專(zhuān)利名稱(chēng)：含噁唑環(huán)的甲酰羥胺類(lèi)肽脫甲酰基酶抑制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列含噁唑環(huán)的甲酰羥胺類(lèi)肽脫甲?；敢种苿┘捌渲苽浞椒?、抗菌試驗(yàn)和用途，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
感染性疾病是威脅人類(lèi)健康的重大因素。隨著抗感染藥物在臨床上的廣泛使用導(dǎo)致耐藥菌大量增生和蔓延日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性已成為21世紀(jì)人類(lèi)面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一，這就使新結(jié)構(gòu)和新作用機(jī)制抗生素的開(kāi)發(fā)成為非常迫切的問(wèn)題。PDF抑制劑類(lèi)抗生素是 20世紀(jì)90年代末在國(guó)外新興起的一個(gè)研究熱點(diǎn)。肽脫甲?；?ρ印tide deformylase, PDF)是細(xì)菌生長(zhǎng)過(guò)程中蛋白質(zhì)合成所必需的一個(gè)酶，但在真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成中并不需要，它的活性位點(diǎn)具有高度保守并且存在于大多數(shù)細(xì)菌中(包括耐藥菌)的PDF活性都可以被其抑制劑抑制的特點(diǎn)，并且PDF在一些寄生蟲(chóng)中也有重要作用，所以PDF被認(rèn)為是新一代抗細(xì)菌和抗寄生蟲(chóng)藥物的理想靶位，近年來(lái)有報(bào)道PDF用于抗結(jié)核分支桿菌、抗癌的研究拓展了 PDF的應(yīng)用范圍，因此成為令人感興趣的新的抗菌藥物作用靶點(diǎn)。PDF作為抑菌靶點(diǎn)的生化過(guò)程很明確，其晶體結(jié)構(gòu)和活性部位也已經(jīng)比較清楚，關(guān)于這方面的研究進(jìn)展較快。2001年10月，有British Biotech公司開(kāi)發(fā)出的肽脫甲?；敢种苿〣B-83698進(jìn)入一期臨床，現(xiàn)在該產(chǎn)品已進(jìn)入二期臨床測(cè)試。2003年10月，有Vicuron公司開(kāi)發(fā)的肽脫甲?；敢种苿㎜BM-415進(jìn)入一期臨床，現(xiàn)在也已進(jìn)入二期臨床測(cè)試。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)臨床上治療藥物缺乏，提供了一系列含噁唑環(huán)的甲酰羥胺類(lèi)肽脫甲?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê陀猛?。術(shù)語(yǔ)說(shuō)明DCC 二環(huán)己基碳二亞胺；HOBT 1-羥基-苯并-三氮唑；THF:四氫呋喃；Rt 室溫；HATU :2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N' ,N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DIEA :N，N-二異丙基乙胺；DMF: 二甲基甲酰胺；CDMT :2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪；NMM :N-甲基嗎啉。本發(fā)明的技術(shù)方案如下具有通式I的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.具有通式(I)的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R為-NHR1、-R2或-N(R3)2；其中，R1為乙基、正丙基、丁基、異丁基、異丙基、正丁基、異丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯、噻吩、哌啶、嗎啉；或單取代的吡咯、噻吩、哌啶、吡啶或嗎啉，其取代基為氟、氯、溴、羥基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基；或單取代或二取代的苯基，其取代基為氟、氯、溴、羥基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基；R2為含氮雜環(huán)，通過(guò)N原子與通式I中的羰基碳相連氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、吡咯、咪唑、吡唑、嗎啉；或單取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、吡咯、咪唑、吡唑、嗎啉，其取代基為氟、氯、溴、 羥基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基；R3為甲基、乙基、正丙基、丁基、異丁基、異丙基、正丁基、異丁基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于是下述化合物之一(I)N, N-二乙基-2-[(S)-l-[(R)-2-[((N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6a)、0)2-[(S)-l-[(R)-2-[(N-羥基-N-甲?；被?甲基]己酰胺基]-2-甲基丙基]-N- 二丙基噁唑-4-甲酰胺(6b)、(3)2-[(S)-l-[(R)-2-[((N-羥基-N-甲?；被?甲基]己酰胺基]_2_甲基丙基]-N，N- 二異丁基噁唑-4-甲酰胺(6c)、(4)(R)-2-[((N-羥基-N-甲?；被?