專利名稱：一種治療或預(yù)防肥胖癥以及代謝綜合癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療或預(yù)防肥胖癥的藥物組合物，具體涉及一種以?shī)W利司他和阿卡波糖為藥物活性成分的藥物組合物及其用于治療或預(yù)防肥胖癥以及代謝綜合癥的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
肥胖癥是一種慢性病。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)它是人類目前面臨的最容易被忽視，但發(fā)病率卻在急劇上升的一種疾病。肥胖發(fā)生率女性多于男性，35歲以后發(fā)生率增高，以50歲以上最高。有人統(tǒng)計(jì)3496例，肥胖者占10%，年齡35 55歲占74%。肥胖不僅影響工作、生活、美觀，更重要的是對(duì)人體健康有一定的危害性?，F(xiàn)今已經(jīng)證實(shí)在肥胖人群中糖尿病、冠心病、高血壓、中風(fēng)、膽石癥及痛風(fēng)等疾病的發(fā)病率明顯高于非超重者。近年來(lái)隨著人民生活水平的提高和壽命延長(zhǎng)，肥胖患者有所增多，肥胖病的防治工作已經(jīng)受到重視。在我國(guó)，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，肥胖病的發(fā)病率也有逐年增高的趨勢(shì)，特別是女性肥胖病明顯多于男性，約占已婚育齡婦女的20%以上、不論國(guó)內(nèi)國(guó)外，肥胖病都已成為當(dāng)前最廣泛的嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一。而減肥藥物相對(duì)于減肥保健品來(lái)說(shuō)，療效更確切，治療更明白。隨著人們對(duì)生活質(zhì)量要求的不斷提高，減肥藥的市場(chǎng)也會(huì)越來(lái)越大。肥胖病的病因和發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，有若干因素需要考慮，但進(jìn)食熱量多于人體消耗量而以脂肪形式儲(chǔ)存體內(nèi)為肥胖病的直接起因。神經(jīng)精神因素實(shí)驗(yàn)及臨床中證實(shí)下丘腦在高級(jí)神經(jīng)調(diào)節(jié)下有調(diào)節(jié)食欲的中樞，其中腹內(nèi)側(cè)核為飽食中樞(又稱厭食中樞)，興奮時(shí)有飽感而食欲減退，抑制時(shí)食欲大增。腹外側(cè)核為食餌中樞(又稱嗜食中樞)，興奮時(shí)食欲旺盛，抑制時(shí)則厭食或拒食。正常情況下二者相互調(diào)節(jié)，相互制約，當(dāng)二者功能紊亂時(shí)，飽食中樞抑制或食餌中樞興奮均可提高食欲而致肥胖。此外，食餌中樞功能受制于精神狀態(tài)，迷走神經(jīng)興奮而胰島素分泌增多時(shí)，常出現(xiàn)食欲亢進(jìn)；精神過(guò)度緊張而交感神經(jīng)興奮或腎上腺素能神經(jīng)受刺激時(shí)，食欲受抑制。腹內(nèi)側(cè)核為交感神經(jīng)中樞，腹外側(cè)核為副交感神經(jīng)中樞，二者在本癥發(fā)病機(jī)理中起著重要作用。代謝因素肥胖者合成代謝亢進(jìn)，與正常人相比有著顯著差別。特別是脂肪合成增加而分解減少，在休息和活動(dòng)時(shí)能量消耗均較一般人為少。此外，體溫升高，基礎(chǔ)代謝要隨之增高，而肥胖者對(duì)環(huán)境溫度變化之應(yīng)激反應(yīng)低下，所以肥胖者用于產(chǎn)熱的能量消耗減少，把多余的能量以脂肪形式貯藏起來(lái)，形成和維持肥胖。內(nèi)分泌因素肥胖者胰島素分泌偏多，促進(jìn)脂肪合成抑制脂肪分解，另一方面肥胖者又存在胰島素抵抗，脂肪細(xì)胞膜上胰島素受體較不敏感，脂肪細(xì)胞上單位面積的胰島素受體密度減少，也促進(jìn)脂肪合成。進(jìn)食過(guò)多可通過(guò)對(duì)小腸的刺激產(chǎn)生過(guò)多的腸抑胃肽，腸抑胃肽刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，同樣促進(jìn)脂肪合成。隨年齡增高甲狀腺功能、性腺功能亦趨低下時(shí)，脂肪代謝發(fā)生紊亂，體內(nèi)脂肪分解減慢而合成增多，使脂肪堆積。有人統(tǒng)計(jì)產(chǎn)后婦女占女性肥胖67.3%，說(shuō)明體內(nèi)激素的變化與肥胖有一定的關(guān)系。肥胖癥給人類帶來(lái)的危害是多方面的，不僅影響生活質(zhì)量，對(duì)健康也是一項(xiàng)巨大的威脅，會(huì)引發(fā)多種心血管等諸多并發(fā)癥。糖尿病即是肥胖癥的一種最常見(jiàn)的并發(fā)癥。