專利名稱：赤芍總苷自微乳化軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種用于治療心腦血管疾病的赤芍總苷自微乳化軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
赤芍總苷(Total Paeony Glucosides, TPG)系中藥赤芍中的有效部位，含有芍藥苷、芍藥內(nèi)脂苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷等單萜苷類化合物。赤芍總苷具有抗凝血、抗血栓、抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心臟和肝臟、保護(hù)腦缺血所致腦損傷及抗腫瘤等廣泛的藥理作用。赤芍總苷在治療心腦血管疾病方面有顯著療效，而將其開發(fā)為制劑卻鮮有報(bào)道。 對(duì)于赤芍總苷上市劑型較少的主要原因是赤芍總苷中許多單體成分，如芍藥苷等單萜苷類化合物，口服易被胃腸道內(nèi)酶降解，生物利用度低，從而導(dǎo)致用藥劑量較大，作為藥物其活性較低，極大的限制了臨床的推廣和使用，因此開發(fā)新型赤芍總苷制劑是十分必要的。自乳化給藥系統(tǒng)(SEDDQ是由油相、非離子表面活性劑和助表面活性劑形成的均一透明并包含藥物的溶液，在環(huán)境溫度(通常為37 °C)的溫和攪拌的情況下，由于表面活性劑的存在，自發(fā)乳化形成粒徑在100 500 nm的微乳液。在親水性表面活性劑(HLB > 12 )含量較高(> 40%，W / W )或表面活性劑加上助表面活性劑，就能在輕微攪動(dòng)下制得更精細(xì)的溶液(粒徑< 100 nm)，稱為自微乳化給藥系統(tǒng)(SMEDDS)。它不但具有乳劑對(duì)脂溶性藥物增溶的優(yōu)點(diǎn)，而且由于SMEDDS中的甘油酸三酸等油脂類輔料在消化道的脂解和乳化作用，還可以促進(jìn)脂溶性藥物的吸收。因此SMEDDS對(duì)提高脂溶性藥物口服吸收的生物利用度有很好的促進(jìn)作用。與乳劑相比，SMEDDS屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系，克服了乳劑久置必分層的缺點(diǎn)，便于貯存，此外，自微乳化制劑給藥方便，可以做成膠囊、片劑、微丸等多種給藥形式，工藝簡(jiǎn)單，因此逐漸成為藥劑學(xué)研究的重要領(lǐng)域。瑞士 Snadoz公司于1994年5月在德國(guó)上市的環(huán)抱毒素A Neoral 系微乳濃縮軟膠囊，口服后吸收胃腸道的水分進(jìn)行自微乳化。其生物利用度較口服溶液劑高，使腎移植排斥反應(yīng)發(fā)生率降低，這一產(chǎn)品的成功問(wèn)世使SMEDDS作為藥物載體的研究越來(lái)越受到重視。 SMEDDS能夠提高難溶性/脂溶性藥物的溶解度，提高藥物的口服吸收，近年來(lái)己經(jīng)成為藥劑學(xué)一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。目前尚無(wú)赤芍總苷自微乳化膠囊制劑的公開報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種新型的含有赤芍總苷的制劑，即，一種赤芍總苷自微乳化軟膠囊，它具有溶解性好，生物利用度高，能夠顯著提高藥物療效等特點(diǎn)。本發(fā)明的另一目的是提供一種赤芍總苷自微乳化軟膠囊制備方法。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案
本發(fā)明所提供的赤芍總苷自微乳化膠囊，其內(nèi)容物由赤芍總苷、油相、表面活性劑和助表面活性劑組成。其中，所述赤芍總苷是中藥材赤芍的有效部位，其主要成分芍藥苷的含量為 40 55% ( W / W )，芍藥內(nèi)酯苷的含量為20 35% ( W / W )。上述赤芍總苷自微乳化軟膠囊，其內(nèi)容物中，赤芍總苷、油相、表面活性劑和助表面活性劑的質(zhì)量比為1: 0.3 10: Γ22 0 12。優(yōu)選為1: 0.5 5:廣20: 0 10，更優(yōu)選為 1 0.5 2. 5 Γ5 0 2.5。制備自微乳化軟膠囊的關(guān)健技術(shù)是對(duì)處方中的油相、表面活性劑和助表面活性劑的種類及比例進(jìn)行優(yōu)化。本發(fā)明，油相選自大豆油、花生油、橄欖油、C8 Cltl的脂肪酸甘油酯、油酸乙酯、油酸、十四酸異丙酯(IPM)、油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M1944 CS)。本發(fā)明，表面活性劑選自聚氧乙烯00)氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚EL20、聚山梨酯80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、乳化劑OP或吐溫80。優(yōu)選HLB值為11 15的表面活性劑。