專利名稱：1,2-二芳基-5-取代-1h-吡咯類化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種1，2- 二芳基-5-取代-XH-吡咯類化合物及其用途，確切地說，涉及該類化合物及其作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴(yán)重疾病，在中國為主要致死病因之一。尋找和發(fā)現(xiàn)治療與預(yù)防腫瘤的新藥是當(dāng)前面臨的重大課題。Combretastatin A_4 (CA-4)是從南非柳樹中分離得到的順式二苯乙烯類天然產(chǎn)物，其化學(xué)名稱為(/)-2-甲氧基_5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4為微管蛋白聚合抑制劑，呈現(xiàn)很強的抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，其前藥CA-4磷酸鹽(CA-4P)已在美國進入三期臨床研究階段。以CA-4為先導(dǎo)化合物設(shè)計、合成新的抗腫瘤活性化合物的研究已有大量報道，但多數(shù)CA-4類似物存在或活性不夠高、或毒性較大、或合成比較復(fù)雜等缺點。相關(guān)報道參見 Pettit G.R., et al.Experientia, 1989, 45, 209; Nam N.H.CurrentMedicinal CHemistry, 2003，1 0，1697; Tron G.C., et al.Journal of MedicinalCHemistryj 2006， 49(11)， 3033-3044。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于設(shè)計、合成具有良好的腫瘤細(xì)胞增殖活性的CombretastatinA-4的結(jié)構(gòu)類似物，即1，2- 二芳基-5-取代-W-吡咯類化合物；所制備的化合物在體內(nèi)外抗腫瘤活性測試中顯現(xiàn)良好的結(jié)果。本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物可用結(jié)構(gòu)式(I)來表示:
權(quán)利要求
1.1, 2- 二芳基-5-取代-\H-吡咯類化合物，其結(jié)構(gòu)式如(I)所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2-二芳基-5-取代-\ -吡咯類化合物，其特征在于:所述X優(yōu)選為氫、甲?；?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2-二芳基-5-取代-\ -吡咯類化合物，其特征在于:該化合物還包括1，2- 二芳基-5-取代-XH-吡咯類化合物形成的在藥學(xué)上可接受的鹽及其水合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1，2-二芳基-5-取代-XH-吡咯類化合物，其特征在于:所形成的在藥學(xué)上可接受的無毒鹽為該衍生物與酸所形成的鹽；所述水合物的結(jié)晶水?dāng)?shù)目為O 16中的任意實數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的1，2-二芳基-5-取代-W-吡咯類化合物其特征在于:其中所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸。
6.一種如權(quán)利要求1所述的1，2- 二芳基-5-取代-XH-吡咯類化合物的制備方法，其特征在于: .1，2- 二芳基-5-羥基烷基-W-吡咯類衍生物的制備如下: 將I當(dāng)量的1，2- 二芳基-5-甲?；?W-吡咯類衍生物及I當(dāng)量的NaBH4加入適量乙醇中，加熱至78°C，攪拌反應(yīng)2h，待反應(yīng)液降至室溫后，加入適量8%HC1溶液，調(diào)節(jié)pH至7，用二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮，薄層層析得純品； .1，2- 二芳基-5-甲?；?W-吡咯類衍生物的制備如下: 在0°C氮氣氛條件下，將1.2當(dāng)量的POCl3加入適量無水DMF中，攪拌15min后，加入I當(dāng)量的1，2- 二芳基-W-吡咯類衍生物，溫度升至60°C，反應(yīng)3h后，待反應(yīng)液降至室溫后，加入適量飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)PH至7，用二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮，薄層層析得純品。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的1，2-二芳基-5-取代-XH-吡咯類化合物的制備方法，其特征在于:所述的中間體1，2- 二芳基-XH-吡咯類衍生物通過如下方法制備: 將#，4- 二芳基-4-氧代丁酰胺類衍生物溶于無水甲苯中，加入I當(dāng)量的Lawesson試齊U，加熱至110°C，氮氣氛下反應(yīng)0.5h，待反應(yīng)液降至室溫后，減壓蒸除溶劑后用二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮，薄層層析得純品； 其中'N，4- 二芳基-4-氧代丁酰胺類衍生物的制備如下: 將含有取代基的4-芳基-4-氧代丁酸溶于二氯甲烷中，常溫下加入I當(dāng)量的芳胺、2當(dāng)量的DCC、0.2當(dāng)量的DMAP，攪拌0.5h后，減壓蒸除溶劑，二氯甲烷萃取，有機層用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮，薄板層析得純品。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的1，2-二芳基-5-取代-XH-吡咯類化合物的制備方法，其特征在于:1，2- 二芳基-5-取代-XH-吡咯類化合物制備中,R1 R13中含有氨基的1，2- 二芳基-5-取代-1H-吡咯類化合物可由相應(yīng)的R1 R13中含有硝基的化合物經(jīng)還原反應(yīng)制備，還原劑為鋅粉/醋酸體系；其中，R1 R13中含有羥基的1，2- 二芳基-5-取代-1H-吡咯類化合物可由相應(yīng)的R1 R13中含有芐氧基等的化合物經(jīng)去保護基反應(yīng)制備，去保護基的試劑為四氯化鈦。
9.1, 2-二芳基-5-取代-LY -吡咯類化合物或可藥用的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種1,2-二芳基-5-取代-1H-吡咯類化合物及其用途，確切地說，涉及該類化合物及其作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)如權(quán)利要求書中所述。本發(fā)明還提供了1,2-二芳基-5-取代-1H-吡咯類化合物制備方法，該方法簡單可行，收率較高。制備的1,2-二芳基-5-取代-1H-吡咯類化合物都具有較好的抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。
文檔編號A61K31/4025GK103183627SQ20111045355
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者張為革, 陳磊, 吳英良, 沈杞容, 孫俊, 齊歡, 喬佛曉, 文志勇, 邊圣杰 申請人:沈陽藥科大學(xué)