作為激酶抑制劑的二氫吡咯烷子基-嘧啶的制作方法
【專利說明】作為激酶抑制劑的二氫吡咯烷子基-嘧啶
[0001] 背景
[0002] 蛋白激酶參與調(diào)節(jié)大多數(shù)細(xì)胞功能（包括存活和增殖）的非常復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)。 這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑已被大量的研宄，特別是在細(xì)胞功能失調(diào)引起的障礙情況下，例如癌癥。 胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERKs)是一類涉及傳送細(xì)胞外信號(hào)到細(xì)胞和亞細(xì)胞器的信號(hào)傳導(dǎo)激 酶。ERK1和ERK2(ERKl/2)是在促細(xì)胞分裂原活化的蛋白激酶（MAPK)途徑中的激酶，并且 分別被稱為P42和P44。ERK1和ERK2相對(duì)大量地存在于細(xì)胞中（每個(gè)細(xì)胞~1012個(gè)分子）， 并且參與調(diào)節(jié)大范圍的活動(dòng)。事實(shí)上，已知ERK1/2級(jí)聯(lián)的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致多種疾病，包括神經(jīng) 變性疾病、發(fā)育疾病、糖尿病和癌癥。Wortzel和Seger, Genes & Cancer, 2:195-209 (2011)， 2011年5月9日在線公開。
[0003] ERK1/2在癌癥中的作用是被特別關(guān)注的，因?yàn)樵贓RK1/2信號(hào)級(jí)聯(lián)中活化其上游 的突變被認(rèn)為是所有癌癥半數(shù)以上的原因。圓上。此外，過度的ERK1/2活性也在癌癥中 被發(fā)現(xiàn)，其中上游組件沒有突變，這表明ERK1/2信號(hào)即使是在沒有突變活化的癌癥中也在 致癌作用中起作用。ERK途徑也顯示出控制腫瘤細(xì)胞的迀移和侵襲，并且因此與轉(zhuǎn)移有關(guān)。 參見 A. von Thun 等人，ERK2 drives tumour cell migration in 3D microenvironments by suppressing expression of Rabl7 and Liprin-g 2, T. CellSciences,在線公開曰期 為2012年2月10日。另外，已經(jīng)報(bào)道了在培養(yǎng)中使用shRNA殺死的黑素瘤細(xì)胞使得ERK1 或ERK2沉默，并且使得黑素瘤細(xì)胞對(duì)BRAF抑制劑更敏感。J. Qin等人，T. Translational Med. 10:15 (2012)。已經(jīng)報(bào)道作為ERK抑制劑的吲唑衍生物作為治療劑用于治療癌癥。 TO2012/118850、W02012/030685、W02007/070398、W02008/153858。具有吡唑稠合到吡咯烷 環(huán)上的某些二環(huán)系統(tǒng)在本領(lǐng)域也是已知的，參見例如W02006/072831、W02012/065935,并且 已經(jīng)被報(bào)道抑制其它激酶。然而，仍然需要新的抑制ERK1和/或ERK2的治療劑來治療與不 期望水平的ERK1/2活性相關(guān)的障礙，特別是在癌癥中，其中MAPK途徑的其它地方的突變促 進(jìn)對(duì)其它途徑酶抑制劑（包括Raf和MEK抑制劑）的抗性。本發(fā)明提供了抑制ERK1、ERK2 或優(yōu)選二者（雙重抑制劑）的新的稠合的吡咯烷化合物，其用于治療與ERK1和/或ERK2 活化相關(guān)的疾病例如癌癥，并且特別用于顯示出對(duì)Raf和/或MEK抑制性癌癥治療具有抗 性的MAPK途徑依賴性癌癥。
[0004] 發(fā)明概述
[0005] -方面，本發(fā)明提供了式（I)化合物：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式（IA)化合物：
或其可藥用鹽，其中： R1是H、COOR'或任選取代的C η烷基、C 2_4鏈烯基、C 2_4炔基或C 3_6環(huán)烷基，其中每個(gè)R' 獨(dú)立地是H或Q_4烷基； R2是H或任選取代的C η烷基，條件是R 1和R2不都是H ; 或者R1和R2-起可以任選形成3-6元環(huán)烷基環(huán)，或含有N，O或S作為環(huán)成員的3-6元 雜環(huán)，其各自任選被取代； Y是NR6,其中R6是H或任選取代的C η烷基；或者R6和L與它們連接的N -起形成5-7 元雜環(huán)基，其任選含有另外的選自N、0和S作為環(huán)成員的雜原子，并且被-L2-Z和至多兩個(gè) 選自Cp 4烷基、羥基、C η烷氧基、氨基、C η烷基氨基和二-(C η烷基）氨基的基團(tuán)取代； L是鍵或任選取代的C3_7環(huán)烷基、C 5_6雜芳基或C 4_7雜環(huán)； L2是選自鍵、-(CR 3R4) η-、-SO2-和-SO2-CR3R4-的二價(jià)連接體； 每個(gè)R3和R 4獨(dú)立地是H或任選被至多3個(gè)基團(tuán)取代的C η烷基，或者R 3和R4-起可 以形成任選被至多3個(gè)基團(tuán)取代的C3_5環(huán)烷基，其中取代的R 3、R4或者R3和R4-起形成C 3_5 環(huán)烷基的至多3個(gè)基團(tuán)選自也310匕4、(：1、羥基、甲氧基、氧代、氨基、甲基氨基和二甲基 氨基； Z是任選取代的Cp6烷基，或任選取代的5-10元芳基、芳基-(C η)烷基、雜芳基、環(huán)烷 基或雜環(huán)；或者當(dāng)Y是NR6時(shí)，Z任選與R 6-起形成5-6元雜環(huán)，所述的5-6元雜環(huán)可以被 