專利名稱：雷沙吉蘭的延遲釋放制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及被配制成延遲釋放活性化合物的藥物組合物，所述活性化合物可用于治療神經(jīng)變性疾病、尤其是帕金森病，和對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。
背景技術(shù)：
若干炔丙胺衍生物已經(jīng)顯示出選擇性地抑制單胺氧化酶(MAO) -B和/或MAO-A活性，這使單胺能神經(jīng)遞質(zhì)例如多巴胺失活，且因此適合于治療神經(jīng)變性疾病例如帕金森病(PD)和阿爾茨海默病(AD)，其中多巴胺水平是低的。這些化合物還已經(jīng)顯示出通過防止細(xì)胞凋亡而免于神經(jīng)變性。被發(fā)現(xiàn)選擇性地抑制MAO-B的第一化合物是R- (_) -N-甲基-N-(丙_2_塊基)-2_氨基苯丙燒，還被稱為L(zhǎng)-(-)_丙炔苯并胺、R-(-)-丙炔苯并胺或司來吉蘭。除了 PD之外，司來吉蘭被公開為有用的其他疾病和病狀包括停藥(W092/21333，包括從精神興奮劑、鴉片劑、麻醉劑和巴比妥酸鹽停止服藥)；抑郁癥(us 4, 861,800) ;AD;黃斑變性(US5，242，950);年齡依賴性退化，包括腎功能和認(rèn)知功能，如由空間學(xué)習(xí)能力所證明的(US5，151，449);人和非人中的垂體依賴性庫欣病(US 5，192，808);人(US 5，387，615)和動(dòng)物(US 5, 276,057)兩者中的免疫系統(tǒng)功能障礙；哺乳動(dòng)物中的年齡依賴性重量損失(US5，225，446);精神分裂癥(US 5，151，419);和各種腫瘤病狀，包括癌癥例如乳腺癌和垂體癌。W092/17169公開了司來吉蘭在治療神經(jīng)肌肉和神經(jīng)變性疾病中和在治療由于缺氧、低血糖、缺血性中風(fēng)或創(chuàng)傷造成的CNS損傷中的用途。此外，已經(jīng)廣泛研究了司來吉蘭對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生物化學(xué)影響(參見，例如，Tatton, 1993 ;和Tatton和Greenwood, 1991)。US6，562, 365公開了去甲基司來吉蘭用于司來吉蘭響應(yīng)性疾病和病狀的用途。雷沙吉蘭，即R(+)-N_炔丙基-I-氨基茚滿，是高度有效的選擇性的不可逆的MAO-B抑制劑，已經(jīng)在歐洲、以色列和在美國(guó)中以名稱AZlLliCT'或AGILEGT (TevaPharmaceutical Industries Ltd. ,Petach Tikvah, Israel)被批準(zhǔn)用于治療H)。已經(jīng)表明雷沙吉蘭展示出對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)物和體內(nèi)中的各種損傷的神經(jīng)保護(hù)活性和抗凋亡影響(Youdim和Weinstock，2002a)。構(gòu)成通過雷沙吉蘭的神經(jīng)保護(hù)的基礎(chǔ)的機(jī)理已經(jīng)在培養(yǎng)物中的多巴胺能的SH-SY5Y和PC 12細(xì)胞中針對(duì)由N-甲基(R)去甲豬毛菜堿、過氧亞硝基供體N-嗎啉代-斯德酮亞胺(SIN-I)、6_羥多巴胺以及血清和神經(jīng)生長(zhǎng)因子撤除導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡進(jìn)行研究(Youdim 等人，2001b ；Akao 等人，1999,2002 ；Maruyama 等人，2001a, 2001b, 2002)。雷沙吉蘭和其藥學(xué)上可接受的鹽因?yàn)榭捎糜谥委焤o、記憶障礙、阿爾茨海默型癡呆、抑郁癥和多動(dòng)綜合征而首先被公開在US專利號(hào)5，387，612、5，453，446、5，457，133、5，576，353,5, 668，181,5, 786，390,5, 891，923 和 6，630，514 中。4-氟-N-炔丙基-I-氨基卻滿、5-氟-N-炔丙基-I-氨基卻滿和6-氟-N-炔丙基-I-氨基卻滿衍生物因?yàn)橄嗤哪康亩还_在 US 5，486，541。US 專利號(hào) 5，519，061,5, 532，415,5, 599，991,5, 744，500、6，277，886,6, 316，504,5, 576，353,5, 668，181,5, 786，390，、5，891，923 和 6，630，514 公開雷沙吉蘭和其藥學(xué)上可接受的鹽，因?yàn)槠淇捎糜谥委熈硗獾倪m應(yīng)癥，尤其是，情感疾病、神經(jīng)缺氧或缺氧癥、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)中毒損傷、中風(fēng)、腦缺血、頭部損傷、脊髓損傷、精神分裂癥、注意力缺失癥、多發(fā)性硬化和戒斷癥狀。US 6，251，938描述了 N-炔丙基-苯乙胺化合物，且US專利號(hào)6，303, 650、6，462，222和6，538，025描述了 N-炔丙基-I-氨基茚滿和N-炔丙基-I-氨基四氫萘化合物，因?yàn)槠淇捎糜谥委熞钟舭Y、注意力缺失癥、注意缺陷多動(dòng)障礙、圖雷特綜合征、AD和其他癡呆例如老年性癡呆、帕金森型癡呆、血管性癡呆和路易體癡呆癥。先前的工作已經(jīng)表明，雷沙吉蘭和相關(guān)的炔丙胺衍生物通過防止由胱天蛋白酶3的通透性轉(zhuǎn)運(yùn)和活化、甘油醛-3-磷酸脫氫酶的核移位以及核小體DNA片段化細(xì)胞調(diào)亡過程造成的線粒體膜電位(Δ ΨΠ1)的前調(diào)亡下降來抑制線粒體中開始的調(diào)亡級(jí)聯(lián)(Youdim和ffeinstock, 2002b)。在受控的單療法中且作為左旋多巴的添加劑，雷沙吉蘭已經(jīng)顯示出抗帕金森活性。兩種包含氨基甲酸酯部分的雷沙吉蘭類似物已經(jīng)被合成，試圖組合雷沙吉蘭的MAO抑制性和神經(jīng)保護(hù)性與利斯的明的膽堿酯酶(ChE)-抑制活性，利斯的明是一種在AD 患者中具有已被證明的功效的藥物。這些類似物是具有ChE以及MAO-A和MAO-B抑制活性兩者的氨基甲酸(N-炔丙基-(3R)氨基茚滿-5基)-乙基甲酯(TV3326)和其S-異構(gòu)體 TV3279，TV3279 是 ChE 的抑制劑，但不是 MAO 的抑制劑(Weinstock，1999 ；Grossberg 和Desai, 2001)。與雷沙吉蘭相似，TV3326和TV3279具有對(duì)抗各種損傷的神經(jīng)保護(hù)性質(zhì)，這些神經(jīng)保護(hù)性質(zhì)不依賴于ChE和MAO抑制活性，但可以源自炔丙胺部分的一些固有的藥理學(xué)活性(Youdim和Weinstock, 2002a)。此外,這些化合物經(jīng)由蛋白激酶C的活化和有絲分裂原活化的蛋白激酶通路刺激神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性/神經(jīng)保護(hù)性非淀粉樣能-可溶性蛋白樣前體蛋白(sAPPP)的釋放(Yogev-Falach, 2002)。