專利名稱：用于關(guān)節(jié)內(nèi)粘彈性補(bǔ)充的方案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及風(fēng)濕病學(xué)和整形外科。更具體而言，本發(fā)明涉及通過粘彈性補(bǔ)充 (viscosupplementation)治療軟骨組織病癥(例如骨關(guān)節(jié)炎)。
背景技術(shù)：
骨關(guān)節(jié)炎(OA)為漸進(jìn)性退化性疾病，特征為關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨破壞、關(guān)節(jié)連接中存在的滑液變質(zhì)和伴有骨贅形成的軟骨下骨質(zhì)硬化?；加蠴A的患者通常表現(xiàn)出嚴(yán)重的疼痛， 其影響了它們?nèi)粘Ｉ畹脑S多方面。OA的流行隨著年齡而增加，超過60%的60歲或更年長的那些人可能患有某些軟骨異常(Bjelle (1982) Scand. J. Rheumatol. Suppl. ,43 35-48)。OA已經(jīng)成為關(guān)節(jié)炎中花費(fèi)最高的形式，總計(jì)占西方國家國民生產(chǎn)總值達(dá)1-2. 5% (Reginster(2002)Rheumatology,41(Suppl. 1) :3_6)。滑液潤滑和保護(hù)關(guān)節(jié)內(nèi)的關(guān)節(jié)面。該液體主要由高分子量的多糖透明質(zhì)烷(HA，透明質(zhì)酸的鈉鹽，也稱為透明質(zhì)酸鈉)。在正常人滑膜關(guān)節(jié)液體中HA的濃度為約;3mg/ml。HA 由N-乙酰葡糖胺和葡萄糖醛酸鈉的重復(fù)二糖單元組成(圖1)。在正常的關(guān)節(jié)滑液中的HA 包含 12，500 個(gè)二糖單元，總分子量(MW)為 5MDa(Balazs 等(1993) J. Rheumatol. Suppl.， 39 3-9)。在OA患者中，滑液中HA的濃度和MW降低，導(dǎo)致保護(hù)軟骨的液體的能力的減少。已經(jīng)表明，關(guān)節(jié)內(nèi)注射包含高分子量HA的彈粘性溶液可恢復(fù)患病關(guān)節(jié)的正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。這一過程，稱為粘彈性補(bǔ)充，已證實(shí)可有效地減少疼痛和增加關(guān)節(jié)功能(參見， 例如 Balazs 等(1993) J. Rheumatol. Suppl. ,39 :3_9 ；Wobig(1998)Clin. Ther. ,20(3) 410-423)。許多基于HA粘彈性補(bǔ)充劑為市售的，且新產(chǎn)品正在研究中。粘彈性補(bǔ)充劑在許多特性方面不同，若有的話，包括，例如，HA的來源(動物-衍生的或細(xì)菌)，HA的濃度和麗，使用的類型和化學(xué)交聯(lián)度。通常，大部分粘彈性補(bǔ)充劑包含5-15mg/ml HA，一旦注射具有的存留半衰期為幾小時(shí)至幾天。將這樣的粘彈性補(bǔ)充劑以2-3ml單位容積注射到膝中， 每隔一周分別注射三至五次。在某些情況下，疼痛緩解可發(fā)生在幾天內(nèi)，連續(xù)持續(xù)幾周，通常持續(xù)幾個(gè)月，甚至達(dá)到一年。例如，已經(jīng)證實(shí)，在每周給藥，三次(每次anl) Synvisc (hylan G-F 20 ；Genzyme Corp.，Cambridge, ΜΑ)的膝粘彈性補(bǔ)充比在6個(gè)月內(nèi)用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的連續(xù)口服加關(guān)節(jié)穿刺術(shù)的治療(Adams等(1995)Osteoarthritis and Cartilage, 3 :213-225)至少要好，或較好，且比生理鹽水安慰劑或關(guān)節(jié)穿刺術(shù)對照更有效 (Moreland(1993)Am. Coll. Rheumatol. (57th Ann. Sci. Meeting, Nov. 7-11, San Antonio, TX)，165 ；Wobig(1998)Clin. Ther. ,20(3) :410-423)。連續(xù)多次注射被認(rèn)為對于延長治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛的(六個(gè)月或一年)效果是必需的，主要是因?yàn)榇蟛糠终硰椥匝a(bǔ)充劑的存留半衰期短(Peyron(1993)20(Suppl. 39) :10-15)。例如，如在兔子中測定時(shí)，1 %具有平均MW為1. 7-2. 6MDa的HA的關(guān)節(jié)內(nèi)存留半衰期為11小時(shí)。當(dāng)HA的麗增加時(shí)，存留半衰期也延長(例如，其中HA的平均麗為6MDa的1 % hylan A具有的半衰期為1. 2士 1天)。然而，即使是不溶性凝膠，例如包含0.4% HAWhylan B，具有7. 7士 1天的相對短的存留半衰期。