北京焦東海中醫(yī)減肥研究院的專家指出，肥胖開(kāi)始時(shí)患者的空腹血糖一般正常，有時(shí)進(jìn)食3-4小時(shí)后患者會(huì)出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，這是機(jī)體遲發(fā)性胰島素分泌所造成的。隨著肥胖病史的延長(zhǎng)，患者逐漸出現(xiàn)糖耐量下降、餐后血糖升高、空腹血糖升高等表現(xiàn)，最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。這類糖尿病患者的胰島素水平與正常人相當(dāng)，并發(fā)糖尿病的主要原因是I)肥胖癥患者體內(nèi)的胰島素受體數(shù)量減少，以及胰島素敏感型下降是導(dǎo)致并發(fā)糖尿病的主要因素。2)月巴胖者體重增加、體表面積增大、胰島細(xì)胞負(fù)擔(dān)過(guò)重、胰島素分泌相對(duì)不足也可以引起血糖水平升高。可見(jiàn)，糖尿病和肥胖癥之間存在著非常密切的關(guān)系。肥胖、II型糖尿病、糖耐量異常、高血壓、高甘油三脂血癥等臨床疾病的聚集并非偶然。1988年美國(guó)著名內(nèi)分泌專家Reaven發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗,并胰島素抵抗、高胰島素血癥、糖耐量異常、高甘油三脂血癥和高血壓統(tǒng)稱為“X綜合征”?，F(xiàn)在醫(yī)學(xué)界一般說(shuō)的代謝綜合征，就是指Reaven綜合征,就是代謝綜合癥。四氫尼泊司他汀(Tetrahydrolipstatin) ( “THL”)是胰脂肪酶的抑制劑，并已 知其通用名為奧利司他。奧利司他通過(guò)抑制脂肪從胃腸道的吸收(并因此防止身體在多種過(guò)程中，包括膽固醇的生物合成中利用未吸收的脂肪和減輕體重)來(lái)起效。奧利司他在美國(guó)專利No. 4598089中描述了 THL用作藥物，尤其是作為抗肥胖劑的用途，以及含有THL作為活性成分的藥物組合物。在美國(guó)專利No. 4983746中描述了奧利司他的制備方法。在W099/33450中描述了含有奧利司他和西布曲明的藥物組合物。阿卡波糖是一種新型口服降糖藥。在腸道內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖甙水解酶。降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相應(yīng)減緩，因此可降低餐后血糖?；诜逝职Y與糖尿病和代謝綜合征之間的密切關(guān)系，并且單服奧利司他存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，本發(fā)明提供一種奧利司他與阿卡波糖的藥物組合物，用于治療或預(yù)防肥胖癥或代謝綜合癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過(guò)大量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)奧利司他與阿卡波糖復(fù)方在治療或預(yù)防肥胖癥或代謝綜合癥時(shí)取得了意想不到的效果，具有下述治療優(yōu)勢(shì)I)在常規(guī)減肥藥奧利司他的基礎(chǔ)上加用阿卡波糖，可以使餐后的血糖濃度更加平穩(wěn)且相對(duì)用藥前顯著降低，從而降低了胰島細(xì)胞的壓力，減緩或者預(yù)防了肥胖癥患者出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥的幾率。2)兩種藥物在人體或動(dòng)物體內(nèi)的藥物作用機(jī)制互補(bǔ)，不僅顯著降低了藥物的用量，而且使減肥效果更好，更進(jìn)一步降低了肥胖癥患者的血糖水平。兩種藥物在減肥和血糖水平控制上體現(xiàn)了顯著的協(xié)同作用。3)兩種藥物的聯(lián)合使用，使藥物組合物中奧利司他的用量大大降低，從而降低了奧利司他對(duì)機(jī)體的肝損害的風(fēng)險(xiǎn)。4)兩種藥物制備成合適的藥物組合物形式，減少了患者的用藥次數(shù)，更進(jìn)一步減輕了兩種藥物單獨(dú)服用所帶來(lái)的不良反應(yīng)，且兩種藥物制備成藥物組合物降低了肥胖癥患者的治療費(fèi)用，從而顯著提高了患者的依從性。5)本發(fā)明創(chuàng)造性的將糖尿病治療藥物阿卡波糖與常規(guī)減肥藥奧利司他聯(lián)合應(yīng)用，不僅對(duì)肥胖癥的治療和預(yù)防體現(xiàn)了顯著優(yōu)勢(shì)，更對(duì)血脂、血糖等指標(biāo)有效控制，對(duì)代謝綜合癥也起到了積極地治療和預(yù)防效果。本發(fā)明的藥物組合物由奧利司他與阿卡波糖以及藥用輔料組成，由于兩種藥物的藥物作用機(jī)制互補(bǔ)，奧利司他和阿卡波糖的任意配比均能對(duì)肥胖癥以及代謝綜合癥的治療和預(yù)防體現(xiàn)出協(xié)同作用。