專利名稱：藥物洗脫球囊導(dǎo)管的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管。
背景技術(shù)：
自上世紀(jì)70年代以來，經(jīng)管腔內(nèi)球囊成形手術(shù)廣泛應(yīng)用于治療由動(dòng)脈粥樣硬化所導(dǎo)致的血管狹窄。雖然球囊成形術(shù)的即刻治療效果令人滿意，但其手術(shù)并發(fā)癥特別是再狹窄的發(fā)生率高，限制其在臨床的廣泛應(yīng)用。血管內(nèi)支架成形術(shù)是在球囊擴(kuò)張的同時(shí)在狹窄部位植入支架，支架對(duì)抗血管分層和彈性回縮所導(dǎo)致的再狹窄，能顯著降低介入治療的急性或亞急性缺血并發(fā)癥。但是支架的置入，刺激血管平滑肌細(xì)胞遷移并大量增殖，引起血管內(nèi)膜增生，從而導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄。2001年，雷帕霉素和紫杉醇藥物涂層支架成功應(yīng)用于臨床，并在治療支架內(nèi)再狹窄方面取得極大的成功，顯示了藥物涂層支架在治療再狹窄方面的潛力。但是，多年的臨床結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，藥物支架涂層可能產(chǎn)生一些不良效果，如能夠?qū)е禄颊咚劳龅倪t發(fā)性血栓和生物惰性聚合物產(chǎn)生的慢性炎癥反應(yīng)。藥物涂層球囊是近年來出現(xiàn)的用于腔內(nèi)治療的新興手段，它避免了藥物持續(xù)接觸所造成的內(nèi)皮化障礙，藥物涂層球囊或基于它的藥物涂層球囊裸金屬支架顯示了良好的前
旦
ο自貝朗推出第一代藥物洗脫球囊導(dǎo)管(kQuent Please)至今，已開發(fā)出了多種藥物洗脫球囊導(dǎo)管并在歐洲上市?，F(xiàn)有的藥物洗脫球囊擴(kuò)張導(dǎo)管通常在平坦的球囊外表面上涂覆藥物涂層(參見專利申請(qǐng)?zhí)枮?00910084768. 0的發(fā)明專利申請(qǐng)“一種攜載藥物的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管”以及專利申請(qǐng)?zhí)枮?00710150413. 8的發(fā)明專利“緩解血管再狹窄而涂敷在球囊導(dǎo)管氣囊表面的藥物涂層”)，并且通常較多關(guān)注于在球囊的外表面上涂覆的藥物的選擇。 在平坦的球囊外表面上所能裝載的藥量有限，不僅在輸送過程中由于與血管壁及血液的接觸導(dǎo)致?lián)p失較多藥量，且藥物釋放速度慢。雖然也有技術(shù)人員出于提高載藥量的目的而提出了凹凸非平坦結(jié)構(gòu)的藥物洗脫球囊導(dǎo)管(參見專利申請(qǐng)?zhí)枮?01010121627. 4的發(fā)明專利申請(qǐng)“藥物球囊導(dǎo)管及其制備方法”)，但是，此種凹凸的非平坦結(jié)構(gòu)是剛性的，且較厚，雖然能夠通過在凹部保持藥物來提高載藥量并減少輸送過程中的損失量，但是，輸送到靶位置后凹部尤其凹部深處留置的藥物更不易向外迅速釋放，從而不能很好地加速藥物釋放。因此，需要提供一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其不僅能夠提高載藥量，減少涂覆藥物在導(dǎo)管輸送過程中的損失，還能加速藥物在靶位置的釋放。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管，包括球囊導(dǎo)管本體和藥物涂層，所述球囊導(dǎo)管本體包括球囊，所述球囊的外表面上設(shè)有多個(gè)凹槽，且在球囊的外表面的凹槽部分及平坦部分上涂覆所述藥物涂層，其特征在于所述凹槽在球囊充盈后轉(zhuǎn)變?yōu)榉聪蛲蛊稹?br> 優(yōu)選地，所述凹槽的形狀為圓形和/或橢圓形。其中，所述凹槽可以采取陣列分布。優(yōu)選地，所述球囊的材料為醫(yī)用高分子材料。優(yōu)選地，所述醫(yī)用高分子材料為聚酰胺類高分子材料、改性聚酰胺高分子材料或高分子復(fù)合材料。此外，所述凹槽也可以呈條狀。優(yōu)選地，各個(gè)凹槽的體積是均勻的。優(yōu)選地，所述凹槽可通過改變球囊成型模具的結(jié)構(gòu)，與球囊一體吹塑成型得到。優(yōu)選地，所述藥物涂層包含載藥層，所述載藥層包含藥物載體和活性藥物。