專(zhuān)利名稱：一種注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
長(zhǎng)春瑞濱，英文名為vinorelbine，化學(xué)名稱為3’，4’ - 二去氫_4’ -去氧_8’ -去甲長(zhǎng)春堿。長(zhǎng)春瑞濱為廣譜抗腫瘤藥，是晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一線治療藥物，也用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌(mammary carcinoma)、難治性淋巴瘤、卵巢癌及頭頸部腫瘤的治療。目前已列入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄》。2006年ASCO(American Society of Clinical Oncology)共識(shí)，長(zhǎng)春瑞濱+順鉬是目前NSCLC輔助化療的最好方案，是2006年乳腺癌臨床實(shí)踐指南推薦復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選化療藥物。酒石酸長(zhǎng)春瑞濱由Pierre Fabre研制，于1989年率先在法國(guó)上市,劑型為注射液，為酒石酸長(zhǎng)春瑞濱的無(wú)菌水溶液，無(wú)任何其它添加劑。目前酒石酸長(zhǎng)春瑞濱國(guó)內(nèi)現(xiàn)有劑型為注射液、注射用凍干粉針和膠囊劑，其中凍干粉針使用的填充劑是甘露醇和酒石酸。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN02152537.4，名稱注射用的藥用制劑及制備方法。是以右旋糖酐、甘露醇、氯化鈉、山梨醇、枸櫞酸中至少一種作為填充劑。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN03103644. 9，名稱注射用長(zhǎng)春瑞濱粉針劑及制備方法。是以右旋糖酐、甘露醇、氯化鈉、山梨醇、枸櫞酸、葡萄糖、水解蛋白中的至少一種作為填充劑。但是這2件專(zhuān)利申請(qǐng)文件中，均未考察以這些物質(zhì)做填充劑時(shí)獲得的制劑的穩(wěn)定性如何。

發(fā)明內(nèi)容
在凍干制劑中，對(duì)填充劑的要求不僅限于純度高，無(wú)毒，無(wú)抗原，適用于工業(yè)生產(chǎn)等，還需要使所獲得的凍干產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于酒石酸長(zhǎng)春瑞濱粉針劑而言，采用現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的右旋糖酐、甘露醇、氯化鈉、山梨醇、枸櫞酸、葡萄糖、水解蛋白中的至少一種作為填充劑，利用現(xiàn)有技術(shù)其所公開(kāi)的處方比例和制備方法得到的產(chǎn)品均未能獲得令人滿意的穩(wěn)定性。而只有采用乳糖，特別是a-—水乳糖作為填充劑時(shí)，各方面都獲得了令人滿意的效果。不僅獲得了良好的穩(wěn)定性，并且制劑外觀良好，無(wú)塌陷、噴瓶、萎縮等不良外觀，所制得產(chǎn)品重溶時(shí)間小于30S。對(duì)于乳糖而言，市場(chǎng)上存在多種形式的產(chǎn)品，如a-—水乳糖、￠-無(wú)水乳糖、a -無(wú)水乳糖、無(wú)定型乳糖和3 - 一水乳糖，不同的晶型及溶劑化程度使它們具有不同的性質(zhì)。在作為填充劑制備不同藥物制劑時(shí)，不僅會(huì)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生影響，也會(huì)對(duì)制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。本發(fā)明提供一種注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱粉針劑，由酒石酸長(zhǎng)春瑞濱和填充劑組成，其中填充劑為乳糖，優(yōu)選a-—水乳糖。其中各組分的重量百分含量如下酒石酸長(zhǎng)春瑞濱 14-25%a-—水乳糖75-86%。本發(fā)明還提供一種制備所述的注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱粉針劑的方法，步驟如下①乳糖加入注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，加熱升溫?0±5°C，②稱取乳糖溶液0.25% (w/w)的活性炭吸附熱源，乳糖溶液經(jīng)濾芯除碳過(guò)濾，冷