本發(fā)明人在此基礎(chǔ)上，通過(guò)眾多的制劑試驗(yàn)和藥理試驗(yàn)篩選得到了協(xié)同作用更為顯著的組合物配比，據(jù)此，本發(fā)明所公開(kāi)的藥物組合物中奧利司他與阿卡波糖的重量比為優(yōu)選為I : O. I 100，更進(jìn)一步優(yōu)選的重量比是I : I 10。該組合物的藥物制劑的劑型，包括普通片、分散片、緩釋片、膠囊、顆粒劑等固體制劑，可以按照本領(lǐng)域公知的一般制劑方法制備。本發(fā)明制得的藥物制劑中，每一制劑單位中含有奧利司他的有效量為30 150mg，進(jìn)一步優(yōu)選為30 60mg ;含有阿卡波糖的有效量為I. 5mg 300mg，進(jìn)一步優(yōu)選為6mg 30mg。本發(fā)明還公開(kāi)了以?shī)W利司他和阿卡波糖為藥物活性成份的藥物組合物在制備治療/預(yù)防肥胖癥或代謝綜合癥藥物的用途。本發(fā)明藥物組合物用于肥胖癥的預(yù)防或治療或者代謝綜合癥的預(yù)防和治療時(shí)，優(yōu)選為口服給藥，可使用本發(fā)明公開(kāi)的藥物劑型及其他·合適劑型，優(yōu)選為片劑。用于肥胖癥治療時(shí)，藥物組合物中奧利司他的給藥量為O. Img/kg · d 2. 5mg/kg · d,優(yōu)選為 O. 5mg/kg · d 2. 5mg/kg · d ;阿卡波糖的給藥量為 O. 25mg/kg · d 5. Omg/kg · d,優(yōu)選為 O. 25mg/kg · d I. Omg/kg · d。本發(fā)明從多種藥物中篩選出和奧利司他聯(lián)合應(yīng)用后具有協(xié)同作用的阿卡波糖，通過(guò)本發(fā)明的藥效學(xué)研究，在試驗(yàn)中意外地發(fā)現(xiàn)，奧利司他與阿卡波糖的聯(lián)合使用在降低血清總膽固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇方面不僅存在著明顯的協(xié)同性作用，而且與奧利司他和普伐他汀的聯(lián)合使用相比較，降脂效果更為明顯，在升高高密度脂蛋白膽固醇方面，也有著比較明顯的優(yōu)勢(shì)。通過(guò)藥理方面的研究工作表明，與單獨(dú)應(yīng)用有效量的奧利司他或阿卡波糖相比，當(dāng)用本發(fā)明的組合物時(shí)，尤其是采用優(yōu)選的配比時(shí)，具有令人吃驚的更好效果，同時(shí)毒性沒(méi)有增加，在達(dá)到相同降脂效果的情況下，兩類藥物伍使用大大降低了每種藥物的使用劑量，這就顯著降低了單藥的用藥風(fēng)險(xiǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I復(fù)方片劑的制備
奧利司他150g
阿卡波糖300g
微晶纖維素45g
淀粉30g
15%淀粉漿適量
硬脂酸鎂2.0g制備工藝稱取處方量的奧利司他、阿卡波糖、淀粉、微晶纖維素混合均勻。另將適量的15%淀粉漿加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過(guò)18目尼龍篩制成濕粒，60°C左右干燥，干粒水分應(yīng)控制在I. 5%以下。20目篩整粒，再與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實(shí)施例2復(fù)方片劑的制備
奧利司他150g
阿卡波糖75g
可壓性淀粉90g
乳糖50g
15%淀粉漿適量
微粉娃膠1.5g制備工藝除輔料不同外，制備方法同實(shí)施例I。實(shí)施例3
奧利司他30g
羥丙基甲基纖維素-4M20ga、微晶纖維素IOg
8%PVP的無(wú)水乙醇溶液適量
硬酯酸鎂I. 5g制備工藝奧利司他過(guò)100目篩，羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素過(guò)80目篩，稱取處方量的奧利司他和羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素混合均勻，加入8% PVP無(wú)水乙醇溶液適量制粒，60°C干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
阿卡波糖300g
羧甲基纖維素鈉40gb、乳糖30g
6%PVP的95%乙醇溶液 50g
硬酯酸鎂2g制備工藝阿卡波糖過(guò)100目篩，羧甲基纖維素鈉、乳糖過(guò)80目篩，稱取處方量的阿卡波糖和羧甲基纖維素鈉、乳糖混合均勻，加入6% PVP的95%乙醇溶液適量制粒，60°C干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。C、將上述a，b兩種組分 采用雙層壓片機(jī)沖壓即得雙層片。實(shí)施例5復(fù)方分散片的制備奧利司他75g
阿卡波糖75g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12g
微晶纖維素160g