因此,這些藥物可以影響潛在的淀粉樣能衍生物的形成且可以具有用于治療AD的臨床價(jià)值。US 5，169，868、US 5，840，979 和 US 6，251，950 公開了作為選擇性的 MAO-B 抑制齊U、神經(jīng)保護(hù)和細(xì)胞拯救劑的脂族炔丙胺。導(dǎo)向化合物(R)-N-(2-庚基)甲基-炔丙胺已經(jīng)被表明是有效的MAO-B抑制劑和抗凋亡劑(Durden等人，2000)。許多年前，炔丙胺被報(bào)告是基于機(jī)理的含銅的牛血漿胺氧化酶(BPAO)的抑制劑，盡管功效不大。US 6，395，780公開了作為弱的甘氨酸-分裂系統(tǒng)抑制劑的炔丙胺。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明，以持續(xù)釋放方式施用雷沙吉蘭，隨后，相比于由急性施用得到的對(duì)藥物的暴露，對(duì)藥物的暴露被顯著延長(zhǎng)，對(duì)于獲得對(duì)抗對(duì)CNS的各種損傷的最佳神經(jīng)保護(hù)可能是關(guān)鍵性的。更特別地，盡管在帕金森病(PD)的N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)-小鼠模型中急性施用增加劑量的雷沙吉蘭(O. 1,0. 12或O. 15mg/kg)實(shí)際上對(duì)小鼠的多巴胺水平具有相似的影響，但相比于首次接受試驗(yàn)的小鼠，導(dǎo)致多巴胺含量增加至約60%，相比于首次接受試驗(yàn)的小鼠，在24小時(shí)時(shí)間內(nèi)以持續(xù)釋放方式施用相同的三個(gè)劑量的藥物導(dǎo)致顯著的劑量響應(yīng)，其中多巴胺水平分別是57^^74%和88%，表明在MPTP治療過的小鼠大腦中的多巴胺水平上，相比于立即釋放，持續(xù)釋放施用具有高度有益的效果。有趣地，在持續(xù)釋放施用雷沙吉蘭代謝物I-氨基茚滿之后獲得相似的結(jié)果，相比于一天一次用相同的藥物劑量施用相同的時(shí)段的小鼠，導(dǎo)致多巴胺水平的顯著恢復(fù)。
如進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)的，使用H)的6-羥多巴胺(6-0HDA)大鼠模型，相比于通過每天注射用相同的藥物治療的那些大鼠，在用以持續(xù)釋放方式施用的雷沙吉蘭治療的大鼠中觀察到安非他明誘發(fā)的凈旋轉(zhuǎn)的顯著改進(jìn)的效果。在一個(gè)方面，本發(fā)明因此提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和包括炔丙胺部分、氨基茚滿部分或炔丙胺部分和氨基茚滿部分兩者的活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述藥物組合物被配制成延遲釋放所述活性劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，包含在藥物組合物內(nèi)的活性劑是R(+)-N-炔丙基-I-氨基茚滿(雷沙吉蘭)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方面，本發(fā)明提供延遲釋放丸，其包括(i)惰性丸芯；
(ii)藥物層，其包衣所述丸芯，所述藥物層包含包括炔丙胺部分、氨基茚滿部分、 或炔丙胺部分和氨基茚滿部分兩者的活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其任選地適當(dāng)?shù)嘏c粘合劑和/或成膜劑聚合物混合，且還任選地與助流劑混合；(iii)任選的隔離/保護(hù)包底衣層，其包衣所述藥物層；和(iv)延遲釋放包衣層，其包衣所述包底衣層(如果存在的話)或所述藥物層。在又一方面，本發(fā)明提供包含如上文所定義的延遲釋放丸的口服藥物組合物。本發(fā)明的各種藥物組合物可用于治療神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選地帕金森病，和對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。在另一方面，本發(fā)明因此涉及一種用于治療需要其的個(gè)體中的神經(jīng)變性疾病或?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)的損傷的方法，該方法包括向所述個(gè)體施用如上文所定義的藥物組合物。在再一方面，本發(fā)明涉及一種用于制備包括炔丙胺部分、氨基茚滿部分、或炔丙胺部分和氨基茚滿部分兩者的活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的延遲釋放制劑的方法，所述方法包括以下步驟(i)將任選地適當(dāng)?shù)嘏c粘合劑和/或助流劑混合的所述活性劑溶解在合適的溶劑系統(tǒng)中以制備均一的懸浮液；(ii)將(i)中獲得的所述懸浮液的包衣層應(yīng)用到惰性丸例如惰性空白丸芯(nonpareil seed)；(iii)任選地用絕緣/保護(hù)包底衣層包衣(ii)中獲得的所述活性劑裝載的丸；(iv)用能夠?qū)崿F(xiàn)所述活性劑的延遲釋放的延遲釋放包衣層包衣(ii)或(iii)中獲得的丸，由此獲得所述延遲釋放制劑；和(V)任選地將(iv)中獲得的所述包衣丸與合適的賦形劑共混。


圖I示出雷沙吉蘭-普拉克索組合(確定為組合1、2和3)對(duì)大腦多巴胺(DA)水平的影響，其中普拉克索劑量是恒定的(O. 5mg/kg)且雷沙吉蘭劑量變化(分別地O. 1,0. 12或O. 15mg/kg)。如特別地示出的,相對(duì)于首次接受試驗(yàn)的小鼠(首次接受試驗(yàn)的小鼠IP和SR)，沒有藥物治療的MPTP施用(鹽水IP和SR)造成80%以上的多巴胺水平減少。用雷沙吉蘭-普拉克索組合治療(IP施用)造成多巴胺水平恢復(fù)至首次接受試驗(yàn)的小鼠的約60%，所有三個(gè)組合中影響是相似的；然而，相同的三個(gè)組合，當(dāng)通過使用ALZET泵持續(xù)釋放(SR)來施用時(shí)，根據(jù)雷沙吉蘭的增加劑量，導(dǎo)致多巴胺水平的57%、74%和88%的顯著的劑量-響應(yīng)增加。圖2示出雷沙吉蘭代謝物、氨基茚滿、使用SR施用對(duì)大腦多巴胺(DA)水平的影響。特定地，相對(duì)于首次接受試驗(yàn)的小鼠，MPTP治療造成90%以上的多巴胺水平減少。相比于媒介物治療的小鼠或通過IP每天注射(IR)施用的氨基茚滿，用通過緩慢釋放(SR)施用的氨基茚滿治療造成多巴胺水平的顯著的恢復(fù)。圖3示出安非他明誘發(fā)的凈旋轉(zhuǎn)，其是在用雷沙吉蘭治療的大鼠中測(cè)量的減去逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)之后的順時(shí)針旋轉(zhuǎn)(CW-CCW)，如實(shí)施例3中所描述的。相比于用通過IP每天注射的立即釋放的(IR)雷沙吉蘭治療的那些大鼠，在使用ALZET泵用持續(xù)釋放的(SR)雷沙吉蘭治療的大鼠中顯示出凈旋轉(zhuǎn)的顯著的改進(jìn)效果。