專利名稱：一種可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種卡培他濱藥用組合物及其應(yīng)用，具體說，是涉及一種可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物及其應(yīng)用，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
卡培他濱是已上市的第一個(gè)口服氟代嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物，是用于治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌的新型靶向藥物。該藥由羅氏公司(Roche)開發(fā)，商品名為“Xeloda”， 1998年4月在美國獲準(zhǔn)上市，隨后陸續(xù)在瑞士等國上市。于1999年11月開始在中國進(jìn)行注冊臨床試驗(yàn)，由北京、上海、廣州等地的5個(gè)國家抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)研究中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并以商品名“希羅達(dá)”上市?？ㄅ嗨麨I的化學(xué)名為5 ‘-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷，其化學(xué)結(jié)構(gòu)
式如下卡培他濱是一種對腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服細(xì)胞毒類制劑，具有不同于傳統(tǒng)化療藥物的獨(dú)特藥理機(jī)制，在口服后剛進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，其本身無細(xì)胞毒性，隨血液達(dá)到肝臟并經(jīng)過一系列轉(zhuǎn)化作用，可生成有效的代謝產(chǎn)物。目前已有卡培他濱薄膜包衣片上市，且中國專利文獻(xiàn)(申請?zhí)枮?00710048137.4)公開了一種卡培他濱口服緩控釋制劑及其制備方法，中國專利文獻(xiàn)(申請?zhí)枮?00780036204.9)公開了一種卡培他濱兒科片劑。由于卡培他濱具有相對低的堆密度，這一性質(zhì)使其難于將大量藥物制成具有重量一致、硬度理想的片劑。另外卡培他濱具有靜電，主藥所占比重又太大，原料和輔料結(jié)合不牢固，能粘著于壓片機(jī)沖頭和模具的表面，即使是采用濕法制粒，制得的顆粒往往流動(dòng)性也很差，導(dǎo)致片重差異較大，且在壓片過程中容易產(chǎn)生粘片現(xiàn)象，影響壓片的順利進(jìn)行。因此現(xiàn)有技術(shù)大都在處方中加入了大量的可壓性較好的輔料，以起到稀釋卡培他濱原料，同時(shí)采用濕法制粒工藝，改善物料流動(dòng)性，解決壓片困難的情況。此舉確實(shí)能有效改善上述問題，但同時(shí)也帶來了下列的弊端1.增加了片劑重量。通?？诜瑒┲亓砍^800mg，會(huì)導(dǎo)致吞咽困難，患者服用不方便，尤其是兒童。2.由于在處方中加大了輔料的用量，也無形中增加了生產(chǎn)成本。因此，有必要探索一種卡培他濱藥物組合物，以解決顆粒的流動(dòng)性和可壓性以及粘沖問題；減少安全隱患，保證產(chǎn)品質(zhì)量，簡化生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本，并適合工業(yè)化生產(chǎn)要求。
4
技術(shù)方案針對現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述缺陷問題，本發(fā)明提供一種可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物及其應(yīng)用，以解決卡培他濱顆粒的流動(dòng)性和可壓性以及粘沖問題，減少安全隱患，保證產(chǎn)品質(zhì)量，簡化生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本，滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求。本發(fā)明所述的一種可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，由平均粒徑為100 200 μ m的卡培他濱和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。作為優(yōu)選方案，所述的組合物中，卡培他濱的重量百分比為50 90%，藥學(xué)上可接受的賦形劑的重量百分比為50 10%。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的組合物中，卡培他濱的重量百分比為75 85%，藥學(xué)上可接受的賦形劑的重量百分比為25 15%。所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑包含填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的任意一種或二種以上的組合物。所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物中，含有重量百分比為1 10% (優(yōu)選3 6%)的崩解劑。所述的崩解劑推薦為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的任意一種或二種以上的混合物；優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物中不含有表面活性劑。作為最優(yōu)方案，所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，由以下組分按如下重量百分比組成