卻至室溫備用，
③稱取處方量的酒石酸長(zhǎng)春瑞濱加入適量冷卻的乳糖溶液攪拌至溶解，加注射用水補(bǔ)足至全量，攪拌均勻后，取樣品進(jìn)行含量、顏色等項(xiàng)目檢測(cè)；除菌過(guò)濾，④將過(guò)濾的藥液分裝至西林瓶中，再將凍干塞半壓塞至西林瓶上，⑤將半壓塞后的樣品立即轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)的冷凍干燥箱，啟動(dòng)凍干程序。其中步驟①中乳糖溶液的濃度為4_6g/100ml。對(duì)于藥用組合物而言，其含有的多種組分之間存在著復(fù)雜的相互關(guān)系，其中一種組分、含量或其規(guī)格的變化，甚至加入方式的變化，都可能對(duì)其他組分構(gòu)成影響，進(jìn)而影響整個(gè)組合物的性質(zhì)。在實(shí)踐中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了如下問(wèn)題I、酒石酸長(zhǎng)春瑞濱遇光或熱都極易降解，因此在注射劑生產(chǎn)過(guò)程中若遵循SFDA指導(dǎo)原則應(yīng)首選終端滅菌的生產(chǎn)條件，但滿足值大于8的滅菌條件，則會(huì)產(chǎn)生超限的熱降解產(chǎn)物；若采用高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)菌灌裝工藝，對(duì)包裝和放置條件要求較高，且產(chǎn)品的有效期會(huì)很大受限；而采用無(wú)菌灌裝后再冷凍干燥的工藝，可極大提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性以及運(yùn)輸?shù)谋憷缘取?、乳糖是制藥領(lǐng)域最常用的一種輔料，本發(fā)明的發(fā)明人在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，采用
4-6g/100ml的乳糖水溶液制備酒石酸長(zhǎng)春瑞濱的冷凍干燥制劑，所得的制劑外觀良好，無(wú)塌陷、噴瓶、萎縮等不良外觀；所制得產(chǎn)品重溶時(shí)間小于30S，且物理和化學(xué)穩(wěn)定性良好。發(fā)明人又嘗試了 a -—水乳糖、0 -無(wú)水乳糖、a -無(wú)水乳糖、無(wú)定型乳糖和0 —水乳糖等多種乳糖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)幾種乳糖的凍干制品無(wú)明顯質(zhì)量差異，但幾種乳糖中，a-—水乳糖的穩(wěn)定性最好，因此最優(yōu)選為a-—水乳糖。在實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含IOmg至20mg,例如10mg、15mg和20mg的注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱粉針劑，這也源自于不同規(guī)格等比例放大的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，這樣不僅有利于生產(chǎn)，更有利于不同患者的多種選擇，使得患者的順應(yīng)性更好。本發(fā)明制備的產(chǎn)品可以達(dá)到較優(yōu)的外觀、良好的重溶行為和優(yōu)于現(xiàn)有上市產(chǎn)品的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的具體說(shuō)明，不應(yīng)對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。實(shí)施例I (酒石酸長(zhǎng)春瑞濱14%，a - —水乳糖86% )物料名稱每1000劑含量(g)
活性成分酒石酸長(zhǎng)春瑞濱13.85
填充劑 Ot-—水乳糖85.08
溶劑注射用水至1200ml①稱取a-—水乳糖加入適量的注射用水?dāng)嚢柚寥芙夂?，補(bǔ)注射用水至足量；將乳糖溶液加熱升溫至60±5°C。稱取乳糖溶液0.25% (w/w)的活性炭，取適量乳糖溶液將活性炭潤(rùn)濕后加入，攪拌保溫20min后，再加入第二份等量的活性炭攪拌保溫20min，吸附結(jié)束。
乳糖溶液經(jīng)濾芯除碳過(guò)濾，冷卻至室溫備用。②稱取處方量的酒石酸長(zhǎng)春瑞濱加入適量冷卻的乳糖溶液攪拌至溶解，補(bǔ)足至全量，攪拌均勻后，取樣品進(jìn)行含量、顏色等項(xiàng)目檢測(cè)；除菌過(guò)濾。③將過(guò)濾的藥液分裝至已清洗滅菌的西林瓶中，再將已清洗滅菌的凍干塞半壓塞至西林瓶上。④將半壓塞后的樣品立即轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)的冷凍干燥箱，啟動(dòng)凍干程序。⑤壓塞的樣品，在經(jīng)過(guò)軋鋁蓋、檢驗(yàn)、貼簽以及包裝，即得成品。實(shí)施例2 (酒石酸長(zhǎng)春瑞濱20 %，a - —水乳糖80 % )