圖4示出實(shí)施例4-6的甲磺酸雷沙吉蘭(I. Omg)延遲釋放(ER)包衣丸(分別地15% ER,22% ER和28% ER)在IFS緩沖液中的體外溶出數(shù)據(jù)。圖5示出實(shí)施例7-8的具有包底衣層的甲磺酸雷沙吉蘭(I. Omg)延遲釋放(ER)包衣丸(分別地，15% ER和16% ER)在IFS緩沖液中的體外溶出數(shù)據(jù)。圖6示出實(shí)施例7的具有包底衣層的甲磺酸雷沙吉蘭(I. Omg)延遲釋放(ER)包衣丸(15% ER)在以下條件中的體外溶出數(shù)據(jù)(i) IFS緩沖液(pH 6. 8)，模擬腸中的條件；(ii)GFS緩沖液(pH I. 2)，模擬空胃中的條件；(iii) GFS緩沖液，持續(xù)2hr，和然后IFS緩沖液，持續(xù)另外的20hr ;(iv)乙酸鹽緩沖液(pH 4. 5)，模擬滿胃中的條件；和(V)蒸餾水(DI)。圖7示出實(shí)施例7的具有包底衣層的甲磺酸雷沙吉蘭(I. Omg)延遲釋放(ER)包衣丸(15% ER)在IFS緩沖液中在時(shí)間零(正好在生產(chǎn)之后)、在40°C和75%濕度下I個(gè)月(1M Acc.)之后和在40°C和75%濕度下2和3個(gè)月(分別地，2M Acc.和3M Acc.)之后的體外穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。圖8示出實(shí)施例7的具有包底衣層的甲磺酸雷沙吉蘭延遲釋放(ER)包衣丸(27%ER)在IFS緩沖液中的體外溶出數(shù)據(jù)。圖9示出血漿濃度(ng/ml)對(duì)通過靜脈內(nèi)推注、十二指腸推注或結(jié)腸推注施用的雷沙吉蘭的時(shí)間曲線。
具體實(shí)施例方式帕金森病中的單胺氧化酶B (MAO-B)抑制的主要基本原理是紋狀體多巴胺活性的增強(qiáng)，這導(dǎo)致癥狀性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)益處。因?yàn)镸AO-B負(fù)責(zé)多巴胺水解以及其他的，所以MAO-B抑制增加多巴胺的水平。根據(jù)所描述的作用機(jī)理，雷沙吉蘭的活性與其藥代動(dòng)力學(xué)分開，這是由于以下事實(shí)通過雷沙吉蘭的MAO-B抑制是不可逆的且在產(chǎn)生新的MAO-B之前由該抑制產(chǎn)生的效果因此保持，即，保持約2-3個(gè)星期。因此，可以假定，不應(yīng)具有來自以持續(xù)釋放方式施用雷沙吉蘭的益處。然而，最近的證據(jù)表明，雷沙吉蘭可以通過抑制細(xì)胞凋亡或其他路徑以可選擇的機(jī)理誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)。還已知，雷沙吉蘭經(jīng)歷可觀的代謝，且其主要的代謝物，即I-氨基茚滿，具有不與MAO-B抑制相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)保護(hù)活性(Bar-Am等人，2007 ；ffeinreb等人，2010)。雷沙吉蘭、司來吉蘭和其他結(jié)構(gòu)上相關(guān)的炔丙胺衍生物部分地通過增加細(xì)胞凋亡來增加與MAO-B抑制無關(guān)的神經(jīng)元存活率(Tatton等人，2002)。該影響最可能通過改變影響線粒體膜通透性、清除氧化基團(tuán)或參與具體的細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路的蛋白的水平或亞細(xì)胞定位來介導(dǎo)。雷沙吉蘭和司來吉蘭兩者以及其他炔丙胺衍生物已經(jīng)被證實(shí)保護(hù)神經(jīng)元免于由神經(jīng)變性病癥例如帕金森病和阿爾茨海默病的細(xì)胞和動(dòng)物模型中的各種損傷誘發(fā)的細(xì)胞死亡。炔丙胺鏈賦予劑量相關(guān)的抗氧化劑和抗凋亡效果，這已經(jīng)與多個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械纳窠?jīng)保護(hù)相關(guān)聯(lián)。根據(jù)近期出版物，雷沙吉蘭的神經(jīng)保護(hù)效果可能與雷沙吉蘭和其代謝物I-氨基茚滿的組合相關(guān)聯(lián)(Tazik等人，2009 ;Bar_Am，2010)。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和包括炔丙胺部分、氨基茚滿部分、或炔丙胺部分和氨基茚滿部分兩者的活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，該藥物組合物被配制成延遲釋放所述活性劑。構(gòu)成本發(fā)明的基礎(chǔ)的概念是基于在下文的實(shí)施例部分中示出的研究結(jié)果。實(shí)施例I示出，盡管在ro的MPTP-小鼠模型中急性施用增加劑量的雷沙吉蘭(O. 1,0. 12或O. 15mg/kg)實(shí)際上對(duì)小鼠的多巴胺水平具有相似的影響，但相比于首次接受試驗(yàn)的(MPTP-治療 的)小鼠，導(dǎo)致多巴胺含量增加至約60%，相比于首次接受試驗(yàn)的小鼠，在24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以持續(xù)釋放方式施用相同的三個(gè)劑量的雷沙吉蘭導(dǎo)致顯著的劑量響應(yīng)，其中多巴胺水平分別是57 %、74%和88 %，表明在MPTP治療的小鼠大腦中的多巴胺水平上，相比于立即釋放，持續(xù)釋放施用具有高度有益的效果。實(shí)施例2描述了利用相同的H)的小鼠模型的研究，其中小鼠用雷沙吉蘭代謝物I-氨基茚滿來治療，且顯示出相比于媒介物(鹽水)治療的小鼠或通過每天注射施用的相同的藥物，用以持續(xù)釋放方式施用的I-氨基茚滿治療導(dǎo)致多巴胺水平的顯著的恢復(fù)。這些研究結(jié)果還由在實(shí)施例3中描述的研究支持，表明在ro的6-0HDA大鼠模型中，相比于通過每天注射用相同的藥物治療的那些大鼠，在用以持續(xù)釋放方式施用的雷沙吉蘭治療的大鼠中觀察到安非他明誘發(fā)的凈旋轉(zhuǎn)(CW-CCW)的顯著改進(jìn)的效果。如在本文首次示出的事實(shí)中的，當(dāng)雷沙吉蘭正被以延遲釋放方式遞送時(shí)，對(duì)藥物的暴露或?qū)ζ浠钚源x物I-氨基茚滿的暴露被顯著延長(zhǎng)，由此實(shí)現(xiàn)可以顯著改進(jìn)患者的病狀的更有效的神經(jīng)保護(hù)。根據(jù)該概念，為被指出用于治療帕金森病的MAO-B抑制劑的雷沙吉蘭和司來吉蘭兩者以及其他炔丙胺衍生物，可以被認(rèn)為是連續(xù)地釋放活性劑的"前藥"或被認(rèn)為是炔丙胺/氨基茚滿"遞送媒介物"。這些前藥或遞送媒介物，與它們的MAO抑制活性無關(guān)，借助于慢性持續(xù)暴露于如上文所定義的活性劑，即，包括炔丙胺部分、氨基茚滿部分、或炔丙胺部分和氨基茚滿部分兩者的活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，在整個(gè)調(diào)亡過程的不同階段保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。