卡培他濱60~90%
微晶纖維素1~10%
乳糖2~20%
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1~10%
硬脂酸鎂0.5~3%上述組分的重量百分比之和為100%;所述卡培他濱的平均粒徑為100 200 μ m。作為進(jìn)一步最優(yōu)方案，所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，由以下組分按如下重量百分比組成
卡培他濱75~85%
微晶纖維素1.5~6.5%
乳糖5~10%
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3~6%
硬脂酸鎂1~3%上述組分的重量百分比之和為100%;所述卡培他濱的平均粒徑為100 150 μ m。本發(fā)明中所述的平均粒徑為100 200 μ m范圍的卡培他濱，可通過如下處理步驟
獲得
a)將卡培他濱原料溶解于有機(jī)溶劑中，得到澄清溶液；b)減壓蒸餾，至溶液稍變渾濁；c)加入正庚烷，攪拌混合，得到懸浮液；d)降溫至0 5°C，離心分離，過濾，干燥，即得。所述的卡培他濱原料為任意已知的晶型或無定形產(chǎn)品。所述的有機(jī)溶劑為能夠溶解卡培他濱的低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，可選自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇等有機(jī)溶劑中的任意一種或二種以上的混合溶劑，優(yōu)選為乙酸丁酯。步驟a)中的卡培他濱原料與有機(jī)溶劑的配比為lg卡培他濱原料用3 40ml有機(jī)溶劑。步驟b)中的減壓蒸餾溫度推薦為10 40°C，優(yōu)選為20 33°C。步驟c)中的正庚烷用量優(yōu)選為步驟a)所用的有機(jī)溶劑的1 2倍體積。步驟c)中的攪拌混合時(shí)間推薦為0. 5 10小時(shí)，優(yōu)選為3 5小時(shí)。步驟c)中的正庚烷優(yōu)選滴加方式加入。步驟d)中的干燥優(yōu)選室溫真空干燥。本發(fā)明所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物可用于卡培他濱固體制劑的制備，尤其可用于卡培他濱各種片劑(包括普通片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、緩控釋片劑等)的制備。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，流動(dòng)性和可壓性良好，解決了粘沖問題，簡化了卡培他濱固體制劑的制備工藝，且所制備的制劑的溶出度及穩(wěn)定性均符合要求，保證了制劑的質(zhì)量，降低了制備成本，符合工業(yè)化生產(chǎn)要求。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說明。實(shí)施例1在IOOOml裝有機(jī)械攪拌器、冷凝器和溫度計(jì)的四口燒瓶中，加入卡培他濱粗品 (50g，以干重計(jì))和甲醇QOOml)，攪拌至完全溶解，得到澄清溶液。將該澄清溶液在30°C、-0. 085MPa條件下進(jìn)行減壓蒸餾，直至溶液變得稍渾濁。在30°C將400ml的正庚烷用4小時(shí)滴加到上述渾濁溶液中，得到懸浮液，繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后緩慢降溫至0 5°C。離心分離，過濾，室溫真空干燥，得到48g干品。用Malvern激光衍射法通過Mastersizer 2000激光粒度儀測得平均粒徑為 100 μ m0實(shí)施例2在IOOOml裝有機(jī)械攪拌器、冷凝器和溫度計(jì)的四口燒瓶中，加入卡培他濱粗品 (50g，以干重計(jì))和乙酸丁酯(300ml)，攪拌至完全溶解，得到澄清溶液。將該澄清溶液在30°C、-0. 085MPa條件下進(jìn)行減壓蒸餾，直至溶液變得稍渾濁。在30°C將300ml的正庚烷用5小時(shí)滴加到上述渾濁溶液中，得到懸浮液，繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后緩慢降溫至0 5°C。離心分離，過濾，室溫真空干燥，得到47. 5g干品。
用Malvem激光衍射法通過Mastersizer 2000激光粒度儀測得平均粒徑為 150 μ m0實(shí)施例3在IOOOml裝有機(jī)械攪拌器、冷凝器和溫度計(jì)的四口燒瓶中，加入卡培他濱粗品 (50g，以干重計(jì))和乙酸丁酯GOOml)，攪拌至完全溶解，得到澄清溶液。將該澄清溶液在30°C、-0. OSMPa條件下進(jìn)行減壓蒸餾，直至溶液變得稍渾濁。在30°C將400ml的正庚烷用6小時(shí)滴加到上述渾濁溶液中，得到懸浮液，繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后緩慢降溫至0 5°C。離心分離，過濾，室溫真空干燥，得到49g干品。用Malvern激光衍射法通過Mastersizer 2000激光粒度儀測得平均粒徑為 200 μ m0實(shí)施例4按表1所示的配方制備卡培他濱藥用組合物。表 權(quán)利要求