按照半衰期數(shù)據(jù)，對于減少OA疼痛而言，與二次2ml注射相比，將三次2ml的Synvisc 注射入OA膝中證實(shí)可顯著地更有效(Scale 等(1994) Curr. Ther. Res. ,55(3) :220-232)。對于用Synvisc 治療患有髖部OA的患者，推薦劑量為一次2ml注射，如果沒有感受到足夠的疼痛緩解，可在一至三月內(nèi)進(jìn)行第二次任選的注射給藥(Chevalier (2000) Am. Coll. Rheumatol. (64th Annual Scientific Meeting, Oct. 30-Nov. 3, Philadelphia, PA))。在髖部OA患者中，截止三個(gè)月(研究的持續(xù)時(shí)間)內(nèi)，在大多數(shù)登記得患者中，以 2ml單次關(guān)節(jié)內(nèi)注射Synvisc 顯示出即刻的和持續(xù)的癥狀療效。還沒有研究與多次注射 2-3ml或單次注射2ml相比，用更少次注射較大體積的粘彈性補(bǔ)充劑例如Synvisc (例如 4,6ml或更多)是否可提供相等的或較好的功效。就目前已知的而言，使用較大體積可造成局部副作用例如疼痛、腫脹和滲出的危險(xiǎn)。Durolane (Q-Med AB, Uppsala, Sweden)為被推薦以 3ml 注射一次的唯一粘彈性補(bǔ)充劑。其為環(huán)氧交聯(lián)的粘彈性補(bǔ)充劑，具有較長報(bào)告的半衰期0周)和較高的HM20mg/ ml)。延長的保留時(shí)間被認(rèn)為使注射次數(shù)減少。然而，單次注射Durolane 沒有證實(shí)高于安慰劑的統(tǒng)計(jì)學(xué)益處(Altman 等(2004) Osteoarthritis and Cart. , 12 :642-649)。這樣，在本發(fā)明之前，還不知道單次注射基于HA的粘彈性補(bǔ)充劑，尤其是一種具有短保留期的，是否可產(chǎn)生想要的長期治療效果。利用較少次注射提供了高于多次注射明顯的優(yōu)點(diǎn)，包括避免了副作用、降低了成本和較好的患者順應(yīng)性。仍舊存在研究新的粘彈性補(bǔ)充治療的需要，其能提供對OA患者的有效緩解，而不需要多次注射。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于治療關(guān)節(jié)病癥和用于減少與此病癥有關(guān)的疼痛和不適的的方法和組合物。這種病癥的實(shí)例包括骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)損傷。本發(fā)明是，至少部分是，基于發(fā)現(xiàn)了單次關(guān)節(jié)內(nèi)注射較大體積的粘彈性補(bǔ)充劑可提供相當(dāng)于小體積連續(xù)注射產(chǎn)生的長期治療益處。在進(jìn)行與本發(fā)明有關(guān)的研究中，一組膝 OA患者接受如下標(biāo)準(zhǔn)順序的治療在三周期間內(nèi)，在膝部，注射Synvisc 三次，每次2ml ； 而另一組接受在同等條件下的6ml的單次注射。出人意外地是，如在治療后沈周評價(jià)，發(fā)現(xiàn)治療效果在兩組中是相當(dāng)?shù)?。因此，單次注射較大體積的粘彈性補(bǔ)充例如Synvisc 可以和幾次小體積注射同樣有效，而保持了良好的安全特性。因此，本發(fā)明提供用基于HA的粘彈性補(bǔ)充劑用于關(guān)節(jié)內(nèi)粘彈性補(bǔ)充的方案，所述粘彈性補(bǔ)充劑特別是具有關(guān)節(jié)內(nèi)存留半衰期(Tv2)短于3周的粘彈性補(bǔ)充劑。在本發(fā)明中使用的粘彈性補(bǔ)充劑可進(jìn)一步表征為其中它們包含小于20mg/ml HA(衍生的和/或非衍生的)，其中至少5%為凝膠形式，比如例如hylan B。在一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，粘彈性補(bǔ)充劑為hylan G-F 20 (Synvisc )，其包含8士2mg/ml HA，其中10%重量為凝膠形式。在某些實(shí)施方案中，粘彈性補(bǔ)充劑以足量單次注射給藥，在注射后，所述劑量提供
5了達(dá)6個(gè)月的治療效果。在某些實(shí)施方案中，大體積單次注射的治療效果基本上與在治療過程內(nèi)三次注射給藥(每次大體積的1/ 獲得的相同。在一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，在三周期間內(nèi)，Synvisc 以6ml單次注射給藥，而不是三次2ml注射。也提供給藥的方法、組合物和在本發(fā)明的方法中使用的裝置。上述簡述及其后的說明并不是限制要求保護(hù)的本發(fā)明。


圖1圖解了透明質(zhì)烷(透明質(zhì)酸鈉)的結(jié)構(gòu)。