優(yōu)選地，所述藥物載體主要是親水性的有機(jī)物，它可以促進(jìn)藥物洗脫并促進(jìn)藥物滲透入靶位置的病變血管組織。優(yōu)選地，本發(fā)明所采用的藥物載體是指含有羥基、氨基、酰胺基、磺酸基、羧酸基、羧酸類、醚鍵中的一種或多種官能團(tuán)的易溶于水的有機(jī)物。優(yōu)選地， 所述藥物載體選自脲、葡萄糖酸內(nèi)酯、山梨醇、二丙醇胺己酞氨酸、葡萄糖、果糖、多糖、低分子量的殼聚糖、分子量為4000-8000的聚乙二醇、含烷氧基親水單體聚合物中的一種或多種。優(yōu)選地，所述活性藥物選自抗癌藥物、抗凝血?jiǎng)⑽⑸锩庖咭种苿┮约捌渌乖侏M窄藥物中的一種或多種。所述抗癌藥物選白甲氨蝶呤、嘌呤類、嘧啶類、植物堿類、埃坡霉素類、雷公藤系列化合物、抗生素(特別是放線菌素-D)、激素、抗體治癌藥物中的一種或多種。優(yōu)選地，所述植物堿類抗癌藥物為紫杉醇。所述抗凝血?jiǎng)┻x自肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙堿、抗血小板GP IIb/IIIa受體結(jié)抗劑中的一種或多種，所述抗血小板GP Ilb/IIIa受體結(jié)抗劑選自替羅非班、阿昔單抗、 依替巴肽中的一種或多種。所述微生物免疫抑制劑選自環(huán)孢霉素A、他克莫司及同系物、脫精胍菌素、酶酚酸脂、雷帕霉素及其衍生物、鏈霉菌種類的菌株FR900520、鏈霉菌種類的菌株FR900523、達(dá)珠單抗、戊酰胺、康樂霉素C、司加林、靈菌紅素25c、曲尼司特、多球殼菌素、環(huán)孢霉素C、布雷青霉素、麥考酚酸、布雷菲德菌素A、酮皮質(zhì)類固醇中的一種或多種。所述其他抗再狹窄藥物選自巴馬司他、金屬蛋白酶抑制劑、17 β-雌二醇、NO供體、2-氯去氧腺苷、2-脫氧助間型霉素、芬戈莫德、麥考酚鈉、環(huán)孢A衍生物ISA(TX) Μ7、艾賽布可、賽尼哌、巴利昔單抗、抗胸腺球蛋白、依維莫司、甲氨蝶呤、內(nèi)奧拉爾、環(huán)磷酰胺、布喹那鈉、來氟米特、咪唑立賓中的一種或多種。優(yōu)選地，所述藥物涂層可通過噴涂或者浸漬的方式涂覆到球囊外表面的凹槽部分和平坦部分上。根據(jù)本發(fā)明的藥物洗脫球囊導(dǎo)管具有以下有益效果1)在球囊的外表面上設(shè)有凹槽，不僅可攜載更多的藥物，同時(shí)可減少藥物在輸送過程中的損失；2)當(dāng)在靶位置對(duì)球囊充盈擴(kuò)張時(shí)，所述凹槽在球囊充盈后轉(zhuǎn)變?yōu)榉聪蛲蛊?，由此凹槽中保存的藥物在該反向凸起的作用下被直接傾倒拋向靶位置的病變血管組織，加速藥物的釋放，并且提高了在靶位置的藥物濃度，從而能夠集中迅速作用于靶位置，更好防止靶位置的血管組織產(chǎn)生增生和再狹窄。


為了更清楚地描述本發(fā)明的技術(shù)方案，下面將結(jié)合附圖作簡(jiǎn)要介紹。顯而易見，這些附圖僅是本申請(qǐng)記載的藥物洗脫球囊導(dǎo)管的一些具體實(shí)施方式
。本發(fā)明生物可降解支架的結(jié)構(gòu)包括但不限于以下這些附圖。圖1是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管的局部剖視的結(jié)構(gòu)示意圖；圖2是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管的球囊結(jié)構(gòu)的示意圖；圖3是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的另一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管的球囊在裝載藥物前的剖視圖。圖4是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的另一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管的球囊在裝載藥物后的剖視圖。圖5是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的另一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管的球囊在充盈擴(kuò)張后的剖視圖。
具體實(shí)施例方式
為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選方案進(jìn)行描述。這些描述只是舉例說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。圖1是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管的局部剖視的結(jié)構(gòu)示意圖。如圖1所示，所述藥物洗脫球囊導(dǎo)管包括球囊導(dǎo)管本體和藥物涂層7，球囊導(dǎo)管本體包括球囊1、內(nèi)管2、輸送桿3和連接頭4，其中，內(nèi)管2置于輸送桿3和球囊1的內(nèi)部，用于穿過導(dǎo)絲(圖中未示出)；輸送桿3用于順著導(dǎo)絲向靶位置輸送球囊1 ；球囊1連接到輸送桿3的遠(yuǎn)端；連接頭4設(shè)置在輸送桿3的近端，用于穿出導(dǎo)絲和需要時(shí)充盈球囊1。雖然圖1中示出了一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管的具體結(jié)構(gòu)，其他由球囊導(dǎo)管本體和藥物涂層7構(gòu)成的結(jié)構(gòu)也是適用的?？梢栽趦?nèi)管2的表面上設(shè)置顯影標(biāo)記5，用于通過放射成像來顯影球囊在心血管結(jié)構(gòu)中的位置，以確保球囊在靶位置處定位和充盈。如圖2-圖3所示，球囊1的外表面上設(shè)置有多個(gè)凹槽6，凹槽6的形狀為圓形和/ 或橢圓形，可以采取陣列分布。雖然圖中沒有示出，凹槽6也可以呈條狀。球囊1外表面上的多個(gè)凹槽6的體積均勻。所述凹槽可通過改變球囊成型模具的結(jié)構(gòu)，與球囊一體吹塑成型得到。在球囊外表面的凹槽部分及平坦部分上通過浸漬或噴涂的方式涂覆一層藥物涂層 7，如圖4所示。藥物涂層7包含載藥層，所述載藥層包含藥物載體和活性藥物。藥物載體主要是易溶于水的有機(jī)物，當(dāng)該球囊充盈擴(kuò)張與血管組織接觸后，所述藥物載體在血液中能迅速溶解，從而促進(jìn)藥物快速釋放。另外，根據(jù)實(shí)際情況需要，還可以通過調(diào)節(jié)活性藥物與藥物載體的比例關(guān)系，來調(diào)節(jié)藥物涂層中的藥物在血液中的釋放速度。在本發(fā)明實(shí)施例中，藥物載體可以采用含有羥基、氨基、酰胺基、磺酸基、羧酸基、 羧酸類、醚鍵中的一種或多種官能團(tuán)的易溶于水的有機(jī)物。更優(yōu)選地，所述藥物載體可以選自脲、葡萄糖酸內(nèi)酯、山梨醇、二丙醇胺己酞氨酸、葡萄糖、果糖、多糖、低分子量的殼聚糖、 分子量為4000-8000的聚乙二醇、含烷氧基親水單體聚合物中的一種或多種。另外，藥物涂層7中的活性藥物可以選自抗癌藥物、抗凝血?jiǎng)?、微生物免疫抑制劑以及其他抗再狹窄藥物中的一種或多種。其中，抗癌藥物可以選自甲氨蝶呤、嘌呤類、 嘧啶類、植物堿類(特別是紫杉醇)、埃坡霉素類、雷公藤系列化合物、抗生素(特別是放線菌素-D)、激素、抗體治癌藥物中的一種或多種。優(yōu)選地，所述抗凝血藥物選自肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙堿、抗血小板GP Ilb/IIIa受體結(jié)抗劑。優(yōu)選地，所述抗血小板GP Ilb/IIIa受體結(jié)抗劑選自替羅非班(tirofiban)、阿昔單抗、依替巴肽(印tifibatide)中的一種或多種。優(yōu)選地，所述微生物免疫抑制劑選自環(huán)孢霉素AkiclosporinA，CsA)、他克莫司及同系物(Π(506)、脫精胍菌素(15-deoxyspergualin)、酶酚酸脂(MMF)、雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物、鏈霉菌種類的菌株FR900520、鏈霉菌種類的菌株FR900523、 達(dá)珠單抗(daclizumab)、戊酰胺(cbpsidomycin)、康樂霉素 C(kanglemycin C)、司加林(spergualin)、靈菌紅素 25c (prodigiosin25_c)、曲尼司特(tranilast)、多球殼菌素 (myriocin)、環(huán)孢霉素C、布雷青霉素(bredinin)、麥考酚酸、布雷菲德菌素A、酮皮質(zhì)類固醇中的一種或多種。