根據(jù)本發(fā)明，可以使用活性劑的任何藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于，甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、羧酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽。在某些實(shí)施方案中，包含在本發(fā)明的藥物組合物內(nèi)的活性劑是N-炔丙基-I-氨基茚滿、其對(duì)映體、其代謝物、其類似物或上述中的任何的藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，活性劑是如例如在US 6，630，514中所描述的以其外消旋形式的N-炔丙基-I-氨基茚滿或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其他特定的實(shí)施方案中，活性劑是R (+)-N-炔丙基-I-氨基茚滿(雷沙吉蘭)、其S-對(duì)映體S- (-) -N-炔丙基-I-氨基茚滿或其藥學(xué)上可接受的鹽。在更特定的實(shí)施方案中，活性劑是雷沙吉蘭或S-(-) -N-炔丙基-I-氨基茚滿的甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、羧酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性劑是例如在US 5，532，415中描述的甲磺酸雷沙吉蘭；例如在US 5，599，991中描述的雷沙吉蘭乙磺酸鹽或雷沙吉蘭硫酸鹽；或例如在US6, 630, 514中描述的雷沙吉蘭鹽酸鹽，更優(yōu)選地，甲磺酸雷沙吉蘭。在另外的特定的實(shí)施方案中，活性劑是雷沙吉蘭代謝物I-氨基茚滿或其藥學(xué)上可接受的鹽。在還其他特定的實(shí)施方案中，活性劑是N-炔丙基-I-氨基茚滿的類似物、其對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽。這樣的類似物的實(shí)例包括US 5，486，541中所描述的化合物，例如但不限于，4-氟-N-塊丙基-I-氨基卻滿、5-氟-N-塊丙基_1-氨基卻滿和6-氟-N-炔丙基-I-氨基茚滿；US 6，251，938中所描述的化合物，例如但不限于，3-(N-甲 基，N-丙基-氨基甲酰氧基)_α -甲基-N'-炔丙基苯乙胺；3-(N，N- 二甲基-氨基甲酰氧基)-α-甲基-N'-甲基，N'-炔丙基苯乙胺；3-(Ν_甲基，N-己基-氨基甲酰氧基)-α-甲基-N'-甲基，N'-炔丙基苯乙胺；3-(Ν_甲基，N-環(huán)己基-氨基甲酰氧基)-α-甲基-N'-甲基，N'-炔丙基苯乙胺；和3-(Ν_甲基，N-己基-氨基甲酰氧基)-α-甲基-N'-甲基，N'-炔丙基苯乙胺；US 6，303，650中所描述的化合物，例如但不限于，6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧基)-N'-炔丙基-I-氨基茚滿；6-(N，N-二甲基-氨基甲酰氧基)-N'-甲基-N'-炔丙基-I-氨基茚滿；6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧基-N'-炔丙基-I-氨基四氫萘；6-(Ν，Ν-二甲基-硫代氨基甲酰氧基)-1-氨基茚滿；
6-(N-丙基-氨基甲酰氧基)-N'-炔丙基-I-氨基茚滿；5-氯-6-0_甲基，N-丙基-氨基甲酰氧基)-N'-炔丙基-I-氨基茚滿；和6-(N-甲基)，N-丙基-氨基甲酰氧基)-N'-炔丙基-I-氨基茚滿；和US 6，462，222中所描述的化合物，例如但不限于，6-(N-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧基)_N'-甲基，N'-炔丙基-I-氨基茚滿。在其他某些實(shí)施方案中，包含在本發(fā)明的藥物組合物內(nèi)的活性劑是炔丙胺、脂族炔丙胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，活性劑是炔丙胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其他特定的實(shí)施方案中，活性劑是在US 5，169，868、US 5，840, 979或US6, 251,950中描述的脂族炔丙胺，例如但不限于，N-(I-庚基)炔丙胺；N-(1_辛基)炔丙胺；N-(1-壬基)炔丙胺；N-(1-癸基)炔丙胺；N-(I-十一烷基)炔丙胺；N-(I-十二烷基)炔丙胺；N- (2- 丁基)炔丙胺；N- (2-戊基)炔丙胺；N- (2-己基)炔丙胺；N- (2-庚基)炔丙胺；N-(2-辛基)炔丙胺；N-(2-壬基)炔丙胺；N-(2-癸基)炔丙胺；N-(2-十一烷基)炔丙胺；N- (2-十二烷基)炔丙胺；N- (I- 丁基)-N-甲基炔丙胺；N- (2- 丁基)-N-甲基炔丙胺；N-(2-戊基)-N-甲基炔丙胺；(I-戊基)-N-甲基炔丙胺；N-(2-己基)-N-甲基炔丙胺；(2-庚基)-N-甲基炔丙胺；N- (2-癸基)-N-甲基炔丙胺；(2-十二烷基)-N-甲基炔丙胺；其對(duì)映體；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另外的某些實(shí)施方案中，包含在本發(fā)明的藥物組合物內(nèi)的活性劑是司來吉蘭、去甲基司來吉蘭、帕吉林或chlorgyline。在還另外的某些實(shí)施方案中，包含在本發(fā)明的藥物組合物內(nèi)的活性劑是(N-甲基-N-炔丙基)-10-氨基甲基-二苯并[b，f]噁庚因，還被稱為CGP 3466并被描述在Zimmermann 等人中(1999)。上文提及的所有美國(guó)專利和其他出版物據(jù)此通過引用以其整體并入，如同完全在本文公開一樣。如在本文可互換使用的術(shù)語"延遲釋放"、"控制釋放"或"持續(xù)釋放"是指將活性劑從其制劑釋放使得其在一段時(shí)間內(nèi)被身體吸收的模式。可以通過以下來實(shí)現(xiàn)活性劑的延遲釋放制劑，例如通過將活性劑包埋在主體緩慢溶解的物質(zhì)網(wǎng)中，使得活性成分緩慢地和規(guī)則地從包衣層放出，或通過使活性劑膨脹以形成具有幾乎不可滲透性表面的凝膠，其中藥物緩慢地離開半滲透性層?？刂漆尫女a(chǎn)品的開發(fā)的主要原理是在預(yù)期部位(靶向)；以恒定的速率；和在需要的治療窗口內(nèi)的物質(zhì)釋放?；诰S持活性物質(zhì)在血液中的恒定濃度達(dá)較長(zhǎng)時(shí)段的溶劑控制系統(tǒng)例如膨脹和滲透系統(tǒng)的原理的機(jī)理，實(shí)現(xiàn)更有效的藥物水平，且具有較少的副作用。換 句話說，治療窗口是在產(chǎn)生效果的量(有效劑量)和產(chǎn)生比期望作用多的副作用的量之間的藥物的劑量。為此，每一種藥物的溶出曲線應(yīng)根據(jù)每一種化合物的單個(gè)生物利用度、作用部位和吸收性質(zhì)來設(shè)計(jì)。