甲基]-N-[⑶-2-甲基_1_[4_(卩比咯烷基-1-羰基)噁唑-2-基]丙基]己酰胺(6d)、(5)(R) -2- [ ((N-羥基-N-甲?；被?甲基]-N- [ (S) -2-甲基-1- [4-(哌啶基-1-羰基)噁唑-2-基]丙基]己酰胺(6e)、(6)(R)-N-[(S)-I-[4-(1H-吡咯基-1-羰基)噁唑 _2_ 基]-2-甲基丙基]_2_[ (N-羥基-N-甲?；被?甲基]己酰胺(6f)、(7)(R)-N-[(S)-I-[4-(3-氯-IH-吡咯基羰基)噁唑 _2_ 基]_2_ 甲基丙基]-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺(6g)、(8)(R) -2- [ (N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]-N-[⑶-1- [4- (3-甲氧基-IH-吡咯-1-羰基)噁唑-2-基]-2-甲基丙基]己酰胺(6h)、(9)(R) -2- [ (N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]-N- [ (S) -2-甲基-1- [4- (3-硝基-IH-吡咯-1-羰基)噁唑-2-基]-2-丙基]己酰胺(6i)、(10)(R)-2-[(N-羥基-N-甲?；被?甲基]-N-[⑶-2-甲基_1_[4_(嗎啉-4-羰基)噁唑-2-基]丙基]己酰胺(6g)、(11)2-[(S)-I-[(R)-2-[(N-羥基-N-甲?；被?甲基]己酰氨基]_2_甲基丙基]-N-苯基噁唑-4-甲酰胺(6k)、(12)2-[⑶-l-[(R)-2-[(N-羥基-N-甲?；被?甲基]己酰氨基]_2_甲基丙]-N-P-甲苯基噁唑-4-甲酰胺(61)、(13)2-[⑶-l-[ (R)-2-[(N-羥基-N-甲?；被?甲基]己酰氨基]_2_甲基丙甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺(6m)、(14)2-[⑶-l-[ (R)-2-[(N-羥基-N-甲?；被?甲基]己酰氨基]_2_甲基丙甲氧基-3-甲基苯基)噁唑-4-甲酰胺(6η)、(15)N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[(S)-I-[(R)-2-[(N-羥基-N-甲?；被?甲基] 己酰氨基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6ο)、(16)2-[⑶-l-[ (R)-2-[(N-羥基-N-甲?；被?甲基]己酰氨基]_2_甲基丙]-Ν-(3-甲氧基-4-硝基苯基)噁唑-4-甲酰胺(6ρ)、(17)Ν-(4-氟苯基)-2-[(S)-l-[(R)-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6q)、(18)N-(3，4-二氟苯基)-2-[⑶-l-[(R)-2-[(N-羥基-N-甲?；被?甲基]己酰氨基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6r)、(19)N-(苯并[d] [ 1，3] 二氧代-5-基)-2- [ (S) -1- [ (R) -2- [ (N-羥基-N-甲酰基氨基) 甲基]己酰氨基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6s)、O0)N-(5-氟吡啶基)-2-[⑶-l-[(R)-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6t)或(21)2-[(S)-l-[(R)-2-[(N-羥基-N-甲?；被?甲基]己酰氨基]_2_甲基丙基]-N-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酰胺(6u)。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述化合物的制備方法，其特征在于方法如下合成路線
5.權(quán)利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于，所述的氨基化合物為二乙胺、二丙胺、二異丁基胺、吡咯烷、哌啶、吡咯、3-氯吡咯、3-甲氧基吡咯、3-硝基吡咯、嗎啉、苯胺、 對(duì)甲基苯胺、對(duì)甲氧基苯胺、4-甲氧基-3-甲基苯胺、3-氯-4-甲氧基苯胺、3-甲氧基-4-硝基苯胺、3，4-亞甲二氧基苯胺或2-氨基噻吩；含氟芳環(huán)取代的胺為對(duì)氟苯胺、3，4-二氟苯胺或2-氨基-5-氟吡啶。
6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物作為肽脫甲酰基酶抑制劑在制備治療人體和動(dòng)物實(shí)體感染的藥物中的應(yīng)用。
7.—種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含噁唑環(huán)的甲酰羥胺類(lèi)肽脫甲?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê陀猛尽Ｔ撓盗谢衔锞哂型ㄊ絀結(jié)構(gòu)，活性篩選實(shí)驗(yàn)顯示所述通式I的化合物或其鹽具有抗菌性能?？勺鳛橛行С煞钟糜谥苽渲委熑梭w和動(dòng)物實(shí)體感染的藥物。本發(fā)明還涉及具有通式I結(jié)構(gòu)化合物的組合物的制藥用途。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102503906SQ20111029347
公開(kāi)日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月29日
發(fā)明者張大同, 霍領(lǐng)雁 申請(qǐng)人:山東輕工業(yè)學(xué)院