物料名稱每1000劑含量(g)
活性成分酒石酸長(zhǎng)春瑞濱20J8
填充劑 a-—水乳糖83.10
溶劑注射用水至1800ml①稱取a-—水乳糖加入適量的注射用水?dāng)嚢柚寥芙夂?，補(bǔ)注射用水至足量；將乳糖溶液加熱升溫至60±5°C。稱取乳糖溶液0.25% (w/w)的活性炭，取適量乳糖溶液將活性炭潤(rùn)濕后加入，攪拌保溫20min后，再加入第二份等量的活性炭攪拌保溫20min，吸附結(jié)束。乳糖溶液經(jīng)濾芯除碳過(guò)濾，冷卻至室溫備用。②稱取處方量的酒石酸長(zhǎng)春瑞濱加入適量冷卻的乳糖溶液攪拌至溶解，補(bǔ)足至全量，攪拌均勻后，取樣品進(jìn)行含量、顏色等項(xiàng)目檢測(cè)；除菌過(guò)濾。③將過(guò)濾的藥液分裝至已清洗滅菌的西林瓶中，再將已清洗滅菌的凍干塞半壓塞至西林瓶上。④將半壓塞后的樣品立即轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)的冷凍干燥箱，啟動(dòng)凍干程序。⑤壓塞的樣品，在經(jīng)過(guò)軋鋁蓋、檢驗(yàn)、貼簽以及包裝，即得成品。實(shí)施例3 (酒石酸長(zhǎng)春瑞濱25 %，a - —水乳糖75 % )
權(quán)利要求
1.一種注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱粉針劑，由酒石酸長(zhǎng)春瑞濱和填充劑組成，其特征在于填充劑為乳糖。
2.如權(quán)利要求I所述的注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱粉針劑，其特征在于所述乳糖為a-—水乳糖。
3.如權(quán)利要求2所述的注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱粉針劑，其特征在于其中各組分的重量百分含量如下 酒石酸長(zhǎng)春瑞濱 14-25% a-—水乳糖75-86%。
4.一種制備如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱粉針劑的方法，步驟如下 ①乳糖加入注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，將乳糖溶液加熱升溫?0±5°C，②稱取乳糖溶液0.25%(w/w)的活性炭吸附熱源，乳糖溶液經(jīng)濾芯除碳過(guò)濾，冷卻至室溫備用， ③稱取處方量的酒石酸長(zhǎng)春瑞濱加入適量冷卻的乳糖溶液攪拌至溶解，加注射用水補(bǔ)足至全量，攪拌均勻后，取樣品進(jìn)行含量、顏色等項(xiàng)目檢測(cè)；除菌過(guò)濾， ④將過(guò)濾的藥液分裝至西林瓶中，再將凍干塞半壓塞至西林瓶上， ⑤將半壓塞后的樣品立即轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)的冷凍干燥箱，啟動(dòng)凍干程序。
5.如權(quán)利要求4所述的注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱粉針劑的方法，其特征在于步驟①中乳糖溶液的濃度為4-6g/100ml。
全文摘要
本發(fā)明提供一種注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱粉針劑，由酒石酸長(zhǎng)春瑞濱和填充劑組成，其中填充劑為乳糖，優(yōu)選α-一水乳糖。其中各組分的重量百分含量如下酒石酸長(zhǎng)春瑞濱14-25％，α-一水乳糖75-86％。本發(fā)明還提供一種制備所述的注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱粉針劑的方法。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102772373SQ20111012042
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2011年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月11日
發(fā)明者馮彩霞, 張素娟, 郝衛(wèi)華 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司