具體實(shí)施例方式術(shù)語“關(guān)節(jié)內(nèi)半衰期”、“存留半衰期”和它們的同源詞指如下時(shí)間，其為適于將給定的粘彈性補(bǔ)充劑注射入關(guān)節(jié)內(nèi)區(qū)域的任何時(shí)間中較大(的時(shí)間)(a)清除50%注射的 HA凝膠組分需要的時(shí)間；(b)清除50%注射的HA液體組分需要的時(shí)間；和(c)清除50% HA需要的時(shí)間，無論其是否為液體、凝膠或另一種形式。用于計(jì)算存留半衰期的目的，除非另有說明，注射被認(rèn)為是給藥進(jìn)入成年人的膝關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)內(nèi)區(qū)域。用于測定存留半衰期的方法是本領(lǐng)域已知的，說明性的方法為在實(shí)施例中描述的。術(shù)語“HA液體”、“HA液體相”、“HA液體組分”、“可溶性HA”和它們的同源詞指具有小于20MDa的平均麗的非交聯(lián)的或微交聯(lián)的(lightly crosslinked)水溶性HA。術(shù)語“HA凝膠”、"HA凝膠相，，、"HA凝膠組分，，和它們的同源詞指HA凝膠，其為不包含可溶性HA或包含小于10% (w/w)可溶性HA的基于HA的組合物的水不溶性部分。典型地，給定基于HA的組合物中凝膠的含量可以通過從HA液體中分離HA凝膠來測定，所述組合物包含HA凝膠和HA液體的混合。分離可通過例如45 μ過濾器過濾組合物來實(shí)現(xiàn)，所述過濾器使可溶性HA穿過，而保留不溶相。為了使更粘性組合物中的可溶性HA從HA凝膠中的釋放達(dá)到最大，需要在過濾前用幾體積有或沒有使其達(dá)到平衡的溶劑稀釋組合物。而且，通常，基于它們的流變學(xué)性質(zhì)，純凝膠可與純液體區(qū)分，所述流變學(xué)性質(zhì)例如儲能(彈性的)模量(storage (elastic) modulus (G')和損耗(粘性的)模量(loss (viscous) modulus) (G")，其分別表示隨著變形速率(測試頻率)的改變，物質(zhì)可以回收(彈性應(yīng)答 (elastic response))或流動(粘性應(yīng)答(viscous response))的相對程度。這兩個(gè)模量都為頻率的線性函數(shù)。它們已被證明是聚合物溶液和凝膠結(jié)構(gòu)的靈敏的探針。G'和G"隨著頻率的增加而增加，但是一個(gè)比另一個(gè)增加的更快。在其中G' =G"時(shí)，該頻率被稱為交叉頻率(f。)。交叉頻率隨著聚合物分子量或濃度的增加而降低。對于在低頻率的聚合物溶液，彈性應(yīng)力松弛和粘應(yīng)應(yīng)力占主導(dǎo)，因此，在頻率低于f。時(shí)，G"大于G'。相反，對于凝膠，不會存在G'和G"交叉，在頻帶中G'大于G"。除非另有說明，測試頻率為0.04-7HZ。 對于粘彈性材料的物理性能和測定這些性質(zhì)的方法的綜述，參見，例如“Polymers as Rheology Modifiers，，，由 Schulz 和 Glass 編輯，ACS Symposium Series 462,1991 ；"An Introduction to Rheology, ” H. A. Barnes, J. F. Hutton 禾口 K. Walters, Elsevier, 1989 ；禾口 Bohlin Rheometer Application Notes MRK544-01，MRK556-01 和 MRK573-01。術(shù)語“HA”、“透明質(zhì)酸鹽”、“透明質(zhì)烷”可交換使用，除非另有說明，指任意HA，而
6不考慮來源(細(xì)菌發(fā)酵的或動物衍生的)、分子量、其物理形式(例如凝膠或液體)，或存在或不存在化學(xué)改性(例如交聯(lián)的或其它衍生化的)或制備方法。本發(fā)明提供粘彈性補(bǔ)充方法和相關(guān)的方法。根據(jù)本發(fā)明，粘彈性補(bǔ)充方法包括在
3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26周內(nèi)單次關(guān)節(jié)
內(nèi)注射給藥粘彈性補(bǔ)充劑，給藥量足以在注射后提供達(dá)4、5或6個(gè)月的治療效果。在某些實(shí)施方案中，大體積單次注射的治療效果基本上與在治療過程內(nèi)三次注射給藥(每次為大體積的1/ 獲得的相同。在某些實(shí)施方案中，單次注射方案提供在注射后關(guān)節(jié)痛減少直至
4、5或6個(gè)月。治療效果可以通過任意適宜的方法(參見，例如，Altman等(1996)Osteoarth. Cart.，4 :217-24 評價(jià)。例如，治療效果可通過測定關(guān)節(jié)痛的減少來評價(jià)。關(guān)節(jié)痛的程度可以根據(jù)五點(diǎn)Likert分類(例如沒有、輕度、中度、嚴(yán)重、非常嚴(yán)重)，或者按如在實(shí)施例中描述的IOOmm直觀類比尺(scale) (VAS)分類。其它適宜的疼痛指數(shù)包括健康狀態(tài)評估調(diào)查表(HAQ) (Fries 等(1980)Arthritis Rheumatol. ,23 :137-145)和關(guān)節(jié)炎影口向檢測尺(Arthritis Impact Measurement Scale) (AIMS) (Meenan 等(1980)Arthritis Rheumatol. ,23 :146-154。