次，分離并合并有機(jī)相，減壓濃 縮，殘留物上硅膠柱分離色譜，以體積比為1: