專利名稱：用于抑制發(fā)炎的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種用于抑制發(fā)炎的醫(yī)藥組合物，尤其是關(guān)于一種可用于關(guān)節(jié)炎的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
關(guān)節(jié)炎是一種常見的慢性疾病，其是因關(guān)節(jié)軟骨退化或結(jié)締組織發(fā)炎而造成關(guān)節(jié)疼痛，進(jìn)而影響關(guān)節(jié)的正常活動(dòng)。依據(jù)發(fā)生部位與原因，關(guān)節(jié)炎共可分為一百多種類型，最常見者是包括骨關(guān)節(jié)炎(退化性關(guān)節(jié)炎)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎、 僵直性脊椎關(guān)節(jié)炎、及紅斑性狼瘡等。針對(duì)關(guān)節(jié)炎的治療，一般是先于初期采取保守性、非手術(shù)性的療法，當(dāng)初期治療未見成效時(shí)，才會(huì)采用外科手術(shù)的治療方式。初期治療包括藥物治療與注射劑治療，在藥物治療中，是使用類固醇與非類固醇的抗發(fā)炎藥物，其中，盡管類固醇藥物的止痛效果快且顯著，但會(huì)引起許多副作用，例如骨質(zhì)疏松癥、傷口不易愈合、上消化道出血，甚至?xí)又厝绺哐獕夯蛱悄虿〉燃膊〉陌Y狀，因此，目前大致上已停止使用類固醇藥物進(jìn)行治療。至于非類固醇藥物，雖也具良好的止痛效果，但若長(zhǎng)期使用，則會(huì)產(chǎn)生如消化性潰瘍、下肢水腫及腎臟功能損傷等副作用，故在實(shí)際應(yīng)用上也多受限制。玻尿酸(hyaluronic acid，又稱“透明質(zhì)酸”或“醣醛酸”)注射劑已廣泛運(yùn)用于骨關(guān)節(jié)炎的治療，其是將含有玻尿酸的注射液直接注射至關(guān)節(jié)中，以適度減緩發(fā)炎及病患的疼痛感。雖然玻尿酸的作用機(jī)制尚不清楚，但已知其可作為一種潤(rùn)滑劑以幫助關(guān)節(jié)活動(dòng)，同時(shí)達(dá)到改善關(guān)節(jié)功能的效果。然而，盡管玻尿酸可有效減輕疼痛，但其本身在進(jìn)入人體后兩天至一周內(nèi)，有時(shí)反而會(huì)引起暫時(shí)性發(fā)炎反應(yīng)，甚至造成慢性發(fā)炎(此可參見 Leopold等人，接受多種治療的病人對(duì)關(guān)節(jié)內(nèi)海蘭GF-20(欣維克)的急性局部反應(yīng)增加
(Increased frequency of acute local reaction to intra-articular hylan GF-20(Synvisc) in patients receiving more than one course of treatment. )，J Bone Joint Surg，2002 ;84 :1619-23 ;Bernardeau等人，關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸鹽后的急性 ^liiit 'SW^n m (Acute arthritis after intra-articular hyaluronate
injection :onset of effusions without crystal.), Ann Rheum Dis，2001 ；60 :518-20 ； 以及Kroesen等人，關(guān)節(jié)內(nèi)注射海蘭GF-20 (欣維克)引起二水焦磷酸鈣關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作 (Induction of an acute attack of calcium pyrophosphate dihydrate arthritis by intra-articular injection of hylan G-F 20 (Synvisc).), Clin Rheumatol，2000 ; 19 : 147-9，這些文獻(xiàn)全文援引于此以供參考)，因此，目前市面上的玻尿酸制劑產(chǎn)品的抗發(fā)炎效果仍不理想。已經(jīng)文獻(xiàn)揭露一種改進(jìn)玻尿酸制劑的方法，其利用化學(xué)合成方式，將玻尿酸經(jīng)由一多肽連結(jié)至具有抗發(fā)炎活性之氨基甲基葉酸(methotrexate，MTX)上以形成一共軛物 (conjugate)，由此制得的產(chǎn)物具有改良的抗發(fā)炎效果(此可參見Homma等人，用于治療骨關(guān)節(jié)炎的新型透明質(zhì)酸-氨甲葉酸的共軛物(Novel hyaluronic acid-methotrexateconjugates for osteoarthritis treatment)， Bioorganic and Medicinal Chemistry, 17 (2009)，4647-4656，該文獻(xiàn)全文援弓|于此以供參考)。但是，根據(jù)該文獻(xiàn)的教示，單純混合玻尿酸與氨基甲基葉酸所形成的混合物并無(wú)法達(dá)到改良效果，其使得合成該共軛物成為必要的手段。然而，制備該共軛物必須使用多肽原料且涉及繁復(fù)的合成步驟，此勢(shì)必增加玻尿酸制劑的制造成本，不僅在大量生產(chǎn)工藝上造成困難，也增加使用者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故在臨床應(yīng)用上多有局限。因此，市面上仍須要有一種工藝簡(jiǎn)便、且可有效改善玻尿酸的抗發(fā)炎活性的藥物或方法。本發(fā)明就是針對(duì)上述需求所作出的研究，本申請(qǐng)發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，并用3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑與玻尿酸所制得的組合物，可提供增進(jìn)的抗發(fā)炎效果，從而可以減輕或免除玻尿酸可能引起的暫時(shí)性發(fā)炎反應(yīng)，進(jìn)而改善玻尿酸抗發(fā)炎的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種用于抑制發(fā)炎的醫(yī)藥組合物，其包含(a)玻尿酸、(b) — 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑、及(c) 一醫(yī)藥可接受載體。本發(fā)明的另一目的在于提供一種抑制發(fā)炎的方法，其包含使一患者施用一有效量的上述醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的又一目的在于提供一種用于抑制發(fā)炎的套件(kit)，其包含在第一包裝內(nèi)的第一部分，包含有效劑量的玻尿酸；以及在第二包裝內(nèi)的第二部分，包含有效劑量的 HMG-CoA還原酶抑制劑。本發(fā)明的詳細(xì)技術(shù)及較佳實(shí)施態(tài)樣，將描述于以下內(nèi)容中，以供本發(fā)明所屬領(lǐng)域具通常知識(shí)者據(jù)以明了本發(fā)明的特征。


圖1所示為纖維母細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(fibroblast-like synoviocytes)中發(fā)炎介質(zhì)腫瘤壞死因子-α (TNF-α)的表現(xiàn)量的統(tǒng)計(jì)圖；圖2所示為纖維母細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞中發(fā)炎介質(zhì)白介素-8(IL-8)的表現(xiàn)量的統(tǒng)計(jì)圖。
具體實(shí)施例方式在本文中，除非另外說(shuō)明，所使用的“一”、“該”及類似用語(yǔ)應(yīng)理解為包含單數(shù)及復(fù)數(shù)形式。如上述，在玻尿酸進(jìn)入人體后兩天至一周內(nèi)有時(shí)會(huì)引起暫時(shí)性發(fā)炎反應(yīng)，甚至造成慢性發(fā)炎，而影響其抗發(fā)炎的效果；另一方面，已經(jīng)文獻(xiàn)提出的制備玻尿酸與氨基甲基葉酸的共軛物的改良方法具有諸多限制。本發(fā)明通過(guò)結(jié)合玻尿酸與3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，可以簡(jiǎn)易手段改進(jìn)已知玻尿酸制劑的缺點(diǎn)。因此，本發(fā)明提供一種用于抑制發(fā)炎的醫(yī)藥組合物，其包含(a)玻尿酸及(b) — 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑。
玻尿酸為細(xì)胞外基質(zhì)的主要構(gòu)成成分之一，廣布于內(nèi)皮組織、結(jié)締組織、表皮組織及神經(jīng)組織中，且對(duì)于細(xì)胞的增生及遷移等生理活動(dòng)至關(guān)重要，此外，由于玻尿酸為皮膚真皮層內(nèi)重要的保濕成分，且具有優(yōu)異的粘容性與伸縮性，是一種非常理想的填充物質(zhì)，故常用于美容產(chǎn)品及整形手術(shù)中。玻尿酸是一不具硫元素的糖胺聚醣，其基本結(jié)構(gòu)是由兩個(gè)雙糖單位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的大型多醣類，具如下式(I)的化學(xué)式
權(quán)利要求
1.一種用于抑制發(fā)炎的醫(yī)藥組合物，其特征在于，包含(a)玻尿酸；(b)一 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑；及(c)一醫(yī)藥可接受載體。
2.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，以成分(a)與(b)的總重計(jì)，成分(a) 的含量為約80重量％至約99. 9重量％，且成分(b)的含量為約0. 1重量％至約20重量％。
3.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，以(a)與(b)的總重計(jì)，成分(a)的含量為約85重量％至約99. 5重量％，且成分(b)的含量為約0.5%至約15%。
4.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，成分(a)的平均分子量為約30萬(wàn)至約600萬(wàn)道爾頓(Dalton)。
5.如權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，成分(a)的平均分子量為約50萬(wàn)至約300萬(wàn)道爾頓。
6.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，成分(b)選自下組一種或多種HMG-CoA還原酶抑制劑阿托伐他汀(Atorvastatin)、西伐他汀(Cerivastatin)、 氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、瑞舒伐他汀(Ro suvastatin)、辛伐他汀 (Simvastatin)、或其組合。
7.如權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，成分(b)是洛伐他汀。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述的醫(yī)藥組合物是用于抗關(guān)節(jié)炎。
9.如權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述的醫(yī)藥組合物是用于抗骨關(guān)節(jié)炎、抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、或抗痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。
10.如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述的醫(yī)藥組合物是用于抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
11.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述的醫(yī)藥組合物是呈供口服、皮下注射、靜脈注射、或關(guān)節(jié)內(nèi)注射投藥的形式。
12.一種用于抑制發(fā)炎的套件，其特征在于，包含在第一包裝內(nèi)的第一部分，包含有效劑量的玻尿酸；以及在第二包裝內(nèi)的第二部分，包含有效劑量的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。
13.如權(quán)利要求12所述的套件，其特征在于，該第一及第二部分是各自獨(dú)立呈供注射投藥的溶液形式，且該套件還包含一注射針筒。
全文摘要
一種用于抑制發(fā)炎的醫(yī)藥組合物，其包含(a)玻尿酸、(b)一3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、及(c)一醫(yī)藥可接受載體。
文檔編號(hào)A61P19/02GK102462843SQ20111028757
公開日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月29日
發(fā)明者林峯輝, 許弘昌, 黃鐙樂(lè) 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)藥大學(xué)