治療效果也可通過測定功能缺損程度的改善來評價(jià)。功能缺損可使用分離有效的多維指數(shù)(segregated validated multidimensional index) (SMI)，例如用于髓部禾Π 膝 OA 的 Western Ontario 和 McMaster ‘ s 大學(xué)(TOMAC ) OA 指數(shù)(Bellamy 等人 (1988) J. Rheumatol. 34 :1833-1840 ；也參見實(shí)施例)；或聚集的多維指數(shù)(aggregated multidimensional index) (AMI)，例如用于髖部或膝的痛-函數(shù)指數(shù)(Algo-Functional Index) (AFI) (Lequesne 等人(1987)Scand. J. Rheumatol. Supp 1. ,65 :85-89)。治療效果也可由患者或醫(yī)師通過總體狀況評估來評價(jià)。總體狀況可利用Likert 或VAS尺來評價(jià)，例如在實(shí)施例中描述的。治療效果的其它標(biāo)記可包括關(guān)節(jié)檢查(參見，例如Theiler等人(1994) Osteoarth. Cart.，2 1~24)，基于性能測定(performance based measures)(參見，例如 Rejeski 等人(1995) Osteoarth. Cart.，3 :157-168)等。在某些實(shí)施方案中，給藥進(jìn)入膝關(guān)節(jié)的粘彈性補(bǔ)充劑的量為6士2ml或更高，例如 4、4· 25、4· 5、4· 75、5、5· 25、5· 5、5· 75、6、6· 25、6· 5、6· 75、7、7· 25、7· 5、7. 75、8ml 或更高。粘彈性補(bǔ)充劑在本發(fā)明的方法中使用的基于HA的粘彈性補(bǔ)充劑具有下述任一項(xiàng)、任兩項(xiàng)或所有的特征(i)粘彈性補(bǔ)充劑具有小于3周的存留半衰期。(ii)粘彈性補(bǔ)充劑包含小于20mg/ml HA ；(iii)在粘彈性補(bǔ)充劑中5% (w/w)或更高的HA為凝膠形式。在一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，在本發(fā)明中使用的粘彈性補(bǔ)充劑為 Synvisc 。Synvisc 包含兩種形式的8士^g/ml HA 可溶性形式，hyIanA(平均MW 6, OOOkDa)和在生理學(xué)可接受的溶液中的水合凝膠形式，hylan B。按HA的重量計(jì)，在 Synvisc 中的hylanA/hyIan B比例為9 1。Hylan A為通過用少量醛共價(jià)交聯(lián)來化學(xué)改性的水溶性透明質(zhì)烷，所述醛典型地為甲醛，而hylan B為用二乙烯砜進(jìn)一步交聯(lián)的hylan A。Hylan液體為水合的hylan A，用少量交聯(lián)進(jìn)行的改性形式的透明質(zhì)烷，所述交聯(lián)增加了其平均分子量和增加了其粘彈性性質(zhì)。Hylan凝膠為hylan B的水合形式，其為使用二乙烯砜作為雙功能的交聯(lián)劑通過將hylanA交聯(lián)成連續(xù)聚合的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)制備的。通常，在本發(fā)明提供的方案中使用的粘彈性補(bǔ)充劑包括具有關(guān)節(jié)內(nèi)存留半衰期短于 22 天例如 21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4 和 3 天的基于 HA 的粘彈性補(bǔ)充劑。在某些實(shí)施方案中，粘彈性補(bǔ)充劑的存留半衰期大于2、3、4、5、6或7天。在本發(fā)明中使用的粘彈性補(bǔ)充劑可進(jìn)一步表征為其中它們包含小于20mg/ml HA，例如在 l-15、l-10、l-5、5-15、5-10、10-15、6-10*7-9mg/ml 的范圍。在給定組合物中的HA的含量可通過任意適宜的方法測定，如例如在實(shí)施例中描述的方法。在本發(fā)明中使用的粘彈性補(bǔ)充劑組合物可進(jìn)一步表征為其中在粘彈性補(bǔ)充劑中至少10%重量的HA為凝膠形式。例如，在某些實(shí)施方案中，粘彈性補(bǔ)充劑包含至少 5 %,10 %,15 %,20 %,25 %,30%,35 %,40 %,50 %,55 %,60 %,65%,70 %,75 %,80 85% ,90^^95^^99%或更高的HA凝膠。在某些實(shí)施方案中，粘彈性補(bǔ)充劑包含10-90%、 10-75 %、10-50 %、10-40 %、10-25 % HA凝膠。在某些實(shí)施方案中，在粘彈性補(bǔ)充劑中HA凝膠/HA 液體的比例包含 1 50-10 l(w/w)，例如 1 50、1 25、1 15、1 IOU 9、 1 8、1 7、1 6、1 5、1 4、1 3、1 2、1 1、2 1、3 1、4 1、5 1、6 1、 7 1、8 1、9 1 禾口 10 1。