本發(fā)明，助表面活性劑選自乙二醇單乙基醚、聚乙二醇400、1，2-丙二醇、乙醇、異丙醇、丙三醇、乙二醇、丙稀碳酸酯、甘油糖醛或二甲基異山梨酯中的一種或兩種以上的混合物。本發(fā)明所提供的赤芍總苷自微乳化軟膠囊的制備方法是稱取油相、表面活性劑和助表面活性劑，通過(guò)攪拌或超聲的方法使混合物攪拌均勻，再加入赤芍總苷，37°C攪拌或者超聲使其溶解，然后灌封在軟膠囊中。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是采用自微乳化技術(shù)可顯著增加赤芍總苷有效成分的溶出度，更顯著的提高赤芍總苷的口服生物利用度，進(jìn)而提高藥物的療效，克服了赤芍總苷生物利用度低、服用劑量大等方面的問(wèn)題。為提高赤芍總苷的口服吸收以及形成制劑的穩(wěn)定性，選擇自微乳化體系作為藥物載體。所選擇的油相、表面活性劑和助表面活性劑為藥劑學(xué)上廣泛應(yīng)用的藥用輔料，具有無(wú)毒、無(wú)刺激性的特性，口服后能在體內(nèi)自發(fā)乳化形成粒徑在10 IOOnm的微乳，30min時(shí)累積釋放率達(dá)95%以上，可以顯著提高藥物的生物利用度和穩(wěn)定性，制備工藝簡(jiǎn)單易行，無(wú)需特殊設(shè)備即可制備。本發(fā)明提高了赤芍總苷的水溶性和生物利用度，可使藥物快速分布于整個(gè)胃腸道中，可以迅速起效，避免藥物被胃腸道內(nèi)酶的水解破壞，提高藥物的療效，并且也有助于藥物的儲(chǔ)藏和保存。


圖1為按照實(shí)施例1制備的赤芍總苷自微乳化軟膠囊的透射電鏡掃描圖。圖2為按照實(shí)施例1制備的赤芍總苷自微乳化軟膠囊的^ta電位圖。圖3為按照實(shí)施例1制備的赤芍總苷自微乳化軟膠囊體外釋放度2小時(shí)內(nèi)累積釋放百分率一時(shí)間曲線。圖4大鼠灌胃給藥赤芍總苷自微乳化制劑和赤芍總苷混懸液平均血藥濃度一時(shí)間曲線圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
權(quán)利要求
1.一種赤芍總苷自微乳化軟膠囊，其特征在于其內(nèi)容物由赤芍總苷、油相、表面活性劑和助表面活性劑組成。
2.按照權(quán)利要求1所述的赤芍總苷自微乳化軟膠囊，其特征在于內(nèi)容物中，赤芍總苷、油相、表面活性劑和助表面活性劑的質(zhì)量比為1: 0. 3^10: Γ22 (Γ12。
3.按照權(quán)利要求2所述的赤芍總苷自微乳化軟膠囊，其特征在于內(nèi)容物中，赤芍總苷、油相、表面活性劑和助表面活性劑的質(zhì)量比為1: 0.5 5:廣20: (Γ10。
4.按照權(quán)利要求3所述的赤芍總苷自微乳化軟膠囊，其特征在于內(nèi)容物中，赤芍總苷、油相、表面活性劑和助表面活性劑的質(zhì)量比為1 0.5 2.5 Γ5 (Γ2.5。
5.按照權(quán)利要求1或2所述的赤芍總苷自微乳化軟膠囊，其特征在于所述的油相選自大豆油、花生油、橄欖油、C8 Cltl的脂肪酸甘油酯、油酸乙酯、油酸、十四酸異丙酯、油酸聚乙二醇甘油酯。
6.按照權(quán)利要求1或2所述的赤芍總苷自微乳化軟膠囊，其特征在于所述的表面活性劑選自聚氧乙烯GO)氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚EL20、聚山梨酯80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、乳化劑OP或吐溫80。
7.按照權(quán)利要求1或2所述的赤芍總苷自微乳化軟膠囊，其特征在于所述助表面活性劑選自乙二醇單乙基醚、聚乙二醇400、1，2-丙二醇、乙醇、異丙醇、丙三醇、丙稀碳酸酯、 甘油糖醛或二甲基異山梨酯中的一種或兩種以上的混合物。
8.權(quán)利要求1所述的赤芍總苷自微乳化軟膠囊的制備方法，其特征在于方法如下稱取油相、表面活性劑和助表面活性劑，通過(guò)攪拌或超聲的方法使混合物攪拌均勻，再加入赤芍總苷，37°C攪拌或者超聲使其溶解，然后灌封在軟膠囊中，即得赤芍總苷自微乳化軟膠^ ο
全文摘要
本發(fā)明涉及赤芍總苷自微乳化軟膠囊及其制備方法。采用的技術(shù)方案是內(nèi)容物由赤芍總苷、油相、表面活性劑和助表面活性劑，按質(zhì)量比1:0.3~10:1~22:0~12組成。制備方法稱取處方量的油相、表面活性劑、助表面活性劑，通過(guò)攪拌或超聲的方法使混合物攪拌均勻，再加入赤芍總苷，37℃攪拌或者超聲使其溶解，然后灌封在軟膠囊中，即得赤芍總苷自微乳化軟膠囊制劑。本發(fā)明口服后能在體內(nèi)自發(fā)乳化形成粒徑在10~100nm的微乳，30min時(shí)累積釋放率達(dá)95%以上，可以顯著提高藥物的生物利用度和穩(wěn)定性，制備工藝簡(jiǎn)單易行，無(wú)需特殊設(shè)備即可制備。
文檔編號(hào)A61K9/48GK102319302SQ20111029359
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2011年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月27日
發(fā)明者劉宇, 劉洋, 李麗, 陳立江 申請(qǐng)人:遼寧大學(xué)