本發(fā)明的藥物組合物應(yīng)提供藥物，即活性劑的控制釋放。在某些實(shí)施方案中，藥物以零級(jí)、一級(jí)、二級(jí)或任何其他釋放曲線(第N級(jí))的控制釋放方式從藥物組合物釋放。藥物的控制釋放應(yīng)優(yōu)選地是緩慢的，且在某些實(shí)施方案中，藥物組合物被配制成以便提供連續(xù)的持續(xù)藥物釋放、脈沖藥物釋放、多相藥物釋放或其組合。本發(fā)明的藥物組合物可以通過例如，如在Remington :The Science and Practiceof Pharmacy，第19版，1995中所描述的常規(guī)技術(shù)來制備，可以以任何常規(guī)形式出現(xiàn)，且可以各種劑量被提供。組合物可以被配制用于任何合適的施用途徑，例如，靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)施用，但它們優(yōu)選地被配制用于口服施用。劑量將取決于患者的狀態(tài)，且將由醫(yī)師確定為認(rèn)為適當(dāng)?shù)摹Ｔ谔囟ǖ膶?shí)施方案中，對(duì)于60kg成人,齊[J量是O. 1-2. Omg,優(yōu)選地O. 2-1. 5mg,更優(yōu)選地O. 5-1. Omg每天?？梢岳邕B續(xù)地、每天、每天兩次、每天三次或每天四次施用本發(fā)明的組合物，持續(xù)不同的持續(xù)時(shí)段，例如，數(shù)星期、數(shù)月、數(shù)年或數(shù)十年。本發(fā)明的藥物組合物可以例如以無菌可注射的水懸浮液或油質(zhì)懸浮液的形式，其可以根據(jù)已知的技術(shù)使用合適的分散劑、潤(rùn)濕劑或懸浮劑來配制。無菌可注射制劑還可以是無菌可注射溶液或在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的懸浮液?？梢圆捎玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇┌ǖ幌抻?，水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，當(dāng)被配制用于口服施用時(shí)，可以以片劑、錠劑、糖錠、水懸浮液或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊或糖漿劑或酏劑的形式。意圖用于口服用途的藥物組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于制造藥物組合物的任何方法來制備且還可以包含選自增甜劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的一種或多種劑以便提供藥學(xué)上一流的和適口的制劑。片劑包含與適合用于制造片劑的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性劑。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑；和潤(rùn)滑劑。優(yōu)選地利用已知的技術(shù)來包衣片劑以延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收并由此提供藥物在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的延遲釋放。例如，可以采用延時(shí)材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們還可以使用US專利號(hào)4，256，108,4, 166，452和4，265，874中描述的技術(shù)來包衣以形成用于控制釋放的滲透治療性片劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以是以雙層片劑的形式，其中兩個(gè)或更多個(gè)不同的造粒層被壓縮一起，且單個(gè)層位于另一個(gè)層的頂部，且每一個(gè)單獨(dú)的層被配制為提供不同的藥物釋放模式。本發(fā)明的口服藥物組合物還可以是以水包油乳液的形式。本發(fā)明的藥物組合物還可以被配制為控制釋放基質(zhì)，例如被配制為控制釋放骨架片，其中可溶性活性劑的釋放通過使活性物擴(kuò)散通過在與溶解液體(體外)或胃腸液(體內(nèi))接觸的親水性聚合物的膨脹之后形成的凝膠來控制。許多聚合物已經(jīng)被描述為能夠形成這樣的凝膠，例如纖維素的衍生物，尤其是纖維素醚例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素，且在不同商業(yè)等級(jí)的這些醚中的是顯示相當(dāng)高的粘度的那些。在其他配置中，組合物包含被配制為在微膠囊劑型中控制釋放的活性劑，其中活性劑小液滴被包衣層或膜圍繞以形成在幾微米到幾毫米范圍內(nèi)的顆粒。另一種預(yù)期制劑是基于生物可降解聚合物的貯庫系統(tǒng)，其中當(dāng)聚合物降解時(shí)，活 性劑緩慢地釋放。最常用類別的生物可降解聚合物是由乳酸、羥基乙酸或其組合制備的水解上不穩(wěn)定的聚酯。本發(fā)明的藥物組合物可以包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。例如，片劑可以包含至少一種填充劑，例如乳糖、乙基纖維素、微晶纖維素、硅化微晶纖維素；至少一種崩解劑，例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮；至少一種粘合劑，例如聚乙烯吡啶酮、羥丙基甲基纖維素；至少一種表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉；至少一種助流劑，例如膠體二氧化硅；和至少一種潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。下文的實(shí)施例4-6描述了三種類型的甲磺酸雷沙吉蘭延遲釋放(ER)包衣的丸包衣丸的制備，該丸包括包衣惰性丸的藥物層和包衣藥物層的延遲釋放層即功能層(15%、22%和28%ER層)。對(duì)于藥物層的制備，將聚維酮USP (PVP K29/32)溶解在蒸餾水和乙醇混合物中；將藥物溶解在所形成的溶液中；和然后將超微細(xì)滑石分散并添加到溶液中以形成均一的懸浮液，將該懸浮液包衣在糖球600-710μπι(直徑)上。對(duì)于各種厚度ER包衣膜的制備，制備一種溶液，在包衣過程期間在不同的時(shí)間點(diǎn)從該溶液取出樣品，相當(dāng)于導(dǎo)致不同的層厚度的不同量的噴霧溶液。溶液由以下組成溶解在丙酮和乙醇混合物中的Ethocel45cps(乙基纖維素；釋放控制聚合物)；和溶解在蒸餾水中的聚乙二醇(PEG)4000，然后將它們混合在一起以形成均一溶液。將功能溶液包衣在如上所描述的藥物裝載的丸上，以形成各種厚度ER膜。在USP(United States Pharmacopeia)裝置I (籃法)中以IOOrpm的軸旋轉(zhuǎn)速度和37°C的溫度下，使用腸流體溶液(IFS，pH 6. 8)，模擬腸中的條件，評(píng)估各種ER包衣丸的溶出曲線，且如所示的，釋放速率受膜厚度影響且當(dāng)功能層越厚，具有越慢的釋放模式。