在本發(fā)明的方法中使用的粘彈性補(bǔ)充劑可進(jìn)一步在液體相中包含水溶性的HA， 其具有 HA 的 MW 為 500-20，OOOkDa,例如 500-1，000 ；500-1，500,500-3, 000 ；500-5，000 ； 500-7，000 ；500-10，000 ；500-15，000 ；1，000-1，500 ；1，000-3，000 ；1，000-5，000 ； 1，000-7，000 ； 1，000-10，000 ； 1，000-15，000 ；5，000-10，000 ；和 10，000-15，OOOkDa0HA可以是動物源的，例如來源于公雞冠或臍帶或非動物源，例如細(xì)菌發(fā)酵的。細(xì)菌發(fā)酵的HA可以如在例如Cooney等人(1999) Biotechnol. Prog.，15 :898-910中描述的。 細(xì)菌發(fā)酵的HA也可以為市售的(例如Shiseido，Japan ；Sigma-Aldrich，USA)。HA可以是衍生的(例如交聯(lián)的或另外改性的或穩(wěn)定的)或非衍生的。交聯(lián)劑的實(shí)例包括醛、環(huán)氧化物、polyaziril、縮水甘油醚(例如1，4_ 丁二醇二縮水甘油醚)和二乙烯砜。在本發(fā)明的方法中使用的粘彈性補(bǔ)充劑的特定實(shí)例包括AdantTM、ArthreaseTM、 Arthrum , Fermathron , Goon 、Hyalart /HyalganT\ Hy-GAG 、Hya-ject 、Hyalubrix , NeoVisc , SupartzTM/Artz 、Synvisc 、Orthovisc 、Ostenil 、Sinovial 、Suplasyn 和 SynochromTM、Viscorneal (參見，例如 Physicians' Desk Reference ，2004)。其它適宜在本發(fā)明的方法中使用的產(chǎn)物包括在美國專利Nos. 5，143，724 ；4, 713，448 ；5, 099，013 ； 5，399，351 ；6, 521，223 ；5, 827，937 ；美國專利申請No. 60/533，429中描述的粘彈性補(bǔ)充劑。包括hylan A和hylan B的hylans和粘彈性補(bǔ)充劑的制備為在例如美國專利 Nos. 5，143，724 ；4，713，448 ；5，099，013 和 5，399，351 中描述的。在某些實(shí)施方案中，粘彈性補(bǔ)充劑不包括Durolane 和/或其它的具有存留半衰期比 21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、 45、46、47、48、49或50天長的粘彈性補(bǔ)充劑。
粘彈性補(bǔ)充劑也可包含另外的活性或無活性化合物，包括例如非留體抗炎藥 (NSAIDs)，例如 Ibuprofen 、Diclofenac 和 Piroxicam ；麻醉劑例如，Lidocaine 和 Bupivacaine ;麻醉性鎮(zhèn)痛劑，例如，可待因和嗎啡；皮質(zhì)類固醇，例如，地塞米松和潑尼松；抗腫瘤劑例如Methotrexate ，5-氟尿嘧啶和Paclitaxel 和抗病毒劑，例如， Acyclovir 和Vidarabine 。粘彈性補(bǔ)充劑也可包含組分例如細(xì)胞(例如軟骨細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞)、蛋白質(zhì)、DNA、維生素或其它想要的生物學(xué)活性物質(zhì)。用涂和給藥本發(fā)明提供用于治療患有關(guān)節(jié)病癥的患者和用于減少與這種病癥有關(guān)的疼痛和不適的方法和組合物。這種病癥的實(shí)例包括骨關(guān)節(jié)炎(原發(fā)性(自發(fā)性)或繼發(fā)性)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)損傷(例如重復(fù)性的運(yùn)動損傷)、軟骨組織病癥(軟骨軟化)和關(guān)節(jié)炎前狀況。本發(fā)明進(jìn)一步提供減少與這種病癥有關(guān)的疼痛的方法。該方法可在需要用于關(guān)節(jié)病癥治療的人類中或在非人類患者中實(shí)施。給藥部位的實(shí)例包括膝的、肩膀的、顳下頌的和腕掌的關(guān)節(jié)、肘、髖部、腕、踝和在脊柱中腰椎關(guān)節(jié)突(小平面)的關(guān)節(jié)。注射到任一個(gè)這些關(guān)節(jié)中的體積將至少為用于那些關(guān)節(jié)的目前推薦劑量的雙倍。本發(fā)明進(jìn)一步提供粘彈性補(bǔ)充裝置，包括前灌注的、單次使用的注射器，其包含 6士2ml 的單次單元?jiǎng)┝康腟ynvisc ,例如 4,4. 25,4. 5,4. 75,5,5. 25,5. 5,5. 75,6,6. 25、 6. 5,6. 75,7,7. 25,7. 5,7. 75,8,8. 25,8. 5,8. 75,9,9. 25,9. 5,9. 75、10ml 或更多。盡管其優(yōu)選地提供使用本文中提供的單次注射器的單次給藥劑量，但是需要的劑量可以由兩個(gè)或多個(gè)注射器提供。