專利名稱：超臨界流體技術(shù)制備尼莫地平固體分散藥物的方法
超臨界流體技術(shù)制備尼莫地平固體分散藥物的方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種超臨界流體技術(shù)制備高溶出度尼莫地平固體分散藥物的方法。
尼莫地平(Nimodipine，ND)為第二代1，4 -雙氫吡啶類鈣通道阻滯藥，化學(xué)名為 (士)異丙基一2 —甲氧乙基一1,4一_■氧一2,6一_.甲基一4 (3一硝基苯基)一3,5-批P定二羧酸酯，分子式=C21H26N2O7，分子量418. 45，為淡黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭無味。結(jié)構(gòu)式為尼莫地平藥理特性是能有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的水平，使之保持正常的生理功能。尤其對腦血管有較強(qiáng)的作用，其通過對與鈣通道有關(guān)的神經(jīng)元受體和腦血管受體的作用，保護(hù)神經(jīng)元功能，擴(kuò)張腦血管并改善腦供血，增加腦的缺血耐受力，能有效地預(yù)防和治療因蛛網(wǎng)膜下腔出血所引起的，腦血管痙攣造成的腦組織缺血性損害，抑制血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，對離體或體內(nèi)的腦動脈、正?；蛉毖哪X動脈均有擴(kuò)張作用。且副作用小，安全度大，不會引起盜血現(xiàn)象，少見有肝、腎功能改變。在適宜劑量下選擇性擴(kuò)張腦血管，幾乎不影響外周血管，但增加劑量對高血壓也有較好的療效。
尼莫地平不溶于水及其水性介質(zhì)，因其難溶性使該藥物在水中體外溶出較慢，生物利用度低。固體分散技術(shù)是提高難溶性藥物體外溶出速率有效的方法之一，常規(guī)的固體分散技術(shù)主要有熔融法、溶劑法、溶劑一熔融法和物理研磨法等，但這些方法都存在著一定的缺陷。熔融法的加熱和冷卻速率難以控制，批間重現(xiàn)性差，制備溫度較高，常超過100°c， 容易破壞藥物的活性；溶劑法存在有機(jī)溶劑殘留，引起人體的毒副反應(yīng)；物理研磨法制備的固體分散體則存在分散效果不理想，難于粉碎和過篩，適用于小劑量的藥物。
本發(fā)明的目的是提供一種尼莫地平固體分散體的制備方法，本發(fā)明方法制備的尼莫地平固體分散體可進(jìn)一步制成多種固體速釋制劑。
本發(fā)明提出的尼莫地平固體分散體的制備方法，包括如下步驟以尼莫地平為活性成分，以聚維酮類、聚乙二醇類、泊洛沙姆類、羥丙甲纖維素類、聚氧乙烯硬脂酸酯和低粘度丙烯酸樹脂中的一種或兩種為載體材料?；旌陷d體材料質(zhì)量比在0.1:fl0:l.范圍，尼 背景技術(shù)發(fā)明內(nèi)容莫地平與載體材料的質(zhì)量比在1:2 1:15范圍。將載體材料與尼莫地平混合均勻后置于高壓釜中，通入超臨界CO2流體，調(diào)節(jié)工藝參數(shù)為溫度3(T80°C，壓力l(T40MPa，時間2 24小時，減壓后收集釜內(nèi)的產(chǎn)物。
超臨界流體兼有氣、液體雙重特點，既具有類似于氣體的低黏度和高擴(kuò)散性，又具有類似液體的強(qiáng)溶解能力。在超臨界CO2流體中脂溶性藥物尼莫地平的溶解度可以方便地通過控制壓力和溫度來改變，超臨界CO2流體攜帶著尼莫地平可滲透到聚合物中，物質(zhì)分子的尺寸越小，這種滲透能力越強(qiáng)。與一般的有機(jī)溶劑分子相比，CO2分子要小得多，滲透能力更強(qiáng)。所以在超臨界狀態(tài)下將藥物滲透到聚合物中，而后CO2再解析出來，藥物就停留在聚合物內(nèi)。本發(fā)明利用超臨界流體的這一特點制備出尼莫地平固體分散體，并經(jīng)試驗證實能增大藥物的溶解度，加快藥物的溶出速度，藥物在60min的累積溶出率明顯提高。差示掃描量熱實驗(DSC)顯示尼莫地平以無定型或分子狀態(tài)存在于固體分散體中。
本發(fā)明采用超臨界流體技術(shù)可以直接制備藥物的固體分散體，克服了常規(guī)制備方法固有的缺點及難以工業(yè)化放大生產(chǎn)的局限，優(yōu)點明顯①制備過程避免了光照射，且溫度較低，適合熱敏、光敏物質(zhì)的制備；②制備過程避免了大量使用有機(jī)溶劑，綠色環(huán)保，無污染；③操作簡單，批間重復(fù)性好，適合批量生產(chǎn)。④通過控制操作參數(shù)可調(diào)節(jié)微粒的大小和外觀。⑤制細(xì)和分散同時進(jìn)行，可省略粉碎工序，避免了常規(guī)制粒過程中的相轉(zhuǎn)變、高表面能和化學(xué)降解等問題。


圖1是本發(fā)明方法的裝置示意簡圖。
其中1-CO2鋼瓶；2_閥門；3_高壓反應(yīng)器；4_輸送泵；5_加熱器；6_冷阱。
圖2是不同載體材料對尼莫地平溶出度的影響。
圖3是不同載體材料配比對尼莫地平溶出度的影響。
圖4是尼莫地平和載體材料物理混合物的DSC圖。
圖5是熔融法制備的尼莫地平固體分散體的DSC圖。
圖6是超臨界流體技術(shù)制備的尼莫地平固體分散體的DSC圖。
具體實施方式
本發(fā)明以下各實施例中，體外溶出度試驗按中國藥典2005年版附錄中第二法測定，以ρΗ4· 5醋酸鹽水溶液(含O. 3%SDS)為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速5(Tl00rmp，溫度37 士 O. 5°C。
本發(fā)明以下各實施例制備尼莫地平固體分散體的裝置如圖1所示。具體過程如下按比例將尼莫地平和載體材料混合均勻，而后將混合物裝入高壓釜3內(nèi)，密封，通過高壓釜外夾套內(nèi)的加熱水控制反應(yīng)溫度，CO2鋼瓶I內(nèi)的CO2經(jīng)冷卻后，被輸送泵4送入高壓釜 3內(nèi)，調(diào)節(jié)高壓釜達(dá)到預(yù)設(shè)溫度(通過溫度傳感器測定)，調(diào)節(jié)壓力(通過壓力傳感器測定) 達(dá)到預(yù)設(shè)壓力，控制時間達(dá)到預(yù)定時間后，卸壓，收集釜內(nèi)的產(chǎn)物即得到尼莫地平固體分散體。
實施例1(O按藥物/載體質(zhì)量比為1:6，取尼莫地平和載體材料？￥ 1(30混合均勻后置于高壓釜內(nèi)，工藝參數(shù)為溫度40°C，壓力16MPa，時間為10小時。按藥典方法測定所得產(chǎn)物的溶出度。
(2)按藥物/載體質(zhì)量比為1:6，取尼莫地平和載體材料PEG6000混合均勻后置于高壓釜內(nèi)，工藝參數(shù)為溫度40°C，壓力16MPa，時間為10小時。按藥典方法測定所得產(chǎn)物的溶出度。
(3)按藥物/載體質(zhì)量比為1:6，取尼莫地平和載體材料Polol88混合均勻后置于高壓釜內(nèi)，工藝參數(shù)為溫度40°C，壓力16MPa，時間為10小時。按藥典方法測定所得產(chǎn)物的溶出度。
不同載體材料對尼莫地平溶出度的影響見圖2。
實施例2(I)取尼莫地平和載體材料Polol88，按藥物/載體質(zhì)量比為1:2混合均勻后置于高壓釜內(nèi)，工藝參數(shù)為溫度50°C，壓力18MPa，時間為12小時。按藥典方法測定所得產(chǎn)物的溶出度。
(2)取尼莫地平和載體材料Polol88，按藥物/載體質(zhì)量比為1:5混合均勻后置于高壓釜內(nèi)，工藝參數(shù)為溫度50°C，壓力18MPa，時間為12小時。按藥典方法測定所得產(chǎn)物的溶出度。
(3)取尼莫地平和載體材料Polol88，按藥物/載體質(zhì)量比為1:8混合均勻后置于高壓釜內(nèi) ，工藝參數(shù)為溫度50°C，壓力18MPa，時間為12小時。按藥典方法測定所得產(chǎn)物的溶出度。
(4)取尼莫地平和載體材料Polol88，按藥物/載體質(zhì)量比為1:10混合均勻后置于高壓釜內(nèi)，工藝參數(shù)為溫度50°C，壓力18MPa，時間為12小時。按藥典方法測定所得產(chǎn)物的溶出度。
(5)取尼莫地平和載體材料Polol88，按藥物/載體質(zhì)量比為1:15混合均勻后置于高壓釜內(nèi)，工藝參數(shù)為溫度50°C，壓力18MPa，時間為12小時。按藥典方法測定所得產(chǎn)物的溶出度。
不同載體材料配比對尼莫地平溶出度影響見圖3。
實施例3(I)按藥物/載體質(zhì)量比1:10分別稱取尼莫地平與載體材料PEG6000適量。將載體材料置蒸發(fā)皿中，60°C水浴上攪拌，載體呈熔融狀態(tài)后加入尼莫地平攪熔，將熔融物在劇烈攪拌下迅速置冰水浴中冷卻固化，將固化物置干燥器中干燥48小時，粉碎，過60目篩。
(2)按藥物/載體質(zhì)量比1:10分別稱取尼莫地平與載體材料PEG6000混合均勻后置于高壓釜內(nèi)，工藝參數(shù)為溫度50°C，壓力18MPa，時間為12小時制備尼莫地平固體分散體。