優(yōu)選地，所述其他抗再狹窄藥物可以選自巴馬司他(batimastat)、 金屬蛋白酶抑制劑、17 β -雌二醇、NO供體、2-氯去氧腺苷Q-chlorodeoxyadenosine)、 2-脫氧助間型霉素O-deoxycoformycin)、芬戈莫德(fingolimod，F(xiàn)TY-720)、麥考酚鈉 (Myfortic)、ISA (TX) 247 (環(huán)孢 A 衍生物)、艾賽布可(AGI-1096)、賽尼哌(Zenapax)、 巴利昔單抗(Simulect)、抗胸腺球蛋白(Thymoglobulin)、依維莫司(Enverolimus)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、內(nèi)奧拉爾(Neoral)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)、布喹那鈉 (Brequinar Sodium)、來氟米特(Leflunomide)、咪唑立賓(Mizoribine)。將球囊輸送到靶位置后，充盈擴(kuò)張球囊以對(duì)靶位置的狹窄血管進(jìn)行擴(kuò)張，此時(shí)，在球囊的內(nèi)外部壓差的作用下，能夠?qū)е掳疾鄣男螤钣砂夹巫優(yōu)榉聪蛲蛊?。?yōu)選地，所述球囊的材料為醫(yī)用高分子材料。優(yōu)選地，所述醫(yī)用高分子材料為聚酰胺類高分子材料、改性聚酰胺高分子材料或高分子復(fù)合材料。如圖5所示，通過凹槽的形變，將原本留置在凹槽中的藥物直接傾倒拋向靶位置的病變血管組織，加速藥物的釋放，并且提高了在靶位置的藥物濃度。由以上技術(shù)方案可見，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，通過在球囊表面設(shè)有凹槽，可攜帶更多的藥物同時(shí)可減少藥物在輸送過程中的損失，且該凹槽在球囊充盈后轉(zhuǎn)變?yōu)榉聪蛲蛊?，還能夠?qū)⑺幬锛醒杆僮饔糜诎形恢?，更好防止靶位置的血管組織產(chǎn)生增生和再狹窄。以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明的可降解支架進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，但這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求請(qǐng)求保護(hù)的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管，包括球囊導(dǎo)管本體和藥物涂層，所述球囊導(dǎo)管本體包括球囊，所述球囊的外表面上設(shè)有多個(gè)凹槽，且在球囊的外表面的凹槽部分及平坦部分上涂覆所述藥物涂層，其特征在于所述凹槽在球囊充盈后轉(zhuǎn)變?yōu)榉聪蛲蛊稹?br> 2.如權(quán)利要求1的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述凹槽的形狀為圓形和/或橢圓形。
3.如權(quán)利要求1或2的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述凹槽采取陣列分布。
4.如權(quán)利要求1的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述球囊的材料為醫(yī)用高分子材料。
5.如權(quán)利要求4的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述醫(yī)用高分子材料為聚酰胺類高分子材料、改性聚酰胺高分子材料或高分子復(fù)合材料。
6.如權(quán)利要求1的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述凹槽呈條狀。
7.如權(quán)利要求1的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，各個(gè)凹槽的體積是均勻的。
8.如權(quán)利要求1的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述凹槽與球囊一體吹塑成型得到。
9.如權(quán)利要求1的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述藥物涂層包含載藥層，所述載藥層包含藥物載體和活性藥物。
10.如權(quán)利要求9的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述藥物載體是親水性的有機(jī)物。