實(shí)施例7-8描述了兩種類型的甲磺酸雷沙吉蘭ER包衣丸的制備，該丸包括包衣惰性丸的藥物層、包衣所述藥物層的包底衣層和包衣包底衣層的功能層(15%和18^^1 層)。對(duì)于藥物層的制備，將聚維酮(PVP K25)溶解在蒸餾水和乙醇混合物中；將藥物溶解在所形成的溶液中；和然后將超微細(xì)滑石分散并添加到所形成的溶液中以形成均一的懸浮液，然后將該懸浮液包衣在糖球600-710 μ m上。包底衣層溶液通過將PVP K25溶解在蒸餾水和乙醇混合物中來制備，和然后包衣在藥物裝載的丸上。對(duì)于各種厚度ER包衣膜的制備，制備一種溶液，在包衣過程期間在不同的時(shí)間點(diǎn)從該溶液取出樣品，相當(dāng)于導(dǎo)致不同的層厚度的不同量的噴霧溶液。溶液由以下組成溶解在丙酮和乙醇混合物中的Ethocel 45cps ；和溶解在蒸餾水中的PEG 3000，然后將它們混合在一起以形成均一溶液。將超微細(xì)滑石分散在蒸餾水中并添加到溶液中以形成均一的懸浮液，然后將該懸浮液包衣在包底衣丸上以形成各種厚度ER膜。然后將所獲得的丸與Aerosil 200干混。在USP裝置I中以IOOrpm和37°C的溫度，使用以下來評(píng)估這兩種ER包衣丸的溶出曲線(i) IFS (pH 6. 8)，模擬腸中的條件；( )胃流體溶液(GFS，pH I. 2)，模擬空胃中的條件，持續(xù)2小時(shí)，和然后在IFS中持續(xù)另外的20小時(shí)；和(iii)乙酸鹽緩沖液(pH 4. 5)，模擬滿胃中的條件，且如所示的，由于ER層中的pH依賴性聚合物，在pH I. 2-6. 8的范圍內(nèi)，釋放速率保留恒定(在溶出測(cè)試的± 10%的可接受范圍內(nèi))，且盡管暴露于穩(wěn)定性加速的條件，仍保留穩(wěn)定，持續(xù)3個(gè)月。來自15% ER包衣丸的釋放速率快過來自18% ER包衣丸的釋放速率，這是由于功能層厚度的差異。實(shí)施例9描述了第三類型的甲磺酸雷沙吉蘭ER包衣丸的制備，該丸包括包衣惰性丸的藥物層、包底衣層和具有較高百分?jǐn)?shù)(27%)的ER包衣層的外部功能層，將丸與二氧化 硅而不是實(shí)施例7-8中使用的Aerosil 200干混。在USP裝置I中以IOOrpm和37°C的溫度，使用IFS(pH 6.8)來評(píng)估這些丸的溶出曲線，且如所示的，在該情況下的釋放模式慢于對(duì)實(shí)施例7-8的丸觀察到的釋放模式，這是由于功能層厚度的差異。在實(shí)施例10中描述被設(shè)計(jì)用于藥物的不同釋放曲線的另外的具有或不具有包底衣層的甲磺酸雷沙吉蘭ER丸。當(dāng)設(shè)計(jì)用于口服施用的24小時(shí)延遲釋放產(chǎn)品時(shí)，需要藥物在貫穿整個(gè)釋放時(shí)間，即從包括十二指腸和結(jié)腸兩者的胃腸道的所有部分被吸收。實(shí)施例11描述藥代動(dòng)力學(xué)研究，其中將單次推注劑量的雷沙吉蘭作為水溶液施用至大鼠的結(jié)腸、十二指腸或頸靜脈，在劑量前5分鐘和劑量后5、15、30、50、90、150和200分鐘從動(dòng)物取出血液樣品，并測(cè)量雷沙吉蘭和其代謝物兩者的血漿水平。如所示的，相比于IV施用之后的T1/2，結(jié)腸施用組和十二指腸施用組的母體Τ1/2更長(zhǎng)。此外，對(duì)于IV和十二指腸給藥，計(jì)算出相似的曲線下面積(AUC)，表明完全的口服吸收，盡管結(jié)腸施用之后的AUC值是IV給藥AUC值的約28%，但證明了結(jié)腸吸收的可行性。鑒于提供用于上述各種甲磺酸雷沙吉蘭ER包衣丸的溶出曲線的圖，以及顯示雷沙吉蘭從胃腸道的不同部分吸收的本文上述的研究，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物被配制用于口服施用。在特定的實(shí)施方案中，藥物組合物可以是以顆粒、細(xì)粒、珠或丸形式的固體，其被混合和填充入膠囊或香囊中或通過本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)方法被壓成片齊U，如關(guān)于實(shí)施例10中描述的甲磺酸雷沙吉蘭ER丸中的一些所示的。例如，提供了其中活性劑存在于至少兩個(gè)單獨(dú)的層中的片劑，即雙層或多層片劑，其中各層任選地被中間惰性層分隔，例如，包含一種或多種崩解劑的層。藥物組合物還可以是半固體或液體系統(tǒng)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物，當(dāng)被配制用于口服施用時(shí)，是呈以下的形式單片基質(zhì)，即，包含具有離散的尺寸和形狀的三維穩(wěn)定的基質(zhì)材料的結(jié)構(gòu)；片劑例如雙層或多層片劑、骨架片、崩解片、溶片或咀嚼片；或膠囊或香囊，例如，填充有顆粒、細(xì)粒、珠或丸。在其他某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物，當(dāng)被配制用于口服施用時(shí)，是呈基于生物可降解聚合物的貯庫系統(tǒng)的形式，其中當(dāng)聚合物降解時(shí)，活性劑緩慢地釋放。最常用類別的生物可降解聚合物是由乳酸、羥基乙酸或其組合制備的水解上不穩(wěn)定的聚酯。由這些特定的單體制備的生物可降解聚合物的實(shí)例包括但不限于，聚(D，L-丙交酯)(PLA)、聚乙交酯(聚乙醇酸；PGA)和聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物。在某些特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如上文所定義的藥物組合物，即，包含包括炔丙胺部分、氨基茚滿部分、或炔丙胺部分和氨基茚滿部分兩者的活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，所述組合物在USP裝置I (籃法)中在50-150rpm、優(yōu)選地IOOrpm下，在至多7. 4、優(yōu)選地I. 2-6. 8的pH值下，在37°C下具有以下溶出曲線