例如，單次給藥6ml可以使用每個(gè)包含2ml的3個(gè)注射器完成。下述實(shí)施例提供說明性的實(shí)施方案。所述實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識到在本發(fā)明的范圍內(nèi)可進(jìn)行多種修飾和改變。因此，這樣的修飾和改變包括在本發(fā)明內(nèi)。實(shí)施例實(shí)施例1 在患有OA的患者中Svnvisc 的關(guān)節(jié)內(nèi)注射進(jìn)行預(yù)期的、開放標(biāo)記的研究用于評價(jià)在患有有癥狀的脛腿節(jié)OA(在研究的膝中的總體OA疼痛，在100mm VAS尺上為50-80)的非臥床病人中進(jìn)行關(guān)節(jié)內(nèi)注射細(xì)1或6ml Synvisc 的安全和功效(包括作用的持續(xù)時(shí)間)，所述關(guān)節(jié)內(nèi)注射細(xì)1或 6mlSynvisc 與目前三次關(guān)節(jié)內(nèi)注射anlSynvisc 的配藥方案相反。包含的其它條件為 年齡在40歲以上；最近的3個(gè)月內(nèi)通過X射線測定的Kellgren-Lawrence等級為II-III ； 沒有壓力滲出液(tense effusion)、機(jī)能損耗(mechanicaldeficit)或最近(< 2年)的創(chuàng)傷。將100名患者(從59到66歲，平均年齡61年，55%女性)隨機(jī)分為五組第1組一次注射6ml ；第2組一次注射；第3組隔兩周注射細(xì)1兩次；第4組隔一周注射三次；和第5組標(biāo)準(zhǔn)方案隔一周注射2ml三次然后，隨訪患者6個(gè)月(在第2、3、8、16和對周)。使用的第一和第二評價(jià)點(diǎn)為如下所述的
A. OA疼痛的患者自我評價(jià)該研究的基本功效點(diǎn)用于評價(jià)在患有膝OA的患者中用Synvisc 粘彈性補(bǔ)充對研究膝OA疼痛緩解的功效。這點(diǎn)可在過去的48小時(shí)內(nèi)患者自我評價(jià)的100mm VAS上測定， 沒有疼痛的點(diǎn)(Omm)至極度疼痛(IOOmm)；在第一次注射后的M周進(jìn)行。B.患者總體自我評價(jià)患者在100-mm VAS上估計(jì)它們的靶標(biāo)膝的整體狀況，100-mmVAS其從很好(Omm) 至很差(100mm)，考慮48小時(shí)內(nèi)所有相關(guān)的體征和癥狀。呈給患者的準(zhǔn)確說明為下述的 “請利用下面的垂直線指出你的(研究)膝在這次探訪時(shí)的整體一般狀況左側(cè)或‘0’分表示‘非常好’，而‘100’分表示‘非常差’”。C. W0MAC 患者完成了TOMAC 的 VAS 模型(version)，如在 Bellamy 等的(1988) J.Rheumatol. ,15(12) :1833-40中描述的。該尺為三維的、疾病特異性、自己管理的、健康狀態(tài)測定方法。其探查疼痛區(qū)域內(nèi)、四肢強(qiáng)直和軀體功能總共M個(gè)問題的臨床重要的患者相關(guān)的癥狀。將W0MAC 以當(dāng)?shù)卣Z言提供給患者，通常在小于5分鐘內(nèi)完成。W0MAC 的分部為下述的。W0MAC 部分A包括有關(guān)活動期間疼痛水平的詢問，用沒有疼痛(Omm)至極疼痛 (IOOmm)的VAS對回答評分(由患者)。疼痛的評價(jià)采用下述方案1.在平面上行走？[走]2.上樓或下樓？[爬樓梯]3.在晚上在躺床上時(shí)？[夜間的]4.坐著或躺著？[靜止]5.站直？[負(fù)重]WOMAC部分A的平均得分是基于每人對部分A問題的回答。W0MAC 部分B(四肢強(qiáng)直評分)包括有關(guān)活動期間強(qiáng)直嚴(yán)重性的詢問，用沒有四肢強(qiáng)直(Omm)至極端四肢強(qiáng)直(IOOmm)的VAS對回答評分(由患者)。四肢強(qiáng)直的評價(jià)采用下述方案1.在早晨蘇醒后？[早晨四肢強(qiáng)直]2.在白天剩余的后來時(shí)間(duing rest later in the day) ？[在白天晚些存在的四肢強(qiáng)直]部分B的平均得分是基于每人對部分B問題的回答。W0MCC 部分C包括有關(guān)活動期間功能缺損的詢問，用沒有困難(Omm)至極困難 (IOOmm)的VAS對回答評分(由患者)。功能缺損的評價(jià)采用下述方案1.下樓梯？[早晨四肢強(qiáng)直]2.上樓梯？[在白天晚些存在的四肢強(qiáng)直]3.從坐著站立？[起立]4.站？[站]5.彎向地板？[彎曲]6.在平面上行走？[平走]7.上下車？[汽車]
8.上街？[購物]
9.穿短襪/長襪[脫短襪/長襪]
10臥床[臥床]
11進(jìn)入/出浴池[進(jìn)/出浴池]
12坐[坐]
13上/下洗手間[上/下洗手間]
14重的家庭工作[重的家務(wù)]