聚乙烯吡咯烷酮6g
5%PVP60%乙醇溶液適量
微粉娃膠5g制備工藝按處方量稱取奧利司他、阿卡波糖，以微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5% PVP 60%乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流 齊U，用流化床一步制粒，然后壓片，即得。實(shí)施例6復(fù)方片劑的制備
奧利司他150g
阿卡波糖150g
微晶纖維素55g
淀粉65g
15%淀粉漿適量
硬脂酸鎂2.5g制備工藝按片劑的常規(guī)工藝制備即得。實(shí)施例7復(fù)方片劑的制備
奧利司他45g
阿卡波糖250g
可壓性淀粉90g
乳糖50g
15%淀粉漿適量
微粉娃膠1.5g制備工藝按片劑的常規(guī)工藝制備即得。實(shí)施例8復(fù)方顆粒劑的制備奧利司他180g
阿卡波糖60g
淀粉180g
糊精50g
蔗糖粉60g
80%乙醇適量制備工藝稱取處方量的奧利司他、阿卡波糖、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過(guò)18目尼龍篩制成濕粒，60 V 左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。實(shí)施例9復(fù)方分散片的制備
奧利司他150g
阿卡波糖3g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉IOg
微晶纖維素180g
聚乙烯吡咯烷酮7g
5%PVP60%乙醇溶液適量
微粉娃膠4g制備工藝按處方量稱取奧利司他、阿卡波糖，以微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5% PVP 60%乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流齊U，用流化床一步制粒，然后壓片，即得。實(shí)施例10復(fù)方對(duì)肥胖并高血脂癥小鼠的影響I.動(dòng)物模型的制備4周齡KM小鼠,雌雄各半,魯南制藥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,喂以聞脂詞料(聞脂詞料的配方為酪蛋白1kg, L-半胱氨酸15g,麥芽糊精O. 75kg,鹿糖O. 35kg,纖維素O. 25kg,大豆油O. 15kg，豬油I. 25kg)。飼養(yǎng)10周后，淘汰體重小于60g的小鼠，然后分組給藥。2.分組與給藥將造模成功小鼠按照體重隨機(jī)分為如下各組模型組相同體積的生理鹽水奧利司他組60mg/ (kg. d)奧利司他阿卡波糖組25mg/ (kg. d)阿卡波糖奧+普組25mg/ (kg. d)奧利司他+4. Omg/ (kg. d)普伐他汀復(fù)方I組25mg/ (kg. d)奧利司他+2. 5mg/ (kg. d)阿卡波糖復(fù)方2組25mg/ (kg. d)奧利司他+5. Omg/ (kg. d)阿卡波糖復(fù)方3組25mg/ (kg. d)奧利司他+25mg/ (kg. d)阿卡波糖
每組8只，給藥期間仍喂以高脂飼料，每天灌胃三次，分別在6:00、14:00、22:00灌胃，連續(xù)8周。3.檢測(cè)指標(biāo)3. I體重測(cè)定從給藥后第2周開(kāi)始每隔2周稱體重，結(jié)果顯示，從第4周開(kāi)始，復(fù)方2組和復(fù)方3組與模型組相比有顯著性差異或極顯著性差異；從第6周起，復(fù)方I組與模型組相比有顯著性差異或極顯著性差異，這些均表明復(fù)方各組有很好的減肥藥效。另外，從第4周開(kāi)始，復(fù)方各組與阿卡波糖組相比，逐漸表現(xiàn)出顯著性差異或極顯著性差異，在第8周時(shí)，復(fù)方各組與奧利司他組相比具有顯著性差異或極顯著性差異，這些表明與阿卡波糖聯(lián)合應(yīng)用于減肥具有很好的協(xié)同作用。另外，在第8周時(shí)，復(fù)方2組和3組與奧+普組相比具有顯著性差異，這說(shuō)明阿卡波糖復(fù)方減肥效果顯著優(yōu)于奧利司他與普伐他汀的聯(lián)合應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果詳見(jiàn)表I。
表I復(fù)方各組對(duì)小鼠體重的影響(單位g)
組別η給藥第2周給藥第4周給藥第6周給藥第8周
模型組10 40±8·243±7·448±6·852±7· 5
奧利司他組 10 38±6·536±6·235±7· 333±6.0
阿卡波糖組 10 39±7.241±6.442±6.843±7.4
奧+普組10 38±7·335±7·332±7· I33±5· I
復(fù)方 I 組 10 38±6·337±6·434±6· 9*& 32±5·(Γ#&&
復(fù)方 2 組 10 37 ±5. 734 ±7. 5* 32 + 6. 8**&& 31 ±4. 4**##&&τ