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和包括炔丙胺部分、氨基茚滿部分或炔丙胺部分和氨基茚滿部分兩者的活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述藥物組合物被配制成延遲釋放所述活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中所述活性劑是N-炔丙基-I-氨基茚滿、其對(duì)映體、其代謝物、其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述活性劑是R(+)-N-炔丙基-I-氨基茚滿(雷沙吉蘭)、S-B-N-炔丙基-I-氨基茚滿或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽選自R(+)-N-炔丙基-I-氨基茚滿或S (-) -N-炔丙基-I-氨基茚滿的甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、羧酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽，優(yōu)選地R(+)-N-炔丙基-I-氨基茚滿的甲磺酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中N-炔丙基-I-氨基茚滿的所述代謝物是I-氨基茚滿或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中N-炔丙基-I-氨基茚滿的所述類似物是4-氟-N-炔丙基-I-氨基卻滿、5-氟-N-炔丙基-I-氨基卻滿、6-氟-N-炔丙基_1_氨基茚滿、其對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中N-炔丙基-I-氨基茚滿的所述類似物是3-(N_甲基，N-丙基-氨基甲酰氧基)-α-甲基-N'-炔丙基苯乙胺；3-(Ν，N-二甲基-氨基甲酰氧基)-α-甲基-N'-甲基，N'-炔丙基苯乙胺；3-(Ν_甲基，N-己基-氨基甲酰氧基)-α-甲基-N'-甲基，N'-炔丙基苯乙胺；3-(Ν_甲基，N-環(huán)己基-氨基甲酰氧基)-α-甲基-N'-甲基，N'-炔丙基苯乙胺；3-(Ν_甲基，N-己基-氨基甲酰氧基)-α-甲基-N'-甲基，N'-炔丙基苯乙胺；6-(Ν_甲基，N-乙基-氨基甲酰氧基)-N'-炔丙基-I-氨基茚滿；6-(N，N-二甲基-氨基甲酰氧基)-N'-甲基-N'-炔丙基-I-氨基茚滿；6-(Ν-甲基，N-乙基-氨基甲酰氧基-N'-炔丙基-I-氨基四氫萘；6-(N，N-二甲基-硫代氨基甲酰氧基)-1-氨基茚滿；6-(N-丙基-氨基甲酰氧基)-N'-炔丙基-I-氨基茚滿；5_氯-6- (N-甲基，N-丙基-氨基甲酰氧基)-N'-炔丙基-I-氨基茚滿；6-(N-甲基)，N-丙基-氨基甲酰氧基)-N'-炔丙基-I-氨基茚滿；和6-0_甲基，N-乙基-氨基甲酰氧基)-N'-甲基，N'-炔丙基-I-氨基茚滿；其對(duì)映體；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中所述活性劑是炔丙胺、脂族炔丙胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述脂族炔丙胺是N-(l-庚基)炔丙胺；N-(I-辛基)炔丙胺；Ν- (I-壬基)炔丙胺；Ν- (I-癸基)炔丙胺；N- (I- i^一烷基)炔丙胺；N-(I-十二燒基)炔丙胺；N-(2_ 丁基)炔丙胺；N-(2_戍基)炔丙胺；N-(2-己基)炔丙胺；N- (2-庚基)炔丙胺；N- (2-辛基)炔丙胺；N- (2-壬基)炔丙胺；N- (2-癸基)炔丙胺；N- (2-十一烷基)炔丙胺；N- (2-十二烷基)炔丙胺；N- (I- 丁基)-N-甲基炔丙胺；N- (2- 丁基)-N-甲基炔丙胺；N-(2-戊基)-N-甲基炔丙胺；(I-戊基)-N-甲基炔丙胺；N-(2-己基)-N-甲基炔丙胺；(2-庚基)-N-甲基炔丙胺；N- (2-癸基)-N-甲基炔丙胺；(2-十二烷基)-N-甲基炔丙胺；其對(duì)映體；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中所述活性劑是司來吉蘭、去甲基司來吉蘭、帕吉林、chlorgyline或(N-甲基-N-炔丙基)-10-氨基甲基_ 二苯并[b, f]卩惡庚因。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，被配制成提供所述活性劑的連續(xù)的持續(xù)釋放、脈沖釋放或多相釋放。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，用于口服施用。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，呈以下形式單片基質(zhì)；片劑，優(yōu)選地雙層或多層片劑、骨架片、崩解片、溶片或咀嚼片；膠囊或香囊，優(yōu)選地填充有顆粒、細(xì)粒、珠或丸；或基于生物可降解聚合物例如聚(D，L-丙交酯)(PLA)、聚乙交酯(PGA)和聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)的貯庫系統(tǒng)。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，在USP裝置I(籃法)中以50-150rpm在至多7. 4的pH值下在37°C下具有以下溶出曲線
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述活性劑是雷沙吉蘭或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.一種延遲釋放丸，包括 (i)惰性丸芯； ( )藥物層，其包衣所述丸芯，所述藥物層包含包括炔丙胺部分、氨基茚滿部分、或炔丙胺部分和氨基茚滿部分兩者的活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地適當(dāng)?shù)嘏c粘合劑和/或成膜劑聚合物混合，且還任選地與助流劑混合； (iii)任選的隔離/保護(hù)包底衣層，其包衣所述藥物層；和 (iv)延遲釋放包衣層，其包衣所述包底衣層(如果存在的話)或所述藥物層。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的延遲釋放丸，其中所述包底衣層包含成膜劑聚合物和任選的助流劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的延遲釋放丸，其中所述延遲釋放包衣層包含 (i)至少一種PH依賴性聚合物和任選的成孔劑，其中所述延遲釋放丸具有pH依賴性體外釋放特性；或 (ii)PH依賴性聚合物、親水性釋放調(diào)節(jié)劑聚合物和任選的疏水性或親水性增塑劑和/或助流劑； (iii)PH依賴性腸溶衣聚合物和pH依賴性聚合物的混合物，其中所述延遲釋放丸在至多pH 7. 4的pH值下具有接近于零級(jí)的體外釋放特性。
19.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的延遲釋放丸，其中(i)所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、微晶纖維素或其組合； ( )所述成膜劑聚合物是？￥ 、即1 、即(、微晶纖維素或其組合； (iii)所述助流劑是滑石、膠體二氧化硅、單硬脂酸甘油酯或其組合； (iv)所述pH依賴性聚合物是乙基纖維素、Surelease >Eudragit RUEudragit RS、Eudragit^NE或其組合； (V)所述pH依賴性腸溶衣聚合物是Eucfragil^s'Eudragit^L 55、j^0iiieCJat 、輕丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、藻酸鹽、羧甲基纖維素或其組合； (vi)所述成孔劑是PVP、PEG、HPMC,HPC、甲基纖維素、1，2-丙二醇、乳糖、蔗糖、滑石或其組合；· (vii)所述親水性釋放調(diào)節(jié)劑聚合物是HPMC、HPC、PVP,PEG或其組合；和 (viii)所述增塑劑是癸二酸二丁酯；鄰苯二甲酸二丁酯；檸檬酸酯例如檸檬酸三乙酯和三醋精；丙二醇；低分子量聚(環(huán)氧烷)例如PEG、聚(丙二醇)和聚(乙二醇/丙二醇)；或其組合。