15輕的家庭工作[輕的家務(wù)]部分C的平均得分是基于每人對部分C問題的回答。從總W0MAC 得分基線上的改變來自分析在第一次注射后作為第二端點(diǎn)的所有時(shí)間點(diǎn)的3個(gè)W0MAC 部分(A、B和C)。D.醫(yī)師OA總體評價(jià)在患者完成總體評價(jià)和W0MAC 后，研究者用從很好(Omm)至很差(IOOmm)的 100-mm VAS評價(jià)探訪時(shí)患者膝的整體狀況。這一評價(jià)是基于患者的病征、功能能力和身體檢查。醫(yī)師被要求指出在這次探訪時(shí)患者膝的整體一般狀況，利用具有如下特征呈現(xiàn)的線 (line)線的左側(cè)(“0”)端指“很好”，右端(“100”)指“非常差”。E.結(jié)果在第一次注射后M周，與基線相比表現(xiàn)出疼痛減少的結(jié)果(在過去48小時(shí)內(nèi)的 VAS ；0相當(dāng)于沒有疼痛，100相當(dāng)于極疼)顯示在表1中。與在3x2ml組中的36. 7mm相比， 在1x6ml組中疼痛按34. 9mm減少，其得分是最好的。在用1x4或治療組中，這一減少相當(dāng)少(僅24mm減少)。表1.0A疼痛的患者自我評價(jià)(自基線的變化)
權(quán)利要求
1.一種包括透明質(zhì)酸鈉的粘彈性補(bǔ)充劑在制備用于治療在膝的、肩膀的、顳下頌的和腕掌的關(guān)節(jié)、肘、髖部、腕、在脊柱中腰椎關(guān)節(jié)突的關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)中患有骨關(guān)節(jié)炎的患者的上述關(guān)節(jié)的藥物中的用途，該用途包括一個(gè)治療方案，該治療方案的特征為在M小時(shí)期間內(nèi)向所述患者的膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)內(nèi)給予單次給藥劑量的粘彈性補(bǔ)充劑的步驟，其中所述以單次給藥劑量給予的粘彈性補(bǔ)充劑 是不含有額外的活性成分的基于透明質(zhì)酸鈉的粘彈性補(bǔ)充劑；和包括交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，和包括2%ig-100mg的透明質(zhì)酸鈉，和在所述膝的、肩膀的、顳下頌的和腕掌的關(guān)節(jié)、肘、髖部、腕、在脊柱中腰椎關(guān)節(jié)突的關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)中具有0. 2天-8. 8天的存留半衰期。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中關(guān)節(jié)內(nèi)單次給藥細(xì)1或更多的粘彈性補(bǔ)充劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中粘彈性補(bǔ)充劑包含小于20mg/ml透明質(zhì)酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中患者為人。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中在單次給藥中粘彈性補(bǔ)充劑的總量為6士anl。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述量為6ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中將粘彈性補(bǔ)充劑給藥需要治療關(guān)節(jié)痛的患者。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中粘彈性補(bǔ)充劑的單次給藥的治療效果至少為4個(gè)月。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中該粘彈性補(bǔ)充劑的特征在于具有一種或多種如下特征i)粘彈性補(bǔ)充劑具有0. 2天-8. 8天的存留半衰期； )粘彈性補(bǔ)充劑包含小于20mg/ml透明質(zhì)酸鈉；和 iii)在粘彈性補(bǔ)充劑中5% (w/w)或更多的透明質(zhì)酸鈉為凝膠形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中存留半衰期大于3天。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中粘彈性補(bǔ)充劑包含8士ang/ml透明質(zhì)酸鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求1上述的用途，其中在粘彈性補(bǔ)充劑中的透明質(zhì)酸鈉來源自動物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中粘彈性補(bǔ)充劑為由公雞冠生成的。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中在粘彈性補(bǔ)充劑中的透明質(zhì)酸鈉來源自細(xì)菌。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中該彈性補(bǔ)充劑進(jìn)一步包括與甲醛交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中粘彈性補(bǔ)充劑包括hylanA。