至多兩個(gè)選自也310匕4、(：1、羥基、甲氧基、氧代、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的基團(tuán)取 代； X是鍵或NR5; R5是H或任選取代的選自C η烷基、5-6元雜環(huán)和5-6元雜芳基的基團(tuán)； W是任選取代的選自Cp6烷基、C 3_7環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)、芳基和5-10元雜芳基的基團(tuán)； 其中用于每個(gè)任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的任選取代基選自鹵 素、氧代、CN、羥基、氣基、Cp4烷基、C n烷氧基、C 代烷基、C n鹵代烷氧基、（C n)烷基 氨基、二（CV4)烷基氨基、Ch?；被?、COOR #或CONR #2，其中每個(gè)#獨(dú)立地是H或C η烷 基、C3_6環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)基、5-6元雜芳基、C卜4鹵代烷基、-S (0) q (Ch)烷基、-S (0) q (CV4) 鹵代烷基、-S (0) q (C3_6)環(huán)烷基、-S (0) qAr 和-OAr， 并且在相同原子或在相鄰直接連接的原子上的這些取代基的兩個(gè)可以環(huán)化形成3-6 元環(huán)烷基環(huán)、苯基環(huán)或含有1個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-6元雜環(huán)，其中環(huán)烷基、苯基 或雜環(huán)可以被至多3個(gè)選自鹵素、CN、羥基、氧代（不在苯基上）、Cp 4烷基、C η鹵代烷 基、-0-G、-COOG和-C(O)-G的基團(tuán)取代，其中每個(gè)G獨(dú)立地是CV4烷基； 并且用于每個(gè)任選取代的芳基和雜芳基環(huán)的任選取代基獨(dú)立地選自Cp4烷基和-(CH2) m_T，其中每個(gè)T選自氨基、鹵素、CN、羥基、氨基、Cp4烷氧基、C η鹵代烷基、C η鹵代烷氧基、 (CV4)烷基氨基、二（Cp4)烷基氨基、Cp4?；被?、C 3_6環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)基、5-6元雜芳基、 被1-2個(gè)選自CV4烷基和氧代的基團(tuán)取代的4-7元雜環(huán)基、被1-2個(gè)選自Cp 4烷基和鹵素的 基團(tuán)取代的5-6元雜芳基、-S (O)p (CV4)烷基、-S (O)p (CV4)鹵代烷基、-S (O)p (C3_7)環(huán)烷基、 Ar、-S (0) pAr、-OAr、COOR"、CONR" 2、-NR" C (0) R" 和-NR" C (0) OR"，其中每個(gè) R" 獨(dú)立地是 H 或(^_4烷基， 其中m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1或2 ; 并且在相同原子或在相鄰直接連接的原子上的這些取代基的兩個(gè)可以環(huán)化形成3-6 元環(huán)烷基環(huán)、苯基環(huán)或含有1個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-6元雜環(huán)，其中環(huán)烷基、苯基 或雜環(huán)可以被至多3個(gè)選自鹵素、CN、羥基、氧代（不在苯基上）、Cp 4烷基、C η鹵代烷 基、-0-G、-COOG和-C(O)-G的基團(tuán)取代，其中每個(gè)G獨(dú)立地是CV4烷基； 每個(gè)P獨(dú)立地是〇、1或2 ; 每個(gè)q獨(dú)立地是0、1或2;并且 每個(gè)Ar獨(dú)立地是任選被至多3個(gè)選自鹵素、CN、CV4烷基、C η鹵代烷基和C η烷氧基 的基團(tuán)取代的苯基。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，R1和R 2各自是甲基。
3. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中X是NH，或其可藥用鹽。
4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中Y是NH，或其可藥用鹽。
5. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中L 2是-(CR 3R4) i_2-或-S02-。
6. 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中L 2是CR 3R4,其中R4是Η。
7. 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中L是任選取代的C 3_7環(huán)烷基或C 4_7雜環(huán)。
8. 權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中L是環(huán)丙烷環(huán)或哌啶環(huán)。
9. 權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中Z是任選取代的環(huán)，其選自苯基、環(huán)己基和吡啶 基環(huán)。
10. 權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中Z是任選取代的哌啶或四氫吡喃環(huán)。
11. 權(quán)利要求1的化合物，其中W任選被至多3個(gè)選自鹵素、RXl-^Hj^NR'y-OR'、 -S02R、-SO 2Ph的基團(tuán)取代，并且當(dāng)W不是芳族時(shí)，還