1.一種可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于由平均粒徑為100 200 μ m的卡培他濱和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于所述的組合物中，卡培他濱的重量百分比為50 90%，藥學(xué)上可接受的賦形劑的重量百分比為 50 10%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于所述的組合物中，卡培他濱的重量百分比為75 85%，藥學(xué)上可接受的賦形劑的重量百分比為 25 15%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑包含填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的任意一種或二種以上的組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于所述的組合物中含有重量百分比為1 10%的崩解劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的任意一種或二種以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于所述的組合物中不含有表面活性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于所述的組合物由以下組分按如下重量百分比組成卡培他濱60~90%微晶纖維素1~10%乳糖2~20%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1~10%硬脂酸鎂0.5~3%上述組分的重量百分比之和為100% ；所述卡培他濱的平均粒徑為100 200 μ m。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于所述的組合物由以下組分按如下重量百分比組成卡培他濱75~85%微晶纖維素1.5~6.5%乳糖5~10%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3~6%硬脂酸鎂1~3%上述組分的重量百分比之和為100% ；所述卡培他濱的平均粒徑為100 150μπι。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于，所述的平均粒徑為100 200 μ m的卡培他濱是通過如下處理步驟獲得a)將卡培他濱原料溶解于有機(jī)溶劑中，得到澄清溶液；b)減壓蒸餾，至溶液稍變渾濁；c)加入正庚烷，攪拌混合，得到懸浮液；d)降溫至0 5°C，離心分離，過濾，干燥，即得。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于所述的卡培他濱原料為任意已知的晶型或無定形產(chǎn)品。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為能夠溶解卡培他濱的低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇中的任意一種或二種以上的混合溶劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于，步驟a)中的卡培他濱原料與有機(jī)溶劑的配比為lg卡培他濱原料用3 40ml有機(jī)溶劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于，步驟b)中的減壓蒸餾溫度為10 40°C。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于，步驟c)中的正庚烷用量為步驟a)所用的有機(jī)溶劑的1 2倍體積。
17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于，步驟c)中的攪拌混合時(shí)間為0. 5 10小時(shí)。
18.根據(jù)權(quán)利要求10所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，其特征在于，步驟c)中的正庚烷以滴加方式加入。
19.一種權(quán)利要求1所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物的應(yīng)用，其特征在于用于卡培他濱固體制劑的制備。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物的應(yīng)用，其特征在于用于卡培他濱各種片劑的制備。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物及其應(yīng)用。所述的組合物是由平均粒徑為100～200μm的卡培他濱和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。本發(fā)明的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物可用于卡培他濱固體制劑的制備，尤其是片劑的制備。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，靜電作用明顯減弱，流動(dòng)性和可壓性良好，解決了粘沖問題，簡化了卡培他濱固體制劑的制備工藝，且所制備的制劑的溶出度及穩(wěn)定性均符合要求，保證了制劑的質(zhì)量，降低了制備成本，符合工業(yè)化生產(chǎn)要求。
文檔編號A61K47/38GK102302466SQ20111026701
公開日2012年1月4日 申請日期2011年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月9日
發(fā)明者史高尚, 吳靈靜, 安曉霞, 申淑匣, 馬素偉 申請人:上海希迪制藥有限公司