11.如權(quán)利要求10的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述藥物載體是含有羥基、氨基、酰胺基、磺酸基、羧酸基、羧酸類、醚鍵中的一種或多種官能團(tuán)的易溶于水的有機(jī)物。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述藥物載體選自脲、葡萄糖酸內(nèi)酯、山梨醇、二丙醇胺己酞氨酸、葡萄糖、果糖、多糖、低分子量的殼聚糖、分子量為 4000-8000的聚乙二醇、含烷氧基親水單體聚合物中的一種或多種。
13.如權(quán)利要求9所述的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述活性藥物選自抗癌藥物、抗凝血?jiǎng)⑽⑸锩庖咭种苿┮约捌渌乖侏M窄藥物中的一種或多種。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述抗癌藥物選白甲氨蝶呤、嘌呤類、嘧啶類、植物堿類、埃坡霉素類、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗體治癌藥物中的一種或多種。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述植物堿類抗癌藥物為紫杉醇。
16.如權(quán)利要求13所述的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述抗凝血?jiǎng)┻x自肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙堿、抗血小板GP Ilb/IIIa受體結(jié)抗劑中的一種或多種。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述抗血小板GPIlb/IIIa受體結(jié)抗劑選自替羅非班、阿昔單抗、依替巴肽中的一種或多種。
18.如權(quán)利要求13所述的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述微生物免疫抑制劑選自環(huán)孢霉素A、他克莫司及同系物、脫精胍菌素、酶酚酸脂、雷帕霉素及其衍生物、鏈霉菌種類的菌株FR900520、鏈霉菌種類的菌株FR900523、達(dá)珠單抗、戊酰胺、康樂霉素C、司加林、靈菌紅素25c、曲尼司特、多球殼菌素、環(huán)孢霉素C、布雷青霉素、麥考酚酸、布雷菲德菌素A、酮皮質(zhì)類固醇中的一種或多種。
19.如權(quán)利要求13所述的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述其他抗再狹窄藥物選自巴馬司他、金屬蛋白酶抑制劑、17 β -雌二醇、NO供體、2-氯去氧腺苷、2-脫氧助間型霉素、芬戈莫德、麥考酚鈉、環(huán)孢A衍生物ISA(TX) Μ7、艾賽布可、賽尼哌、巴利昔單抗、抗胸腺球蛋白、 依維莫司、甲氨蝶呤、內(nèi)奧拉爾、環(huán)磷酰胺、布喹那鈉、來氟米特、咪唑立賓中的一種或多種。
20.如權(quán)利要求1所述的藥物洗脫球囊導(dǎo)管，其中，所述藥物涂層通過噴涂或者浸漬的方式涂覆到球囊外表面的凹槽部分和平坦部分上。
全文摘要
本發(fā)明提供一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管，包括球囊導(dǎo)管本體和藥物涂層，所述球囊導(dǎo)管本體包括球囊，所述球囊的外表面上設(shè)有多個(gè)凹槽，且在球囊的外表面的凹槽部分及平坦部分上涂覆所述藥物涂層，其特征在于所述凹槽在球囊充盈后轉(zhuǎn)變?yōu)榉聪蛲蛊?。本發(fā)明的藥物洗脫球囊導(dǎo)管不僅可攜載更多的藥物，減少藥物在輸送過程中的損失，還能夠通過反向凸起的作用將凹槽內(nèi)留置的藥物直接傾倒拋向血液中，加速藥物的釋放，并且提高了在靶位置的藥物濃度，從而能夠集中迅速作用于靶位置，更好防止靶位置的血管組織產(chǎn)生增生和再狹窄。
文檔編號(hào)A61F2/958GK102512747SQ201110445278
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月27日
發(fā)明者盧惠娜, 孫芳華, 常孟琪, 張瀅濤, 李孝秀, 羅七一, 謝志永, 郭芳 申請(qǐng)人:微創(chuàng)醫(yī)療器械(上海)有限公司