17.根據(jù)權(quán)利要求16上述的用途，其中在該hylanA中的透明質(zhì)酸鈉的平均分子量為 6，OOOkDa。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中粘彈性補(bǔ)充劑包括hylanB。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中粘彈性補(bǔ)充劑包含8士ang/ml透明質(zhì)酸鈉，其中 10%重量為凝膠形式。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中粘彈性補(bǔ)充劑包括hylanA和hylan B。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中以透明質(zhì)酸鈉的重量計(jì)，hylanA/hylan B的比例為9 1。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中該粘彈性補(bǔ)充劑包含8士ang/ml透明質(zhì)酸鈉。
23.根據(jù)權(quán)利要求22上述的用途，其中關(guān)節(jié)是人體膝關(guān)節(jié)，并且關(guān)節(jié)內(nèi)單次給藥 6 士 2ml粘彈性補(bǔ)充劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途，其中單次給藥的粘彈性補(bǔ)充劑的量為6ml。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中治療關(guān)節(jié)病癥。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其中關(guān)節(jié)病癥與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)。
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，所述粘彈性補(bǔ)充劑用于治療人類患者膝關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎疼痛，其中關(guān)節(jié)內(nèi)單次注射給藥6 士 2ml所述的粘彈性補(bǔ)充劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，其中所述的粘彈性補(bǔ)充劑的量為6ml。
29.一種粘彈性補(bǔ)充裝置，包括包含或更多的包含透明質(zhì)酸鈉的粘彈性補(bǔ)充劑的注射器。
30.一種粘彈性補(bǔ)充裝置，包括包含的包括透明質(zhì)酸鈉的粘彈性補(bǔ)充劑的液體的注射器。
31.根據(jù)權(quán)利要求四所述的粘彈性補(bǔ)充裝置，其為無菌的。
32.根據(jù)權(quán)利要求四所述的粘彈性補(bǔ)充裝置，其中注射器包含6士2ml的粘彈性補(bǔ)充劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求四上述的粘彈性補(bǔ)充裝置，其中在注射器中粘彈性補(bǔ)充劑的量為6ml。
34.根據(jù)權(quán)利要求四所述的粘彈性補(bǔ)充裝置，其中該粘彈性補(bǔ)充劑進(jìn)一步包括選自下述的組分非留體抗炎藥、麻醉劑、麻醉性鎮(zhèn)痛劑、皮質(zhì)類固醇、抗腫瘤劑、抗病毒劑和細(xì)胞。
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的透明質(zhì)酸鈉與醛、環(huán)氧化物、 polyaziridyl、縮水甘油醚或二乙烯砜交聯(lián)。
36.一種包括細(xì)1或更多透明質(zhì)酸鈉的混合物的粘彈性補(bǔ)充劑，用于治療患者膝關(guān)節(jié)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于關(guān)節(jié)內(nèi)粘彈性補(bǔ)充的方案。本發(fā)明提供用基于HA粘彈性補(bǔ)充劑特別是關(guān)節(jié)內(nèi)存留半衰期(T1/2)短于3周的粘彈性補(bǔ)充治療骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)損傷的粘彈性補(bǔ)充方法。在本發(fā)明中使用的粘彈性補(bǔ)充劑可進(jìn)一步表征為其中它們包含小于20mg/ml HA，其中至少5％(w/w)為凝膠形式，比如例如hylan B。在一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，單次注射6±2ml給藥膝關(guān)節(jié)內(nèi)hylan G-F 20
文檔編號A61P19/02GK102416020SQ201110295560
公開日2012年4月18日 申請日期2005年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月30日
發(fā)明者F·巴約爾 申請人:建新公司