復(fù)方 3 組 10 37±5·932±5·3*& 28±6·9**&& 29±4· Γ*##&&τ*與模型組比較，P < O. 05 ；**與模型組比較，P < O. 01 ；#與奧利司他組比較，P < O. 05 ；##與奧利司他組比較，P < O. 01 ；&與阿卡波糖組比較，P < O. 05 ·，與阿卡波糖組比較，P < O. 01 ;▼與奧+普組比較，P < 0.053. 2血脂測(cè)定給藥結(jié)束后，檢測(cè)血清總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，甘油三酯(TG)。結(jié)果顯示，復(fù)方組總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平與模型組相比有極顯著性差異，與奧利司他組或阿卡波糖組相比也具有顯著性差異或極顯著性差異，這說(shuō)明奧利司他與阿卡波糖聯(lián)合應(yīng)用于降低血脂具有很好的協(xié)同作用。另外，無(wú)論是TC、TG，還是LDL-C的水平，復(fù)方2組和3組與奧+普組相比具有顯著性差異，這說(shuō)明奧利司他與阿卡波糖復(fù)方降低血脂效果顯著優(yōu)于奧利司他與普伐他汀的聯(lián)合應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果詳見(jiàn)表2。表2復(fù)方各組對(duì)小鼠血液中脂質(zhì)的影響(mmol/L)
權(quán)利要求
1.一種用于肥胖癥或代謝綜合癥治療的藥物組合物，其特征在于藥物組合物的活性成分為 奧利司他；和 阿卡波糖。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物中奧利司他和阿卡波糖的重量比為1 :0. 1~100。
3.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物中奧利司他和阿卡波糖的重量比為1 :1~10。
4.如權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物為口服給藥。
5.如權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為普通片、分散片、緩釋片、膠囊或顆粒劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于每一制劑單位中含有奧利司他.30mg 150mg,含有阿卡波糖1. 5mg 300mg。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于每一制劑單位中含有奧利司他.30mg 60mg,含有阿卡波糖6mg 30mg。
8.權(quán)利要求1所述藥物組合物在制備治療/預(yù)防代謝綜合癥藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1所述藥物組合物在制備治療/預(yù)防肥胖癥藥物中的用途。
10.如權(quán)利要求8或9所述的用途，其特征在于所述藥物組合物中奧利司他的給藥量.O.1 mg/kg · d 2. 5 mg/kg · d,阿卡波糖的給藥量為 O. 25 mg/kg · d 5. Omg/kg · d。
11.如權(quán)利要求8或9所述的用途，其特征在于奧利司他的給藥量0.5mg/kg · d 2. 5mg/kg · d,阿卡波糖的給藥量為 O. 25 mg/kg · d 1. O mg/kg · d。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療或預(yù)防肥胖癥及代謝綜合癥的藥物組合物，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。該藥物組合物以?shī)W利司他和阿卡波糖為藥物活性成分，藥物組合物中奧利司他的用量大大降低，從而降低了奧利司他對(duì)機(jī)體的肝損害的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明用于肥胖癥及代謝綜合癥治療或預(yù)防時(shí)，具有顯著的協(xié)同作用，可降低肥胖患者患糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，具有廣闊的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K31/7036GK102872062SQ20111019558
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2011年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月13日
發(fā)明者趙志全, 徐真真, 王洪臣, 王潞 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司