20.根據(jù)權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)所述的延遲釋放丸，包括 (i)惰性丸芯；藥物層，其包含與作為成膜劑聚合物/粘合劑的PVP混合且與作為助流劑的超微細(xì)滑石混合的所述活性劑；和延遲釋放(ER)包衣層，其包含作為pH依賴性聚合物的乙基纖維素和作為成孔劑的PEG，其中所述成膜劑聚合物/粘合劑的量是按重量計(jì)整個(gè)藥物層的至多90%，或按重量計(jì)整個(gè)丸的約O. 5%至約20% ;所述助流劑的量是按重量計(jì)整個(gè)藥物層的至多30%，或按重量計(jì)整個(gè)丸的約O. 1%至約10% ;所述pH依賴性聚合物的量是按重量計(jì)整個(gè)ER包衣層的約50%至約90%，或按重量計(jì)整個(gè)丸的約10%至約30% ；且所述成孔劑的量是按重量計(jì)整個(gè)ER包衣層的約1%至約20%，或按重量計(jì)整個(gè)丸的約O. 1%至約10% ;或 ( )惰性丸芯；藥物層，其包含與作為成膜劑聚合物/粘合劑的PVP混合且與作為助流劑的超微細(xì)滑石混合的所述活性劑；隔離/保護(hù)包底衣層，其包含作為成膜劑聚合物的PVP ;和ER包衣層，其包含作為pH依賴性聚合物的乙基纖維素、作為成孔劑的PEG和作為助流劑的超微細(xì)滑石，其中所述藥物層中的所述成膜劑聚合物/粘合劑的量是按重量計(jì)整個(gè)藥物層的至多90%，或按重量計(jì)整個(gè)丸的約O. 5%至約20% ;所述藥物層中的所述助流劑的量是按重量計(jì)整個(gè)藥物層的至多30%，或按重量計(jì)整個(gè)丸的約O. 1%至約10% ;所述包底衣層中的所述成膜劑聚合物的量是按重量計(jì)整個(gè)包底衣層的至多100%，或按重量計(jì)整個(gè)丸的約O. 5%至約20% ;所述pH依賴性聚合物的量是按重量計(jì)整個(gè)ER包衣層的約50%至約90 %，或按重量計(jì)整個(gè)丸的約10 %至約30 %;所述成孔劑的量是按重量計(jì)整個(gè)ER包衣層的約1%至約20%，或按重量計(jì)整個(gè)丸的約O. 1%至約10% ;且所述ER包衣層中的所述助流劑的量是按重量計(jì)整個(gè)ER包衣層的約O. 1%至約20%，或按重量計(jì)整個(gè)丸的約O. 1%至約10%。
21.根據(jù)權(quán)利要求16至20中任一項(xiàng)所述的延遲釋放丸，其中所述活性劑是雷沙吉蘭或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.—種口服藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求16至21中任一項(xiàng)所述的延遲釋放丸。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的口服藥物組合物，其中將所述延遲釋放丸與一個(gè)或多種合適的賦形劑共混并填充入膠囊中或壓成片劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求I至15、22或23中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，用于治療神經(jīng)變性疾病或?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)的損傷。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中所述神經(jīng)變性疾病是帕金森病或阿爾茨海默病，且所述對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷是急性腦損傷例如中風(fēng)，或創(chuàng)傷性腦損傷。
26.一種用于治療需要其的個(gè)體中的神經(jīng)變性疾病或?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)的損傷的方法，包括向所述個(gè)體施用權(quán)利要求I至15、22或23中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病是帕金森病或阿爾茨海默病，且所述對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷是急性腦損傷例如中風(fēng)，或創(chuàng)傷性腦損傷。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的方法，其中所述藥物組合物包含雷沙吉蘭或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.一種用于制備包括炔丙胺部分、氨基茚滿部分、或炔丙胺部分和氨基茚滿部分兩者的活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的延遲釋放制劑的方法，所述方法包括以下步驟 (i)將任選地適當(dāng)?shù)嘏c粘合劑和/或助流劑混合的所述活性劑溶解在合適的溶劑系統(tǒng)中以制備均一的懸浮液； ( )將⑴中獲得的所述懸浮液的包衣層應(yīng)用到惰性丸例如惰性空白丸芯； (iii)任選地用絕緣/保護(hù)包底衣層包衣(ii)中獲得的所述活性劑裝載的丸； (iv)用能夠?qū)崿F(xiàn)所述活性劑的延遲釋放的延遲釋放包衣層包衣(ii)或(iii)中獲得的丸，由此獲得所述延遲釋放制劑；和 (V)任選地將(iv)中獲得的所述包衣丸與合適的賦形劑共混。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中將所述延遲釋放制劑填充入膠囊中或壓成片劑。
全文摘要
本發(fā)明提供被配制成延遲釋放可用于治療神經(jīng)變性疾病，尤其是帕金森病和對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷的活性化合物的各種藥物組合物，尤其是用于口服施用的藥物組合物。包括在這些組合物內(nèi)的活性化合物優(yōu)選地選自N-炔丙基-1-氨基茚滿、其對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽，更優(yōu)選地雷沙吉蘭或其藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號(hào)A61K31/135GK102791258SQ201180012590
公開日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2011年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月3日
發(fā)明者I·拉米斯道夫, 托默·瑪?shù)旅? 約拉姆·塞拉, 紐里特·利夫納 申請(qǐng)人:圖必制藥公司