(3)將尼莫地平/ PEG6000按質(zhì)量比1:10的物理混合物、(I)和(2)所制備的尼莫地平固體分散體進(jìn)行DSC測試，測定結(jié)果分別見圖4、圖5和圖6。
由附圖4、5和6可見，尼莫地平在126°C有一尖銳的吸熱峰，物理混合物中仍然存在此吸熱峰，熔融法制備的ND/ PEG6000中也仍然存在此吸收峰，但已減小很多；而超臨界流體技術(shù)制備的ND- PEG6000中尼莫地平的吸熱峰已經(jīng)消失。表明該固體分散物已成為玻璃共溶體。在這種固溶體中，藥物以分子狀態(tài)或無定型粉末分散于載體中。
實施例4按藥物/載體質(zhì)量比1:12分別稱取尼莫地平與載體材料HPMC混合均勻后置于高壓釜內(nèi)，工藝參數(shù)為溫度80°C，壓力15MPa，時間為12小時制備尼莫地平固體分散體，按藥典方法測定所得產(chǎn)物的溶出度為88. 31%。
實施例5按藥物/載體質(zhì)量比1:10分別稱取尼莫地平與載體材料HPMC混合均勻后置于高壓釜內(nèi)，工藝參數(shù)為溫度35°C，壓力lOMPa，時間為24小時制備尼莫地平固體分散體，按藥典方法測定所得產(chǎn)物的溶出度為90. 16%。
實施例6取PEG6000和PEG20000的質(zhì)量比為1:1的混合物為載體，按藥物/載體質(zhì)量比1:8與尼莫地平混合均勻后置于高壓釜內(nèi)，工藝參數(shù)為溫度45°C，壓力26MPa，時間為12小時制備尼莫地平固體分散體，按藥典方法測定所得產(chǎn)物的溶出度為92. 04%。
實施例7尼莫地平固體分散體膠囊劑的制備取尼莫地平固體分散體藥物粉末，甘露醇和十二烷基硫酸鈉，按質(zhì)量比為9:4:1，均勻混合后直接裝填膠囊。按藥典方法測定所得產(chǎn)物的溶出度為92. 89%ο
以上結(jié)合附圖詳細(xì)說明的實施例只是用來說明本發(fā)明，并不是用來限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾， 均屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍，且本發(fā)明亦不受限于說明書中所舉實例 的實施方式。
權(quán)利要求
1.一種超臨界流體技術(shù)制備尼莫地平固體分散藥物的方法，其特征是，該方法包括如下步驟將活性成分尼莫地平和親水性載體材料按質(zhì)量比1:2 1:15混合均勻后置于高壓釜中；通入超臨界CO 2流體，工藝參數(shù)為溫度3(T80°C，壓力l(T40MPa，時間2 24小時，減壓后收集釜內(nèi)的產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備尼莫地平固體分散藥物的方法，其特征是，所述的親水性載體材料選自以聚維酮類、聚乙二醇類、泊洛沙姆類、羥丙甲纖維素類、聚氧乙烯硬脂酸酯和低粘度丙烯酸樹脂中的一種或兩種混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備尼莫地平固體分散藥物的方法，其特征是，混合載體的質(zhì)量為O.1:1 10:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備尼莫地平固體分散體藥物的方法，其特征是制備的尼莫地平固體分散體和藥學(xué)上可接受的賦形劑混合制成膠囊劑，片劑，顆粒劑，滴丸劑或栓劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種超臨界流體技術(shù)制備高溶出度尼莫地平固體分散藥物的方法。本發(fā)明采用尼莫地平為活性成分，將其與親水性載體材料按質(zhì)量比1:2~1:15混合均勻后置于高壓釜中，通入超臨界CO2流體，工藝參數(shù)為溫度30~80℃，壓力10~40MPa，時間2~24小時，減壓后收集釜內(nèi)的產(chǎn)物。本發(fā)明制備的尼莫地平固體分散體與其物理混合物、熔融法和溶劑法相比，體外溶出度顯著增加，說明所制成的固體分散體，對尼莫地平有明顯的促吸收作用，且具有制備過程簡單，制備條件溫和，不需有機(jī)溶劑，綠色環(huán)保，易于工業(yè)化生產(chǎn)等特點。
文檔編號A61K31/4422GK103006536SQ20111028755
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月26日
發(fā)明者禮彤, 王立紅, 周麗莉 申請人:沈陽藥科大學(xué)